第36章内酰胺类抗生素课件.ppt

1、第三十六章第三十六章第三十六章第三十六章 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l 基本内容基本内容 天然青霉素、半合成青霉素的抗菌机制和用途。影天然青霉素、半合成青霉素的抗菌机制和用途。影响抗菌作用因素和细菌耐药性。响抗菌作用因素和细菌耐药性。头孢菌素类药物的构效关系和药物的发展。其他头孢菌素类药物的构效关系和药物的发展。其他内酰胺类药物。内酰胺类药物。l 基本要求基本要求 掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。不良反应。了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点 掌握第掌握第1 1、2 2、3

2、3代头孢菌素的分类、作用、用途和代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。不良反应。了解其他了解其他-内酰胺类药物作用特点。内酰胺类药物作用特点。第三十六章第三十六章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型非典型-内酰胺类内酰胺类第三十六章第三十六章第一节第一节 青霉素类青霉素类青霉素结构和水解产物青霉素结构和水解产物第三十六章第三十六章青霉素发现的历史青霉素发现的历史l19281928年苏格兰细菌学家亚历山大年苏格兰细菌学家亚历山大弗莱明弗莱明 青霉菌青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物青霉菌生长过程的代谢物青霉素）青霉素）葡萄球菌溶解死亡葡萄球菌溶解死亡l 193

3、91939年底，病理学家霍华德年底，病理学家霍华德弗洛里博士弗洛里博士 生物化学家厄思斯特生物化学家厄思斯特钱恩博士钱恩博士l 二战期间，二战期间，青霉素是青霉素是治疗战伤的一座里程碑治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。开始工业化生产。提纯青霉素提纯青霉素l 1945年的诺贝尔医学年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。里和钱恩三人。第三十六章第三十六章一、天然青霉素一、天然青霉素青霉素青霉素penicillin G又名（苄青霉素又名（苄青霉素benzyl penicillin）基本结构：基本结构：6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）第三十六章

4、第三十六章l水溶液不稳定，临用现配。水溶液不稳定，临用现配。l口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。l主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。液、关节液和淋巴液处分布比较多。l炎症时较易进入血脑屏障。炎症时较易进入血脑屏障。l主要以原型经肾小管分泌排泄，主要以原型经肾小管分泌排泄，t t1/21/2约约0.5h0.5h。l与与丙磺舒丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。血药浓度、延长维持时间。青霉素青霉素penicilli

5、n G，苄青霉素，苄青霉素benzyl penicillin 药动学药动学 第三十六章第三十六章l G G+细菌、细菌、G G-球菌及螺旋体感染首选药球菌及螺旋体感染首选药l 对对G G-杆菌不敏感杆菌不敏感l 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效 抗菌谱及临床应用抗菌谱及临床应用 第三十六章第三十六章l首选治疗：首选治疗：溶血性链球菌，敏感葡萄球菌，草绿色链球菌，肺溶血性链球菌，敏感葡萄球菌，草绿色链球菌，肺炎球菌感染，格兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炎球菌感染，格兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体炭疽、气性坏疽

6、、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体病、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病及放线菌病等病及放线菌病等l不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用或治疗，耐药则使用利菌状态），使用或治疗，耐药则使用利福平治疗福平治疗l预防感染性心内膜炎预防感染性心内膜炎 l对白喉和破伤风产生的外毒素无效，合用抗毒素。对白喉和破伤风产生的外毒素无效，合用抗毒素。第三十六章第三十六章l 作用靶分子：作用靶分子：细菌细菌细胞壁细胞壁内膜上内膜上青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（PBPsPBPs），），即肽酶，如转肽酶

