1、抗结核病药抗结核病药(antituberculosis drugs)w结核杆菌结核杆菌-慢性传染病慢性传染病w20世纪30年代:休息、营养饮食、自身抵抗力w30-50s:疗养+物理方法,压缩肺组织w1944年:Schatz等链霉素-结核杆菌w1945年:Feldman等用于临床w1950s:异烟肼等化疗药-新时代w1970s:利福平,短程化疗w1980s:异烟肼+利福平一线药:一线药:w异烟肼异烟肼w利福平利福平 w乙胺丁醇乙胺丁醇w吡嗪酰胺吡嗪酰胺w链霉素链霉素二线:二线:w对氨基水杨酸、对氨基水杨酸、w乙硫异烟胺、乙硫异烟胺、w 阿米卡星、卡那霉素、阿米卡星、卡那霉素、w喹诺酮类:氧氟、环
2、丙沙星喹诺酮类:氧氟、环丙沙星w环丝氨酸环丝氨酸异烟肼(异烟肼(isoniazid,INH,雷米封雷米封)w最常用高效、低毒抗结核杆菌药。最常用高效、低毒抗结核杆菌药。w疗效高、毒性小、口服方便、价廉。疗效高、毒性小、口服方便、价廉。w杀菌剂。杀菌剂。w对生长旺盛细菌具杀菌作用。对生长旺盛细菌具杀菌作用。w特异性高、对其它细菌无效。特异性高、对其它细菌无效。w穿透力强,对胞内、外菌均有杀灭作用。穿透力强,对胞内、外菌均有杀灭作用。作用机制作用机制:w抑制分枝菌酸合成,使细菌丧失耐酸抑制分枝菌酸合成,使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力,导致细胞壁完性、疏水性和增殖力,导致细胞壁完整性破坏。整性破坏
3、。w静止期静止期-抑菌抑菌w繁殖期繁殖期-杀菌杀菌耐药性耐药性:w易产生,但耐药菌致病力下降。易产生,但耐药菌致病力下降。w停药后,可恢复敏感性。停药后,可恢复敏感性。w与其他抗结核药无交叉耐药性与其他抗结核药无交叉耐药性。体内过程体内过程:wPO、注射均能吸收。、注射均能吸收。w穿透力强,分布广。各组织细胞与体液,穿透力强,分布广。各组织细胞与体液,脑脊液(炎症)、干酪样坏死病灶等。脑脊液(炎症)、干酪样坏死病灶等。w大部肝代谢,形成乙酰化物。大部肝代谢,形成乙酰化物。快代谢快代谢 慢代谢慢代谢 缺乏乙酰转移酶。缺乏乙酰转移酶。不良反应不良反应:w一般剂量不良反应很少一般剂量不良反应很少w神
4、经系统毒性:与异烟肼、维生素神经系统毒性:与异烟肼、维生素 B6有有关。关。周围神经炎:末梢麻木、肌力减退、周围神经炎:末梢麻木、肌力减退、共济失调等。共济失调等。中枢神经系统障碍:中毒性脑病、精中枢神经系统障碍:中毒性脑病、精神病神病。w肝毒性:肝毒性:INHINH乙酰化物对肝脏毒性大。乙酰化物对肝脏毒性大。转氨酶升高、黄疸、肝坏死等。转氨酶升高、黄疸、肝坏死等。用药期间每月检查肝功能。用药期间每月检查肝功能。w过敏反应,少见。过敏反应,少见。w血液系统反应:贫血、粒细胞减少,血小血液系统反应:贫血、粒细胞减少,血小板减少。板减少。w脉管炎。脉管炎。临床应用临床应用:w合用:各型结核病,对活
5、动性病灶最合用:各型结核病,对活动性病灶最好。好。增加剂量:增加剂量:急性血行传播的粟粒性结核。急性血行传播的粟粒性结核。结核性脑膜炎。结核性脑膜炎。w单用:早期轻症或预防。单用:早期轻症或预防。利福平(利福平(rifampin,RFP)w甲哌力复霉素。甲哌力复霉素。w地中海链丝菌。地中海链丝菌。w一组结构类似的大环内酯类抗生素一组结构类似的大环内酯类抗生素衍生物。衍生物。w暗红色粉末。暗红色粉末。抗菌作用:抗菌作用:w杀菌剂。杀菌剂。w繁殖期静止期繁殖期静止期 杀抑菌。杀抑菌。w细胞内细胞外。细胞内细胞外。w作用异烟肼,作用异烟肼,链霉素。链霉素。抗菌谱抗菌谱:w结核杆菌,麻风杆菌。结核杆菌
