生物化学ii（苏维恒）终版－核酸的降解与核苷酸代谢课件.ppt

1、核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢(Degradation of nucleic acid and nucleotides metabolism)吴慧吴慧生物化学下册生物化学下册2014-06-11个人简介个人简介 吴慧吴慧吉林大学，生命科学学院，艾滋病疫苗国家工程实验室，讲师教育及工作经历教育及工作经历2002/09-2006/07，北京师范大学，生命科学学院，学士2006/09-2011/07，中国协和医科大学，北京生命科学研究所（NIBS），博士2013/08至今，吉林大学，生命科学学院，艾滋病疫苗国家工程实验室，讲师主持基金及项目主持基金及项目u国家自然科学基金青年基金项目：

2、81301803，Snail、G9a和CDYLb在肝癌EMT和侵袭转移过程中的作用及机制研究。2014.01-2016.12，23万u中国博士后科学基金第54批面上资助一等资助：2013M540246，G9a和CDYLb在肝癌EMT和侵袭转移过程中的作用机制研究。2013.5-2014.10，8万u吉林省青年科研基金：20140520008JH，阿尔茨海默症蛋白疫苗研究。2014.01-2016.12，5万研究背景学科方向学科方向：微生物学研究方向研究方向：1.老年痴呆疫苗的设计、研究和临床前评价。2.表观遗传学因子在肝癌侵袭转移过程中的机制研究。协助指导研究生协助指导研究生：付璐（2014级

3、博士生）胡越（2013级硕士生）李瑛楠（2013级硕士生）老年痴呆疫苗的设计、研究和临床前评价吉林省青年科研基金：吉林省青年科研基金：20140520008JH，阿尔茨海默症蛋白疫苗研究，阿尔茨海默症蛋白疫苗研究表观遗传学因子在肝癌侵袭转移过程中的机制研究国家自然科学基金青年基金项目：国家自然科学基金青年基金项目：81301803，Snail、G9a和和CDYLb在肝癌在肝癌EMT和侵袭转移过程中的作用及机制研究和侵袭转移过程中的作用及机制研究研究背景学科方向学科方向：微生物学研究方向研究方向：1.老年痴呆疫苗的设计、研究和临床前评价。2.表观遗传学因子在肝癌侵袭转移过程中的机制研究。协助指导

4、研究生协助指导研究生：付璐（2014级博士生）胡越（2013级硕士生）李瑛楠（2013级硕士生）课程内容核酸部分 静态生物化学静态生物化学 核酸的研究历史核酸的研究历史 核酸的结构核酸的结构 核酸的性质核酸的性质 动态生物化学动态生物化学核酸和核苷酸的分解代谢核酸和核苷酸的分解代谢核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成 Nitrogenous Bases Planar,aromatic,and heterocyclic Derived from purine or pyrimidineStructure of Nucleotide Bases26262424245Sugars D-Ribose an

5、d 2-Deoxyribose*Lacks a 2-OH group22NucleosidesResult from linking one of the sugars with a purine or pyrimidine base through an N-glycosidic linkage Purines bond to the C1 carbon of the sugar at their N9 atoms Pyrimidines bond to the C1 carbon of the sugar at their N1 atoms9Phosphate Groups Mono-,d

6、i-or triphosphatesPhosphates can be bonded to either C3 or C5 atoms of the sugarNucleotides Result from linking one or more phosphates with a nucleoside onto the 5 end of the molecule through esterificationNucleotides DNA(deoxyribonucleic acid)is a polymer of deoxyribonucleotides Both deoxy-and ribo

7、nucleotides contain Adenine,Guanine and Cytosine Ribonucleotides contain Uracil Deoxyribonucleotides contain ThymineMonomers for nucleic acid polymersNucleoside Triphosphates are important energy carriers(ATP,GTP)Important components of coenzymes FAD,NAD+and Coenzyme AFAD NADCoenzyme A：3-磷酸磷酸-ADP-泛酰

