混杂偏倚效应修正课件.ppt

1、混杂偏倚的识别与控制混杂偏倚的识别与控制一、混杂偏倚的概念一、混杂偏倚的概念在病因研究中，当对所关心的某种暴露因在病因研究中，当对所关心的某种暴露因素素(E)(E)与某种疾病与某种疾病(D)(D)之间的关联进行定量估之间的关联进行定量估计时，由于其他因子计时，由于其他因子(F)(F)的影响，致使的影响，致使E E和和D D 之间关联的真实性被歪曲，关联强度被放大之间关联的真实性被歪曲，关联强度被放大或缩小，这种歪曲关联真实性的作用被称作或缩小，这种歪曲关联真实性的作用被称作混杂作用混杂作用(confounding effect)(confounding effect)，起到混杂，起到混杂作用的

2、因子被称为混杂因子作用的因子被称为混杂因子(confounder(confounder或或confounding confounding factor,Ffactor,F)。混杂偏倚本质混杂偏倚本质 一种人为造成的偏倚一种人为造成的偏倚 是在研究的设计阶段未对混杂因子加以控制是在研究的设计阶段未对混杂因子加以控制 或资料分析时未能进行正确校正所致或资料分析时未能进行正确校正所致 是完全可以避免和控制的一种系统误差是完全可以避免和控制的一种系统误差 混杂因子成立的条件混杂因子成立的条件 (1)(1)必须是所研究疾病的危险因素或保护性因素必须是所研究疾病的危险因素或保护性因素 (2)(2)必须和暴

3、露因素之间存在统计学关联必须和暴露因素之间存在统计学关联 (3)(3)一定不是暴露因素与疾病因果链上的中间变量一定不是暴露因素与疾病因果链上的中间变量二、混杂偏倚产生的机理二、混杂偏倚产生的机理 例例:氡气与肺癌的定群研究氡气与肺癌的定群研究 以以RRRR值描述暴露于氡气人群与不暴露于值描述暴露于氡气人群与不暴露于氡气人群在肺癌发生频率之间的关联强氡气人群在肺癌发生频率之间的关联强度。度。肺癌肺癌患者患者(D+)(D+)未患肺未患肺癌者癌者(D(D)暴露于氡暴露于氡气的人群气的人群(E)(E)a ab ba+ba+b未暴露于氡未暴露于氡气的人群气的人群()c cd dc+dc+d a/(a+b

4、)RR=-c/(c+d)以四格表的数据计算关联强度指标以四格表的数据计算关联强度指标RRRR值值 RR值的真实性评价值的真实性评价此此RRRR值是否真实地反映了氡气与肺癌之间的值是否真实地反映了氡气与肺癌之间的 关联强度，完全取决于下述条件：关联强度，完全取决于下述条件：(1)(1)氡气暴露人群（氡气暴露人群（E E）和未暴露人群（）和未暴露人群（）之）之 间在产生肺癌的易感性方面是否可比间在产生肺癌的易感性方面是否可比 (2)(2)导致肺癌的其它危险因素在两组人群之间导致肺癌的其它危险因素在两组人群之间 的分布频率是否可比。的分布频率是否可比。“a a”例肺癌的归因可能性例肺癌的归因可能性(

5、来自暴露人群来自暴露人群)：（A A）由氡气所致）由氡气所致 （B B）由吸烟所致）由吸烟所致 （研究者已知道的致肺癌（研究者已知道的致肺癌 因素）因素）（C C）由其它未知因素所致）由其它未知因素所致 “c”c”例肺癌的归因可能性例肺癌的归因可能性(来自非暴露人群来自非暴露人群)：（B B）由吸烟所致）由吸烟所致 （C C）由其它未知因素所致）由其它未知因素所致 对对RR值的解读值的解读 此相对危险度此相对危险度RRRR在本项研究中包含有三种效应：在本项研究中包含有三种效应：（A A）氡气的致癌效应）氡气的致癌效应 （B B）吸烟的致癌效应）吸烟的致癌效应 （C C）其它未知因素的致癌效应）