7、、羧肽酶、肽链内切酶等。即肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等。抗菌作用机制抗菌作用机制 干扰敏感细菌干扰敏感细菌细胞壁粘肽细胞壁粘肽合成，使细菌细胞壁缺损。合成，使细菌细胞壁缺损。第三十六章第三十六章（1 1）内酰胺类为内酰胺类为PBPPBP底物结构类似物，竞争性与酶底物结构类似物，竞争性与酶活性位点共价结合，抑制活性位点共价结合，抑制PBPsPBPs，干扰细菌细胞壁合，干扰细菌细胞壁合成。成。（2 2）青霉素）青霉素内酰胺内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。（3 3）活化细菌胞壁自溶酶）活化细

8、菌胞壁自溶酶菌体细胞裂解菌体细胞裂解l 哺乳动物和真菌，无细胞壁哺乳动物和真菌，无细胞壁l 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂第三十六章第三十六章一、抑制细菌细胞壁合成一、抑制细菌细胞壁合成l青霉素及头孢菌素类抑制转肽酶青霉素及头孢菌素类抑制转肽酶 青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）：具有酶活性，细菌生长繁）：具有酶活性，细菌生长繁 殖过程中起重要作用殖过程中起重要作用 青霉素：酰胺键青霉素：酰胺键+转肽酶转肽酶乙酰化转肽酶（失活）乙酰化转肽酶（失活）l万古霉素抑制线性多糖肽链形成万古霉素抑制线性多糖肽链形成破坏细胞壁形成破坏细胞壁形成青霉素结合蛋白的一种青霉素结合蛋白的一种第三十六章第

9、三十六章l产生原因：产生原因：（1 1）药物靶位）药物靶位PBPsPBPs结构的差异结构的差异-天然耐药天然耐药（2 2）药物不能穿透到作用部位。）药物不能穿透到作用部位。（3 3）细菌产生）细菌产生-内酰胺酶，水解失活内酰胺酶，水解失活-内酰胺类内酰胺类（青霉素酶、头孢菌素）（青霉素酶、头孢菌素）。耐药性耐药性 第三十六章第三十六章l 对人体毒性极低对人体毒性极低l 局部刺激疼痛局部刺激疼痛l 过敏反应过敏反应：速发型和迟发型。发生率低，但危害大。速发型和迟发型。发生率低，但危害大。过敏性休克：采用皮下或肌注过敏性休克：采用皮下或肌注肾上腺素肾上腺素抢救抢救l 惊厥剂惊厥剂l 治疗某些疾病（

10、梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现赫氏反应热、炭疽等）时出现赫氏反应 不良反应不良反应 雅司病是一种一种被称作雅司螺旋体的细菌感雅司病是一种一种被称作雅司螺旋体的细菌感染的慢性感染性疾病，主要侵害皮肤、骨头和染的慢性感染性疾病，主要侵害皮肤、骨头和软骨；软骨；注射苄星青霉素可以治愈该疾病。注射苄星青霉素可以治愈该疾病。第三十六章第三十六章喹诺酮类喹诺酮类磺胺类磺胺类TMPTMP青霉素青霉素细胞壁细胞壁DNADNA回旋酶回旋酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶A A、喹诺酮类、喹诺酮类B B、磺胺类、磺胺类C C、TMP

11、+TMP+磺胺类磺胺类D D、青霉素、青霉素杀菌：杀菌：抑菌：抑菌：第三十六章第三十六章l青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便l青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、易过敏反应易过敏反应二、半合成青霉素二、半合成青霉素细菌细菌细胞壁细胞壁PBPs-内酰胺酶内酰胺酶（主要青霉素酶）（主要青霉素酶）青霉素青霉素-内酰胺环内酰胺环第三十六章第三十六章青霉素青霉素V V甲氧西林甲氧西林苯唑西林苯唑西林氯唑西林氯唑西林双氯西林双氯西林氟氯西林氟氯西林氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林羧基羧基羧苄西林羧苄西林替卡西