8、泛酰-巯基乙胺巯基乙胺巯基乙胺泛酸ADPADPADP Nucleosides:Purine nucleosides end in“-sine”Adenosine,Guanosine Pyrimidine nucleosides end in“-dine”Thymidine,Cytidine,Uridine Nucleotides:Start with the nucleoside name from above and add“mono-”,“di-”,or“triphosphate”Adenosine Monophosphate,Cytidine Triphosphate,Deoxythym

9、idine Diphosphate 1909-1934年，美国生物化学家年，美国生物化学家Owen证明，核酸证明，核酸的分解单位是核苷酸。的分解单位是核苷酸。1961年，美国生化学家年，美国生化学家Joan Oro模拟大气放电，模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。嘌呤生成。1963年，年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与腺嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，

10、得到了腺苷三磷酸了腺苷三磷酸(ATP)。核酸分解与合成背景知识核酸分解与合成背景知识 早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄动物会排泄3种不同的含氮废物，即种不同的含氮废物，即NH2、尿素和尿、尿素和尿酸。酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。在在1950年间，年间，John M.Buchanan和和G.Robert Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析证明，嘌呤分子的原子尿酸分析证明，嘌呤分子的原子N1来自天冬氨酸，来自天冬氨酸，N3和和N9来自谷

11、氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以含氮碱，而是以核苷酸形式核苷酸形式在体内合成的。在体内合成的。核酸分解与合成背景知识核酸分解与合成背景知识1964年，科学家确定年，科学家确定Lesch-Nyhan综合征与综合征与次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。模拟核苷酸组

12、成成分，如取代碱基、核苷和模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。抗代谢药物。核苷酸的功能核苷酸的功能 核苷酸是核酸生物合成的前体 核苷酸衍生物是许多生物合成的活性中间物，例如：UDP-葡萄糖和CDP-二酯酰甘油分别是糖原和磷酸甘油酯合成的中间物 ATP是生物能量代谢中通用的高能化合物 腺苷酸是三种重要辅酶的组分 某些核苷酸是代谢的调节物质。如：cAMP和cGMP是许多激素引起的胞内信使 1 核酸的酶促降解核酸的酶促降解 核糖核酸酶核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶、限制性内切酶限制性内切酶 2

13、 核苷酸的降解核苷酸的降解 3 核苷酸的合成核苷酸的合成 （1 1）核糖核苷酸的生物合成）核糖核苷酸的生物合成 嘌呤核苷酸的合成：从头合成和补救途径嘌呤核苷酸的合成：从头合成和补救途径 嘧啶核苷酸的合成：从头合成和补救途径嘧啶核苷酸的合成：从头合成和补救途径 （2 2）脱氧核糖核苷酸的生物合成）脱氧核糖核苷酸的生物合成 核糖核苷酸的还原核糖核苷酸的还原 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢第一部分核酸的解聚作用 动物和异养型微生物可以分泌消化酶来分解核蛋白和核酸类物质，以获得各种核苷酸。（核苷水解酶主要存在于植物和微生物体内，并且只能对核

14、糖核苷起作（核苷水解酶主要存在于植物和微生物体内，并且只能对核糖核苷起作用，对脱氧核糖核苷不起作用。）用，对脱氧核糖核苷不起作用。）（核苷磷酸化酶存在广泛）（核苷磷酸化酶存在广泛）核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸的酶促降解磷酸单酯酶磷酸单酯酶核糖核糖核酸核酸核酸酶核酸酶单核苷酸单核苷酸核苷核苷嘧啶嘧啶/嘌呤嘌呤核苷水解酶核苷水解酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖-1-1-磷酸磷酸脱氧核糖脱氧核糖-1-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径醛缩酶醛缩酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-3-磷酸磷酸核核 酸酸 酶酶1、核酸酶的分类、核酸酶的分类

15、核酸外切酶核酸外切酶：作用于核酸链的末端（作用于核酸链的末端（3端或端或5端），逐个水端），逐个水解下核苷酸。解下核苷酸。脱氧核糖核酸外切酶：只作用脱氧核糖核酸外切酶：只作用DNA核糖核酸外切酶核糖核酸外切酶:只作用于只作用于RNA核酸内切酶：核酸内切酶：从核酸分子内部切断从核酸分子内部切断3,5-磷酸二酯键。磷酸二酯键。限制性内切酶：限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链源双链DNA的核酸内切酶，可用于特异切割的核酸内切酶，可用于特异切割DNA，常，常作为工具酶。作为工具酶。核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶外切