6、其它未知因素的致癌效应 RR值产生混杂偏倚的条件值产生混杂偏倚的条件 （B B）吸烟的致癌效应）吸烟的致癌效应RRRRS S11 （C C）其它未知因素的致癌效应）其它未知因素的致癌效应RRRRU U11 当当吸烟的致癌效应吸烟的致癌效应RRS11时时 下述情况下吸烟可导致该研究产生混杂偏倚：下述情况下吸烟可导致该研究产生混杂偏倚：研究设计阶段：未保证吸烟者在两人群中研究设计阶段：未保证吸烟者在两人群中 的均衡性的均衡性 分析阶段：未先将两人群按吸烟和未吸烟分析阶段：未先将两人群按吸烟和未吸烟 分层，然后再按每一层去确定氡气暴露和分层，然后再按每一层去确定氡气暴露和 肺癌之间的关联肺癌之间的关

7、联该研究中混杂偏倚产生的机理：该研究中混杂偏倚产生的机理：是因为导致肺癌产生的另一因素吸烟在两是因为导致肺癌产生的另一因素吸烟在两 组人群中分布不均衡。组人群中分布不均衡。三、混杂偏倚和混杂因子的判别三、混杂偏倚和混杂因子的判别 根据专业知识确定研究中可能存在的混杂根据专业知识确定研究中可能存在的混杂 因子因子 在流行病学研究中，混杂因子可分为两类：在流行病学研究中，混杂因子可分为两类：1.1.人口统计学因子人口统计学因子:年龄、性别、种族、职业、经济收入、文年龄、性别、种族、职业、经济收入、文 化水平等人口统计学指标，是经常遇到的化水平等人口统计学指标，是经常遇到的 混杂因子。混杂因子。2.

8、2.暴露因素以外的其它危险因子：暴露因素以外的其它危险因子：研究中混杂因子广泛存在，表现形式多样，研究中混杂因子广泛存在，表现形式多样，常常在隐匿中起到混杂作用。常常在隐匿中起到混杂作用。利用分层分析进行定量判别利用分层分析进行定量判别 以定群研究为例以定群研究为例 分层分析：将研究人群按是否暴露于可疑分层分析：将研究人群按是否暴露于可疑 混杂因子混杂因子F F分类分类 （最简单可分为暴露与不（最简单可分为暴露与不 暴露两组），然后再做单因素分析。暴露两组），然后再做单因素分析。未分层资料的分析未分层资料的分析 cRR 暴露人群暴露人群(E)(E)aba+b未暴露人群未暴露人群()cdc+d患

9、者患者(D+)(D+)非患者非患者(D(D-)暴露人暴露人群群(E)(E)a1b1未暴露未暴露人群人群()c1d1患者患者(D+)(D+)非患者非患者(D-)(D-)aRR1 aRR2 分层资料的分析分层资料的分析 a2b2c2d2患者患者(D+)(D+)非患者非患者(D-)(D-)暴露第三因子暴露第三因子F F 未暴露第三因子未暴露第三因子F FD+D E+a1b1Ec1d1D+D E+a2b2Ec2d2D+D E+abEcdcRRaRR1aRR2F+F 用简单公式描述：用简单公式描述：1.cRR=aRR1.cRR=aRR2 2 或或 aRRaRR1 1：F F不是混杂因子，不是混杂因子，c

10、RRcRR值不存在值不存在F F的混杂偏倚。的混杂偏倚。2.cRR 2.cRR aRRaRR2 2 或或 aRRaRR1 1：F F是混杂因子，是混杂因子，cRRcRR值存在值存在F F的混杂偏倚。的混杂偏倚。上述分析也可适用于病例对照的上述分析也可适用于病例对照的OROR值分析。值分析。四、混杂偏倚的方向四、混杂偏倚的方向 根据偏倚的产生机理，当混杂因子对暴露与疾根据偏倚的产生机理，当混杂因子对暴露与疾 病之间的关联产生歪曲时，混杂偏倚具有一定病之间的关联产生歪曲时，混杂偏倚具有一定 的方向性和大小。其方向可正可负，其作用可的方向性和大小。其方向可正可负，其作用可 大可小，取决于大可小，取决