12、林替卡西林磺基磺基磺苄西林磺苄西林脲基脲基呋布西林呋布西林美洛西林美洛西林阿洛西林阿洛西林哌拉西林哌拉西林阿帕西林阿帕西林二、半合成青霉素二、半合成青霉素耐酸耐酸耐酶耐酶氨基氨基(广谱广谱)抗铜绿假单抗铜绿假单胞菌广谱胞菌广谱分类分类第三十六章第三十六章可口服可口服耐酸耐酸不耐酶不耐酶甲氧西林甲氧西林口服吸收差口服吸收差苯唑西林苯唑西林氯唑西林氯唑西林双氯西林双氯西林氟氯西林氟氯西林可口服，可口服，耐酸耐酸耐酶耐酶不耐酶不耐酶二、半合成青霉素二、半合成青霉素耐酸耐酸耐酶耐酶氨基氨基(广谱广谱)抗铜绿假单抗铜绿假单胞菌广谱胞菌广谱药动特点及对酶活性药动特点及对酶活性可口服可口服耐酸耐酸不耐酶不耐

13、酶酶：青霉素酶酶：青霉素酶氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林第三十六章第三十六章l耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。l对对耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA）无效。无效。宜选用宜选用 万古霉素或万古霉素万古霉素或万古霉素+利福平。利福平。2.2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类广谱耐药广谱耐药耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷四环素、红霉素、克林霉素。四环素、红霉素、克林霉素。细菌细菌(产生青霉素酶产生青霉素酶)细胞壁细胞壁PBPs耐酶青霉素耐酶青霉素-内酰胺环内酰胺环-内酰胺酶内酰胺酶（主要青霉素酶）（主要青霉素酶）产生产生PBP2 完

14、成细胞壁合成完成细胞壁合成(耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌)第三十六章第三十六章小资料：l 英国英国1961年首次发现。年首次发现。l 在全球范围内流行。在全球范围内流行。l 耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌之首。上海医院内感染病原菌之首。上海1978年年200株金黄色葡萄球株金黄色葡萄球菌中菌中MRSA只占只占5%，1988年上升至年上升至24%，1996年激增至年激增至72%。l 目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）被认为世界上最难解决三大感染

15、性难题被认为世界上最难解决三大感染性难题l 甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌第三十六章第三十六章抗菌谱与青霉抗菌谱与青霉素相似。素相似。活性不及青霉活性不及青霉素。素。对大多数金葡对大多数金葡菌无效，不宜菌无效，不宜用于严重感染用于严重感染对青霉素敏感对青霉素敏感株抗菌活性低株抗菌活性低于青霉素于青霉素产生青霉素酶产生青霉素酶的金葡菌有效的金葡菌有效二、半合成青霉素二、半合成青霉素耐酸耐酸耐酶耐酶氨基氨基(广谱广谱)抗铜绿假单抗铜绿假单胞菌广谱胞菌广谱抗菌活性临床应用抗菌活性临床应用广谱广谱与青霉素有相与青霉素有相同的抗菌作用

16、同的抗菌作用对对G-菌也有效菌也有效对对耐甲氧西林耐甲氧西林金葡菌金葡菌无效无效羧基、磺基羧基、磺基主要用于铜绿主要用于铜绿假单胞菌、变假单胞菌、变形杆菌等对氨形杆菌等对氨基青霉素耐药基青霉素耐药的细菌感染。的细菌感染。脲基脲基对铜绿假单孢对铜绿假单孢菌、肺炎克雷菌、肺炎克雷伯菌等有较好伯菌等有较好疗效。疗效。第三十六章第三十六章第二节第二节 头孢菌素类头孢菌素类l抗菌谱广抗菌谱广l杀菌力强杀菌力强l过敏反应少过敏反应少l与青霉素部分交叉过敏性与青霉素部分交叉过敏性l对对-内酰胺内酰胺酶有不同程度的稳定酶有不同程度的稳定基本结构：基本结构：7-氨基头孢烯酸（氨基头孢烯酸（7-ACA）具有具有-