16、核酸酶对核酸的水解位点5 p p p pOHB p p p p3 BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶（5 5 端外切得端外切得3 3核苷酸）核苷酸）蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶（3 3 端外切得端外切得5 5核苷酸）核苷酸）2、核酸酶的作用特点核酸酶的作用特点限制性内切酶限制性内切酶原核生物中存在着一类能识别外源原核生物中存在着一类能识别外源DNA双螺旋双螺旋中中4-8个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称性的性的回文序列回文序列，并在此序列的某位点水解，并在此序列的某位点水解DNA双螺双螺旋链的酶分子，产生粘性末端或平末端，这类酶称旋链的酶分子，

17、产生粘性末端或平末端，这类酶称为限制性内切酶（为限制性内切酶（restriction endonuclease）。）。限制性内切酶名称的第一个字母取自获得此限制性内切酶名称的第一个字母取自获得此内切酶的细菌属名的第一个字母，用大写内切酶的细菌属名的第一个字母，用大写 名称的第二、三个字母取自该细菌种名的头名称的第二、三个字母取自该细菌种名的头二个字母，用小写字母二个字母，用小写字母 如果该细菌还有不同的株系，则另加第四个如果该细菌还有不同的株系，则另加第四个代表株系的字母或数字；最后是用罗马字大写的数代表株系的字母或数字；最后是用罗马字大写的数字，代表同一菌株中不同限制性内切酶的编号。字，代表

18、同一菌株中不同限制性内切酶的编号。限制性内切酶的命名和意义限制性内切酶的命名和意义如如Hind 代表从流感噬血杆菌代表从流感噬血杆菌d株（株（Haemophilus influenzae）中分离到的第三种内切酶。）中分离到的第三种内切酶。核苷酸的降解核苷酸的降解核苷磷酸化酶普遍存在，催化反应是可逆的。核苷水解酶主要存在于植物与微生物中，并且只针对核糖核苷，对脱 氧核糖核苷是无作用的，反应是不可逆的。第二部分碱基的分解代谢嘌呤碱的分解Purine Catabolism不同动物嘌呤代谢的产物不同动物嘌呤代谢的产物 灵长类、鸟类：灵长类、鸟类：尿酸尿酸其他哺乳动物、软体动物：其他哺乳动物、软体动物：

19、尿囊素尿囊素 硬骨鱼：硬骨鱼：尿囊酸尿囊酸 软骨鱼和两栖类：软骨鱼和两栖类：尿素尿素 大多数海洋无脊椎动物：大多数海洋无脊椎动物：氨和氨和CO2 （如甲壳类动物）（如甲壳类动物）All purine degradation leads to uric acid(but it might not stop there)嘌呤碱的分解首先是在各种脱氨酶的作用下水解脱去氨基。脱氨反应也可以在核苷或核苷酸的水平上进行，在动物组织中腺嘌呤脱氨酶的含量极少，而腺嘌呤核苷脱氨酶和腺嘌呤核苷酸脱氨酶的活性极高。嘌呤碱的分解嘌呤碱的分解嘌呤碱基的脱氨嘌呤碱基的脱氨嘌呤的降解嘌呤的降解 腺嘌呤腺嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤

20、H H2 2O HO H2 2O O NH NH3 3 NH NH3 3 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 尿囊素尿囊素 尿酸尿酸 H H2 2O COO CO2 2+H+H2 2O O2 2 2H 2H2 2O+OO+O2 2 尿囊酸尿囊酸 尿素尿素 +乙醛酸乙醛酸 H H2 2O O 4NH4NH3 3+2CO+2CO2 2腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌黄嘌呤氧呤氧化酶化酶尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊尿囊素酶素酶尿囊酸酶尿囊酸酶脲酶脲酶