11、于E E、F F和和D D之间的关系。之间的关系。正混杂：正混杂：cRR cRR 或或 cOR cOR 被放大，高于真实值被放大，高于真实值 负混杂：负混杂：cRR cRR 或或 cOR cOR 被缩小，低于真实值被缩小，低于真实值五、混杂偏倚的控制五、混杂偏倚的控制 (一一)在设计阶段进行控制在设计阶段进行控制 1.1.限制。限制。2.2.随机分配：随机分配又可细分为简单随机分配随机分配：随机分配又可细分为简单随机分配 和分层随机分配（和分层随机分配（stratified randomizationstratified randomization）两种方式。两种方式。3.3.匹配（匹配（ma

12、tchingmatching）：匹配是最经常用于控制混）：匹配是最经常用于控制混 杂因子的方法。杂因子的方法。群体频数匹配群体频数匹配指混杂因子发生的频度在不同组应大致平横；指混杂因子发生的频度在不同组应大致平横；个体匹配个体匹配 指按一个至数个混杂因子分层，为病例选择同层指按一个至数个混杂因子分层，为病例选择同层 的对照，一个病例配的对照数多为的对照，一个病例配的对照数多为1-41-4个。个。匹配的好处匹配的好处 可以有效地控制混杂因子的作用，提高研究可以有效地控制混杂因子的作用，提高研究 结果的真实性；结果的真实性；在减少总样本数的情况下得到结论，提高研在减少总样本数的情况下得到结论，提高

13、研 究的效率。究的效率。匹配的缺点匹配的缺点:(A)(A)难以对匹配掉的混杂因子及交互作用做深难以对匹配掉的混杂因子及交互作用做深 入分析；入分析；(B)(B)在病例对照调查中，用匹配的方法控制混在病例对照调查中，用匹配的方法控制混 杂经常低估暴露对疾病的作用，严重时会杂经常低估暴露对疾病的作用，严重时会 引起过度匹配（引起过度匹配（overmatchingovermatching）的问题，）的问题，掩盖暴露的真实作用。掩盖暴露的真实作用。(C)(C)过分苛刻的匹配，会使得部分病例找不到过分苛刻的匹配，会使得部分病例找不到 对照，致使信息浪费，使研究的效率反而对照，致使信息浪费，使研究的效率反

14、而 降低。降低。(二二)在分析阶段控制混杂在分析阶段控制混杂 1.1.分层分析：分层分析：分层分析是按混杂因素分层后，分别就暴露分层分析是按混杂因素分层后，分别就暴露 对疾病的关联做分析，可以使用对疾病的关联做分析，可以使用Mantel-Mantel-Haenszel Haenszel方法在分析阶段控制混杂因子。方法在分析阶段控制混杂因子。可以评价在各层中暴露与疾病的关联；可以评价在各层中暴露与疾病的关联；可整体估价用分层技术排除混杂后的暴露可整体估价用分层技术排除混杂后的暴露 与疾病总的关联强度。与疾病总的关联强度。例：食管癌病因研究例：食管癌病因研究病例对照研究设计病例对照研究设计因素因素

15、病例病例对照对照年龄（岁）年龄（岁）25-111535-919045-4616755-7616665-5510675+1331均值均值60.050.2标准差标准差9.214.3酒精（克酒精（克/天）天）0-2938640-7528080-5187120+4522均值均值84.944.4标准差标准差48.431.9 食管癌病例组和对照组暴露因素分布食管癌病例组和对照组暴露因素分布 对资料进行初步审查对资料进行初步审查 (1)(1)对照组年轻人比重大于病例组对照组年轻人比重大于病例组 (2)(2)在病例组中，饮酒消耗量的均值大于对照在病例组中，饮酒消耗量的均值大于对照 组，且重度饮酒者的比例大于对

16、照组组，且重度饮酒者的比例大于对照组 (3)(3)年龄和饮酒之间呈现轻度的负相关年龄和饮酒之间呈现轻度的负相关 根据上述资料和已往医学知识，即食管癌在年根据上述资料和已往医学知识，即食管癌在年 龄大者中多见，推测年龄这一因素可能对判断龄大者中多见，推测年龄这一因素可能对判断 饮酒与食管癌之间的关联起一定的混杂作用。饮酒与食管癌之间的关联起一定的混杂作用。饮酒饮酒(E)食管癌食管癌(D)年年龄龄(F)计算未分层时总的比值比计算未分层时总的比值比 cOR 饮酒饮酒不饮酒不饮酒计计 食管癌病例食管癌病例96(a)104(b)200(n1)对照对照109(c)666(d)775(n0)计计205(m1