17、内酰胺环内酰胺环抗抗G+、抗、抗G-、抗铜绿假单孢菌、对、抗铜绿假单孢菌、对-内酰胺内酰胺酶稳定性、酶稳定性、临床应用、肾毒性临床应用、肾毒性第三十六章第三十六章第二节第二节 头孢菌素类头孢菌素类第第1 1代代头孢噻吩头孢噻吩头孢唑林头孢唑林头孢氨苄头孢氨苄头孢羟氨头孢羟氨苄苄头孢拉定头孢拉定头孢孟多头孢孟多头孢西丁头孢西丁头孢克洛头孢克洛头孢呋辛头孢呋辛头孢丙烯头孢丙烯头孢噻肟头孢噻肟头孢他啶头孢他啶头孢曲松头孢曲松头孢克肟头孢克肟头孢甲肟头孢甲肟头孢哌酮头孢哌酮头孢吡肟头孢吡肟头孢克定头孢克定第第2 2代代第第3 3代代第第4 4代代分类分类第三十六章第三十六章第第1 1代代G G+强于第

18、二、三强于第二、三代。代。G G-弱或无效。弱或无效。第第2 2代代第第3 3代代第第4 4代代抗菌谱抗菌谱G G+与第一代相似与第一代相似或稍差。或稍差。G G-有效。有效。(大肠埃希菌、大肠埃希菌、肺炎克氏菌、肺炎克氏菌、变形杆菌、流变形杆菌、流感嗜血杆菌、感嗜血杆菌、卡他布兰汉菌卡他布兰汉菌属等属等)G G+弱于前两代弱于前两代头孢噻肟对金头孢噻肟对金葡菌、化脓性葡菌、化脓性链球菌作用与链球菌作用与第一代相当。第一代相当。G G-有效。有效。(肠杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、淋沙雷菌属、淋球菌等球菌等)G G+杀菌。杀菌。G G-杀菌。杀菌。对耐甲氧西对耐甲氧西林金葡菌、林金葡菌、耐甲氧西

19、林耐甲氧西林表皮葡萄球表皮葡萄球菌无效。菌无效。第三十六章第三十六章第第1 1代代无效无效第第2 2代代第第3 3代代第第4 4代代抗铜绿假单孢菌活性抗铜绿假单孢菌活性有效有效头孢哌酮头孢哌酮头孢他啶头孢他啶无效无效有效有效第三十六章第三十六章第第1 1代代耐青霉素酶耐青霉素酶但可被但可被G-菌菌产生的产生的-内内酰胺酶破坏酰胺酶破坏第第2 2代代第第3 3代代第第4 4代代对对-内酰胺内酰胺酶稳定性酶稳定性稳定稳定稳定性高稳定性高稳定性高稳定性高第三十六章第三十六章第第1 1代代第第2 2代代第第3 3代代第第4 4代代临床应用临床应用敏感菌所致敏感菌所致的肺炎、胆的肺炎、胆道感染、菌道感染

20、、菌血症、尿路血症、尿路感染感染尿路感染尿路感染危及生命严危及生命严重感染（如重感染（如败血症、脑败血症、脑膜炎、肺炎膜炎、肺炎）肺炎、菌血肺炎、菌血症、败血症症、败血症、腹膜炎和、腹膜炎和胆囊炎等胆囊炎等耐药金葡菌耐药金葡菌感染感染口服用于轻口服用于轻中度感染和中度感染和尿路感染尿路感染第三十六章第三十六章第第1 1代代第第2 2代代第第3 3代代第第4 4代代不良反应不良反应肾毒性降低肾毒性降低基本无肾毒性基本无肾毒性 无肾毒性无肾毒性大剂量使用大剂量使用肾毒性肾毒性l过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。l头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢

21、头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢 （1 1）出血）出血 （2 2）不耐乙醇的双硫仑样反应）不耐乙醇的双硫仑样反应二重感染二重感染二重感染二重感染氧头孢烯类氧头孢烯类第三十六章第三十六章四代头孢类的抗生素比较抗抗G G+抗抗G G-抗铜绿假抗铜绿假单孢菌单孢菌对酶的对酶的稳定性稳定性肾毒肾毒性性应用应用第一代第一代+-+耐药金葡耐药金葡菌感染菌感染第二代第二代+-+各类敏感各类敏感菌感染菌感染第三代第三代+-严重感染严重感染第四代第四代+-各种严重各种严重感染感染第三十六章第三十六章 作用机制作用机制 l抑制细胞壁合成，杀菌剂抑制细胞壁合成，杀菌剂l与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌与青霉素、氨基糖苷类协

22、同抗菌l与青霉素之间交叉耐药与青霉素之间交叉耐药第三十六章第三十六章第三节第三节 其他其他-内酰胺类内酰胺类一、碳青霉烯类一、碳青霉烯类亚胺培南亚胺培南西司他丁西司他丁 泰能（泰能（i.v.）+=无活性无活性肾脱氢肽酶抑肾脱氢肽酶抑制剂制剂等量混合等量混合增加亚胺培南在泌尿道增加亚胺培南在泌尿道浓度浓度高效广谱耐酶高效广谱耐酶易被肾脱氢肽易被肾脱氢肽酶水解失活酶水解失活第三十六章第三十六章美罗培南抗菌作用特点和临床应用美罗培南抗菌作用特点和临床应用l新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。可单独使用。可单独使用。l抗菌谱较亚胺培南广，与抗菌谱较亚胺培

23、南广，与氨基糖苷类和万古霉素氨基糖苷类和万古霉素合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌有协同杀菌作用。菌有协同杀菌作用。l主要用于敏感菌引发的中重度及难治性感染，如主要用于敏感菌引发的中重度及难治性感染，如败血症、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。败血症、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。第三十六章第三十六章l只对只对G G-需氧菌有效，对需氧菌有效，对G G+菌和厌氧菌耐药。菌和厌氧菌耐药。对对G G-菌产生的菌产生的-内酰胺酶有耐受性。内酰胺酶有耐受性。l抗菌谱与氨基糖苷类相似。抗菌谱与氨基糖苷类相似。无氨基糖苷类的肾毒性，可作为氨基糖苷类替代无

24、氨基糖苷类的肾毒性，可作为氨基糖苷类替代 药选用。药选用。二、单环二、单环-内酰胺类内酰胺类氨曲南氨曲南抗菌谱抗菌谱临床应用临床应用第三十六章第三十六章三、三、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂l阿莫西林阿莫西林+克拉维酸克拉维酸=奥格门汀（口服）奥格门汀（口服）l替卡西林替卡西林+克拉维酸克拉维酸=替门汀（注射）替门汀（注射）l氨苄西林氨苄西林+舒巴坦舒巴坦=舒他西林舒他西林l头孢派酮头孢派酮+舒巴坦舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦第三十六章第三十六章l与青霉素有相同的抗菌作用，对与青霉素有相同的抗菌作用，对G-菌也有效。菌也有效。l对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉对青

25、霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。素。l但对肠球菌的效力高于青霉素。但对肠球菌的效力高于青霉素。l目前几乎所有的肠杆菌都耐药，与目前几乎所有的肠杆菌都耐药，与-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂（克拉维酸或舒巴坦）合用，显著扩大抑制剂（克拉维酸或舒巴坦）合用，显著扩大其抗菌谱。其抗菌谱。3.3.氨基青霉素类（广谱青霉素类）氨基青霉素类（广谱青霉素类）第三十六章第三十六章G+（1）敏感的）敏感的G菌、链球菌（青霉素耐药株除外）、菌、链球菌（青霉素耐药株除外）、金葡菌（甲氧西林耐药株除外）有效金葡菌（甲氧西林耐药株除外）有效（2）对肠球菌、产单核细胞李氏菌无活性）对肠球菌、产单核细胞李氏菌无活性G （1）大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌痢疾杆菌作用弱）大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌痢疾杆菌作用弱 （2）其他）其他G菌无效。菌无效。第一代头孢类第一代头孢类 抗菌特点抗菌特点