21、嘌呤的分解代谢嘌呤的分解代谢NNNHNNH2NHNNHNONH2AdenineGuanineNNNHNOHNNNHNOHOHH2OH2O2H2OH2O2NNNHNOHOHHONHNHNHHNOOO次黄嘌呤黄嘌呤尿酸(稀醇式)次黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶鸟嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶+H2O+H2ONH3NH3黄嘌呤氧化酶H2OO2CO2NHNHNHHNOOO尿酸(酮式)黄嘌呤氧化酶H2ONH2NHONHHNOO尿囊素尿囊酸NH2NHCONHNH2OOOH尿囊素酶尿囊酸酶H2NCNH2O2+COOHCHO乙醛酸尿素尿酸的进一步分解尿酸的进一步分解尿酸氧化酶A CASE STUDY:GOUT A 45-y

22、ear-old man awoke from sleep with a painful and swollen right great toe.On the previous night he had eaten a meal of fried liver and onions,after which he met with his poker group and drank a number of beers.He saw his doctor that morning,“gouty arthritis”was diagnosed,and some tests were ordered.Hi

23、s serum uric acid level was elevated at 8.0 mg/L(NL7.0 mg/L).The man recalled that his father and his grandfather,both of whom were alcoholics,often complained of joint pain and swelling in their feet.A CASE STUDY:GOUT The doctor recommended that the man use NSAIDs for pain and swelling,increase his

24、 fluid intake(but not with alcohol)and rest and elevate his foot.He also prescribed allopurinol(别嘌呤醇别嘌呤醇).A few days later the condition had resolved and allopurinol had been stopped.A repeat uric acid level was obtained(7.1 mg/L).The doctor gave the man some advice regarding life style changes.Gout

25、 Impaired excretion or overproduction of uric acid 尿酸排泄的削弱与过量产生 Uric acid crystals precipitate into joints(Gouty Arthritis),kidneys,ureters(stones)Xanthine oxidase（黄嘌呤氧化酶）inhibitors inhibit production of uric acid,and treat gout Allopurinol treatment hypoxanthine analog that binds to Xanthine Oxidas

26、e to decrease uric acid productionALLOPURINOL IS A XANTHINE OXIDASE INHIBITORA SUBSTRATE ANALOG IS CONVERTED TO AN INHIBITOR,IN THIS CASE A“SUICIDE-INHIBITOR”高嘌呤食物：豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类高嘌呤食物：豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类 治疗痛风新药研发治疗痛风新药研发饮酒与痛风饮酒与痛风酒精在体内代谢产生乳酸，而血液乳酸水平的提高将抑制肾脏对尿酸的 排泄。啤酒中含有大量的嘌呤，饮酒相当于摄入了高嘌呤

27、食物。饥饿状态下，体内代谢的调节可增加尿酸的形成进而影响尿酸的水平。机 理：治 疗：采取有效的药物治疗合理控制饮食 多吃碱性食物和蔬菜 少喝啤酒 多饮水，少喝汤（汤里存在大量的嘌呤）规律而健康的生活习惯适当参加体育及户外运动Adenosine Deaminase Deficiency In purine degradation,adenosine inosine Enzyme is Adenosine Deaminase(ADA)ADA deficiency results in SCID Severe Combined Immunodeficiency Selectively kills l

28、ymphocytes Both B-and T-cells Mediate much of immune response 腺苷脱氨酶缺乏症Adenosine deaminase deficiency(ADA)：一种严重的免疫缺陷症，腺苷脱氨酶的缺乏可使T淋巴细胞因代谢产物的累积而死亡，从而导致严重的联合性免疫缺陷症（SCID）。通常导致婴儿出生几个月后死亡。脱氨酶H2OH2ONH3环化水化酶NNHNH2ONHNHOO二氢尿嘧啶还原酶NADP+NADPH+H+NHNHOOH2NCHNH2CH2CCOOHO尿基丙酸尿基丙酸酶H2OH2NH2CH2CCOOH丙氨酸+NH3+CO2CytosineU