17、)770(m0)975(N)cOR=ad/bc=(96x666)/(104x109)=5.64(ad-bc)0.5N2(N1)X2=-n0m0n1m1=108.11df=1,P 0.0001 cOR cOR的的9595可信限区间估计公式为：可信限区间估计公式为：lnORU,lnORL=EXPlnOR1.96x(Var(lnOR)1/2 式中：式中：Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/dlnORu,lnORL=1.73 0.34,即：即：ORL=4.02,ORu=7.93年龄年龄（岁）（岁）组别组别每日饮酒量每日饮酒量aORi80克克0-79克克25-病例病例对照对照190 106

18、35-病例病例对照对照42651645.0545-病例病例对照对照2529211385.6755-病例病例对照对照4227341396.3665-病例病例对照对照191836882.5875+病例病例对照对照50831 按可疑的混杂因子年龄分层计算每层比值比按可疑的混杂因子年龄分层计算每层比值比aOR 比较比较 cOR 和和 aOR 发现发现cORcOR与多组与多组aORiaORi有较大不一致，提示年龄可能有较大不一致，提示年龄可能 起了一定混杂作用。起了一定混杂作用。用用 Mantel-Haenszel Mantel-Haenszel 方法方法 计算调整年龄这一混杂因子影响后总的计算调整年龄

19、这一混杂因子影响后总的ORmh。(ai di/Ni)ORM-H =-(bi ci/Ni)(aidi/Ni)ORM-H=-(bici/Ni)(1x106/116)+(4x164/199)+(5x31/44)ORM-H=-(0 x9/116)+(2x26/199)+(8x0/44)=5.158 对分层后总的对分层后总的ORmh=5.158做做X2检验检验 确定这一样本来自确定这一样本来自OR=1OR=1的总体的概率，计算公的总体的概率，计算公 式为：式为：(ai Ai 1/2)2 X2-Var(ai;OR=1)式中：式中：a ai i为各年龄组中第一小格内的实际观察值为各年龄组中第一小格内的实际观

20、察值A Ai i为各年龄组中第一小格内理论值，其估计公式为：为各年龄组中第一小格内理论值，其估计公式为：m1i n1i Ai-(1)Ni Var(aVar(ai i;OR=1);OR=1)为来自总体为来自总体OR=1OR=1的样本分层后各层的样本分层后各层暴露病例数暴露病例数a ai i的方差，其计算公式为：的方差，其计算公式为：m1i n1i m0i n0iVar(ai;OR=1)=-(2)Ni2(Ni 1)An1-Am1-An0-m1+An1n0m0m1 在特定的无效假设下，即在特定的无效假设下，即H H0 0：OR=1OR=1时，可根据时，可根据 前述公式前述公式(1)(1)计算理论值计

21、算理论值A A：m1i n1i Ai-Ni 计算每一层内第一小格理论值计算每一层内第一小格理论值A Ai i的结果如下：的结果如下：25-25-岁组：岁组：A A1 1=（10 x 110 x 1）/116=0.086/116=0.086 35-35-岁组：岁组：A A2 2=(30 x 9)/199 =1.356=(30 x 9)/199 =1.356 75+75+岁组：岁组：A A7 7=(5 x 31)/44=1.477=(5 x 31)/44=1.477 每层的方差按述前公式每层的方差按述前公式(2)(2)计算计算Var(a1;OR=1)Var(a1;OR=1)如下：如下：25-25-

22、岁组：岁组：Var(a1;OR=1)=(10 x106x1x115)/116 Var(a1;OR=1)=(10 x106x1x115)/1162 2X(116-1)X(116-1)=0.079 =0.079 35-35-岁组：岁组：Var(a2;OR=1)=(30 x169x9x190)/199 Var(a2;OR=1)=(30 x169x9x190)/1992 2X(199-1)X(199-1)=1.106 =1.106 75+75+岁组：岁组：Var(a7;OR=1)=(5x39x13x31)/44 Var(a7;OR=1)=(5x39x13x31)/442 2X(44-1)X(44-1)