29、racilNNHNH2O5-甲基胞嘧啶脱氨酶H2ONH3H3CNHNHOOH3C脱氢酶NADP+NADPH+H+胸腺嘧啶NHNHOOH3C二氢尿嘧啶二氢胸腺嘧啶H2O环化水化酶H2NCHNH2C CHCOOHO尿基异丁酸尿基异丁酸酶H2OH2NH2C CHCOOH氨基异丁酸+NH3+CO2CH3CH3嘧啶的分解代谢嘧啶的分解代谢胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢 胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶-脲基丙酸脲基丙酸-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢-脲基异丁酸脲基异丁酸 -氨基异丁酸氨基异丁酸二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧

30、啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖异生糖异生胸腺嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸-脲基异丁酸脲基异丁酸甲基丙酰半醛-氨基异丁酸氨基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸-丙氨酸丙氨酸第三部分核苷酸的生物合成嘌呤核糖核苷酸的生物合成嘌呤核糖核苷酸的生物合成Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseBase+Sugar=Nucl

31、eosideBase+Sugar+Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)概述：从头合成基本途径 半合成（补救合成）（CO2/NH3/AA/戊糖）核糖核苷酸分解的现成嘌呤、嘧啶ATP核苷酸合成的两条途径核苷酸合成的两条途径核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸脱氧核苷酸辅酶RNA核苷碱基脱氧核苷DNA嘌呤核苷酸环上原子来源嘌呤核苷酸环上原子来源嘌呤核糖核苷酸的合成嘌呤核糖核苷酸的合成125867349次黄嘌呤核苷酸的合成次黄嘌呤核苷酸的合成 各种嘌呤核苷酸的合成是先合成各种嘌呤核苷酸

32、的合成是先合成次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸核苷酸，再转变成各种嘌呤核苷酸。此途径叫，再转变成各种嘌呤核苷酸。此途径叫嘌呤核苷酸的从头合成途径嘌呤核苷酸的从头合成途径（de novo synthesis pathway）。次黄嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次次黄嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黄嘌呤的，而不是先合成次黄嘌呤，再与核糖黄嘌呤的，而不是先合成次黄嘌呤，再与核糖结合的。结合的。嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成OHHHHOOHHHOCH2POHOOH5-磷酸核糖OHHHOOHHHOCH2POHOOH磷酸核糖焦磷酸酶ATPAMP5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)POPOOHOHOOHH2OPP

33、i谷酰胺谷氨酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNH25-磷酸核糖胺ATPADP+Pi甘氨酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNHCH2CNH2O甘氨酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢谷氨酰胺提供谷氨酰胺提供N9N9甘氨酸提供甘氨酸提供C4C4，5 5和和N7N7嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成N5,N10-甲炔FH4FH4ATPADP+PiHHHOOHHHOCH2POHOOHNHCH2CNH2O甘氨酰胺核苷酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNHCH2CHNO甲酰甘氨酰胺核苷酸CHOATPA

34、DP+Pi谷酰胺谷氨酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNHCH2CHNHN甲酰甘氨酰胺咪唑核苷酸CHOHHHOOHHHOCH2POHOOHNCHCNH2NCH5-氨基咪唑核苷酸嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢一碳单位提供一碳单位提供C8C8谷氨酰胺提供谷氨酰胺提供N3N3N10-甲酰甲酰FH4N10-甲酰FH4FH4CO2ATPADP+PiHHHOOHHHOCH2POHOOHNCHCNH2NCH5-氨基咪唑核苷酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNH2NCH5-氨基-4-羧基咪唑核苷酸门冬氨酸H

35、HHOOHHHOCH2POHOOHNCCNH2NCH5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷酸COOHCOHNCCOOHHCH2HOOC延胡索酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNH2NCHCOH2N5-甲酰氨-4-氨甲酰咪唑核苷酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNHNCHCOH2NCOHHHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNNCHCOHNHC次黄嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢CO2CO2提供提供C6C6天冬氨酸提供天冬氨酸提供N1N1一碳单位提供一碳单位提供C2C2ATPATPHH

36、HOOHHHOCH2POHOOHNCCNNCHCOHNHC次黄嘌呤核苷酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNNCHCHHNHNHCHHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNNCHCOHNCNNNNNH2OOHOHHHHHOH2PNHNNONH2NOOHHHHHOHOH2PGTPGDP+Pi门冬氨酸NAD+NADH+H+H2OATPADP+Pi谷酰胺谷氨酸延胡索酸HO黄嘌呤腺苷酸代琥珀酸CHH2CCOOHCOOHAMPGMP嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢天冬氨酸提供天冬氨酸提供C6C6上的氨基上的

37、氨基谷氨酰胺提供谷氨酰胺提供C2C2上的氨基上的氨基AMP一磷酸核苷激酶ATPADPADP二磷酸核苷激酶ATPADPATPGMP一磷酸核苷激酶ATPADPGDP二磷酸核苷激酶ATPADPGTPATP和和GTP的合成的合成嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢核苷酸合成的补救途径核苷酸合成的补救途径 生物体内除了能以简单前体物质生物体内除了能以简单前体物质“从头合成从头合成”（de novo synthesis）核苷酸外，还能利用预先形成）核苷酸外，还能利用预先形成的碱基和核糖合成核苷酸。这个途径称为的碱基和核糖合

38、成核苷酸。这个途径称为“补救途补救途径径”（salvage pathway）。）。嘌呤核苷酸合成的补救途径嘌呤核苷酸合成的补救途径核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶腺苷激酶腺苷激酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶只有腺苷激酶，其只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以他核苷酸只能按以下反应产生。下反应产生。（A）（B）腺苷酸焦磷酸化酶NNNHNNH2NNNNNH2OOHOHHHHHOPHOOHOOHHHOOHHHOCH2POHOOHPOPOOHOHOOH+POPOOHOHOOHHO嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷

39、酸的合成代谢PRPP补救途径补救途径5 5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸腺嘌呤腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖转移酶嘌呤核苷酸合成特点嘌呤核苷酸合成特点先形成先形成IMP(次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸)，然后在单磷酸的水平上，然后在单磷酸的水平上转变成转变成AMP、GMP。IMP合成从合成从5-P-核糖开始的，在核糖开始的，在ATP参与下先形成参与下先形成PRPP(5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸)嘌呤的各个原子是在嘌呤的各个原子是在PRPP的的C1上逐渐加上去的。由上逐渐加上去的。由Asp、Gln、Gly、甲酸、甲酸、CO2 提供提供N和和C，合成时先形，合成时先形成右环，再形成左环。成右环，再形成左环。

40、四氢叶酸（四氢叶酸（FH4）是一碳单位的载体）是一碳单位的载体 嘌呤核苷酸生物合成的调节嘌呤核苷酸生物合成的调节别构酶：受终产物抑制；别构酶：受终产物抑制；受终产物抑制受终产物抑制受终产物抑制受终产物抑制Nucleotide Metabolism PURINE RIBONUCLEOTIDES:formed de novo i.e.,purines are not initially synthesized as free bases First purine derivative formed is Inosine Mono-phosphate(IMP)The purine base is h

41、ypoxanthine AMP and GMP are formed from IMPDe novo synthesis5-5-磷酸核糖磷酸核糖胺胺,PRA,PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸甲酰甲酰甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨甲酰甘氨咪咪核苷酸核苷酸5-5-氨基氨基咪唑咪唑核苷酸核苷酸5-5-氨基氨基-4-4-羧酸咪唑核苷酸羧酸咪唑核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-(N-4-(N-琥珀酸琥珀酸)-氨甲酰氨甲酰核苷酸核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-氨甲酰氨甲酰核苷酸核苷酸5-甲酰胺甲酰胺-4-氨甲酰咪唑氨甲酰咪唑核苷酸核苷酸Synthesis of AMP and GMP延胡

42、索酸延胡索酸kinaseADPkinaseADPATPATPADPAMPATPkinaseGDPkinaseADPGTPATPADPGMPATPPurine Salvage Adenine phosphoribosyl transferase(APRT)Adenine+PRPP AMP+PPi Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase(HGPRT)Hypoxanthine+PRPP IMP+PPiGuanine+PRPP GMP+PPi(NOTE:THESE ARE ALL REVERSIBLE REACTIONS)Purine Nucle