23、=0.944 =0.944 每层的每层的 Ai Ai 值和值和 Var(ai;OR=1)Var(ai;OR=1)值见下表：值见下表：年龄（岁）年龄（岁）aiAiVar(ai;OR=1)25-1 0.086 0.07935-4 1.356 1.10645-2511.663 6.85855-4221.668 10.67065-1912.640 6.44975+5 1.477 0.944 9648.89026.106代入上述代入上述X X2 2公式，得：公式，得：(9648.8901/2)2X2=-=83.2226.106df=1,P aRR2 负交互作用：负交互作用：aRR1 aRR2年龄年龄（岁

24、）（岁）组别组别每日饮酒量每日饮酒量aORi80克克0-79克克25-病例病例对照对照190106 35-病例病例对照对照42651645.0545-病例病例对照对照2529211385.6755-病例病例对照对照4227341396.3665-病例病例对照对照191836882.5875+病例病例对照对照50831 第三因子年龄分层后计算的每层比值比第三因子年龄分层后计算的每层比值比aORaOR 各层各层aORaORi i值不太一致，提示年龄可能是效应修正因子值不太一致，提示年龄可能是效应修正因子 通过一致性通过一致性2 2检验，确定层间差异是否有统计学意义检验，确定层间差异是否有统计学意义

25、 aORaORi i一致性一致性2 2检验公式为：检验公式为：0111iimhiinmAAORnmAA221;IiimhiimhVaraORAa OR 式中理论值式中理论值A Ai i(ORORmhmh)，是根据，是根据ORORmhmh的值通过计算每个的值通过计算每个 年龄组相应的四格表中年龄组相应的四格表中a ai i的理论值所获得，其值的的理论值所获得，其值的 计算可按下述公式解一元二次方程：计算可按下述公式解一元二次方程：0111iimhiinmAAORnmAA1;1111imhiiiiVara ORCABD(本例中本例中ORORmhmh 5.1585.158，为调整混杂效应后总的，为调

26、整混杂效应后总的OROR值值)25-3425-34岁组：岁组：A1(115 10+A1)=(1 A1)(10 A1)x 5.158 即：即：4.158 A12 161.738 A1+51.58=0 解解A A1 1得：得：A1=0.32 35-44 35-44岁组：岁组：A2(190 30+A2)=(9 A2)(30 A2)x 5.158 解解A A2 2得：得：A2=4.04 :7575岁组：岁组：A6=3.17 各层方差各层方差Var(aVar(ai i;OR;ORmhmh)可由上述公式计算：可由上述公式计算：25-3425-34岁组：岁组：Var(a1;ORmh)=()-1=0.2135

27、-4435-44岁组：岁组：Var(a2;ORmh)=()-1=2.02 :7575岁组：岁组：Var(a6;ORmh)=()-1=1.0011110.320.689.68105.3211114.04 4.96 25.56 164.0411113.179.83 1.8329.17 将上述各值代入一致性将上述各值代入一致性2 2 检验公式为：检验公式为：2=2222221 0.324 4.0425 24.160.212.027.8142 39.2119 23.565 3.1710.606.271.00 =9.34 df=6 1=5;P=0.10 结论结论 根据根据2 2 检验结果，提示按年龄分层

28、后，各层检验结果，提示按年龄分层后，各层aORaORi i表表 现的差别由机遇所致的概率现的差别由机遇所致的概率 P=10%P=10%，所以该样本不，所以该样本不 能证实年龄可以作为饮酒与食管癌关联强度能证实年龄可以作为饮酒与食管癌关联强度ORORi i的效的效 应修正因子。应修正因子。混杂偏倚混杂偏倚效应修正作用效应修正作用性质性质人为产生的研究误人为产生的研究误差差 客观存在客观存在产生机理产生机理混杂因子在比较组混杂因子在比较组间分布不均衡所致间分布不均衡所致因子间交互作用因子间交互作用所致所致定量判别方法定量判别方法cRR aRRcRR aRR1 1cRR aRRcRR aRR2 2aRRaRR1 1 aRR aRR2 2研究意义研究意义控制混杂偏倚可提控制混杂偏倚可提高研究结果的内部高研究结果的内部真实性真实性发现效应修正作发现效应修正作用对构建病因假用对构建病因假说具有实际价值说具有实际价值混杂偏倚和效应修正作用的区别混杂偏倚和效应修正作用的区别