43、otide Synthesis at a Glance ATP is involved in 6 steps PRPP in the first step of Purine synthesis is also a precursor for Pyrimidine Synthesis,His and Trp synthesisRegulatory Control of Purine Nucleotide Biosynthesis GTP is involved in AMP synthesis and ATP is involved in GMP synthesis(reciprocal co

44、ntrol of production)PRPP is a biosynthetically“central”molecule Rate of AMP production increases with increasing concentrations of GTP;rate of GMP production increases with increasing concentrations of ATPIntracellular Purine Catabolism Nucleotides broken into nucleosides by action of 5-nucleotidase

45、 (hydrolysis reactions)Purine nucleoside phosphorylase(PNP)Inosine Hypoxanthine Xanthosine Xanthine Guanosine Guanine Ribose-1-phosphate splits off Can be isomerized to ribose-5-phosphate Adenosine is deaminated to Inosine(ADA)Intracellular Purine Catabolism Xanthine is the point of convergence for

46、the metabolism of the purine bases Xanthine Uric acid Xanthine oxidase catalyzes two reactions雷雷-纳（二氏）综合症纳（二氏）综合症 LeschNyhan syndrome 1964年首由Lesch和Nyhan二氏报道的一种先天性的代谢疾病。表现为血高尿酸症、高度智力障碍、脑源性麻痹、自伤症（自我咬伤）等的伴性遗传性疾病伴性遗传性疾病。发病的本质是基于组织中缺少与嘌呤有关的一种酶嘌呤有关的一种酶次次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶（hypoxanthine（guanine）phos

47、phoribosyltransferase，HGPRT），鸟嘌呤和次黄嘌呤补救途径障碍，导致产生过量的尿酸，导致肾结石和痛风。自我咬伤是咬自己的手指、嘴唇、颊部的一种怪癖，可作本症的一种重要特征。对于诊断原因不明的脑源性麻痹的男性病例中，在怀疑为本症时，测定其尿中和血中的尿酸是必要的。Lesch-Nyhan Syndrome A defect in production or activity of HGPRT Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase Hypoxanthine+PRPP IMP+PPi Causes increased l

48、evel of Hypoxanthine and Guanine(in degradation to uric acid)Causes gout-like symptoms,but also neurological symptoms spasticity,aggressiveness,self-mutilation 痉挛 具有侵略性 自我伤害 First neuropsychiatric abnormality that was attributed to a single enzyme嘧啶核糖核苷酸的生物合成嘧啶核糖核苷酸的生物合成 嘧啶核苷酸的嘧啶环是由嘧啶核苷酸的嘧啶环是由氨甲酰磷酸氨

49、甲酰磷酸和和天冬天冬氨酸氨酸合成的合成的。氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸嘧啶核苷酸的生物合成嘧啶核苷酸的生物合成嘧啶核苷酸合成特点：其合成与嘌呤核嘧啶核苷酸合成特点：其合成与嘌呤核苷酸的合成不同，先由苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸与与天冬天冬氨酸氨酸形成形成嘧啶环嘧啶环，再与，再与5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸（PRPP）结合形成）结合形成 UMP，其关键的中间，其关键的中间产物是产物是乳清酸乳清酸。胞苷酸胞苷酸则由则由尿苷酸尿苷酸在三磷在三磷酸的水平上转变而来。酸的水平上转变而来。嘧啶环碳原子和氮原子的来源嘧啶环碳原子和氮原子的来源嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢天

50、冬氨酸氨基甲酰磷酸的合成氨基甲酰磷酸的合成CO2 +H2NCH CCH2OHOCH2CNH2O氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+PiH2NCH CCH2OHOCH2COHO+NH2COOPOOHOHGluGln氨基甲酰磷酸CO2CO2提供提供C2C2，GlnGln提供提供N3N3嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢乳清酸的合成乳清酸的合成NH2COOPOOHOH氨基甲酰磷酸H2NCH CCH2OHOCOHO+Asp门冬氨酸氨基甲酰转移酶PiCH2CHNHCNH2OCOOHOOH氨基甲酰门冬氨酸二氢乳清酸酶H2OCH2CHNHCHNOCOOHO二氢乳清酸脱氢酶NAD+NADH+H+CH