6、,麻风杆菌。w多种多种G+,G-菌。菌。w衣原体、某些病毒、肿瘤细胞。衣原体、某些病毒、肿瘤细胞。w缺点:缺点:w价格较高,细菌易耐药。价格较高,细菌易耐药。作用机制作用机制:w抑制依赖抑制依赖DNA的的RNA多聚酶,抑制起多聚酶,抑制起始过程,阻碍始过程,阻碍mRNA合成。合成。w对哺乳动物细胞对哺乳动物细胞RNA多聚酶无影响多聚酶无影响。耐药性耐药性:w易产生。易产生。w菌依赖菌依赖DNA的的RNA多聚酶结构改变。多聚酶结构改变。w细胞膜屏障改变使药物不能透入。细胞膜屏障改变使药物不能透入。体内过程体内过程:w空腹空腹PO吸收快、完全,个体差异大。吸收快、完全,个体差异大。w体内分布广。体
7、内分布广。w穿透力强、可进入脑脊液、细胞、空洞内。穿透力强、可进入脑脊液、细胞、空洞内。w主要经胆汁排泄。有肝肠循环。主要经胆汁排泄。有肝肠循环。w肝微粒体酶诱导剂。肝微粒体酶诱导剂。w粪、尿、痰液、泪等呈桔红色。粪、尿、痰液、泪等呈桔红色。应用应用:w合用:各型结核。合用:各型结核。w对胆道感染、泌尿系统结核伴肾功能不对胆道感染、泌尿系统结核伴肾功能不全者,本品尤为适用。全者,本品尤为适用。w耐药金葡菌及其它菌所致感染。耐药金葡菌及其它菌所致感染。w麻风病。麻风病。不良反应不良反应:w发生率低。发生率低。w胃肠道反应。胃肠道反应。w肝损害肝损害,与异烟肼合用易发生。与异烟肼合用易发生。w过敏
8、反应。过敏反应。w动物致畸。动物致畸。药物相互作用药物相互作用:w肝微粒体酶肝微粒体酶-强诱导剂。强诱导剂。地高辛、奎尼丁、酮康唑、普萘洛尔地高辛、奎尼丁、酮康唑、普萘洛尔、环孢素、茶碱、皮质激素、口服避、环孢素、茶碱、皮质激素、口服避孕孕 药、药、双香豆素、甲苯磺丁脲等。双香豆素、甲苯磺丁脲等。乙乙 胺胺 丁丁 醇醇 (ethambutol)w抗菌作用抗菌作用:w多种类型结核杆菌,作用强。其它菌无效。多种类型结核杆菌,作用强。其它菌无效。w繁殖期杀菌剂。繁殖期杀菌剂。w细胞内细胞外。细胞内细胞外。w与二价金属离子结合,干扰菌体与二价金属离子结合,干扰菌体RNA合成。合成。w耐药性产生慢。耐药
9、性产生慢。w与其它抗结核药之间无交叉耐药性。与其它抗结核药之间无交叉耐药性。应用应用:w适用于各型结核。适用于各型结核。w链霉素、链霉素、INH治疗不好,改用。治疗不好,改用。w需与其它药合用。需与其它药合用。不良反应不良反应:w治疗量少见。治疗量少见。w球后视神经炎:最严重。弱视、视野缩球后视神经炎:最严重。弱视、视野缩小和红绿色盲。小和红绿色盲。w其他:胃肠道反应,肝损害,关节痛,其他:胃肠道反应,肝损害,关节痛,过敏,高尿酸血症。过敏,高尿酸血症。链霉素抗结核特点:链霉素抗结核特点:w体内抑菌。一线药。体内抑菌。一线药。w穿透力不强,不易透过穿透力不强,不易透过BBB、纤维化组、纤维化组
10、织、干酪及厚壁空洞病灶。织、干酪及厚壁空洞病灶。w易耐药,与其他药合用。易耐药,与其他药合用。w用于重症结核,结核性脑膜炎、粟粒性用于重症结核,结核性脑膜炎、粟粒性结核及重要器官结核。结核及重要器官结核。吡吡 嗪嗪 酰酰 胺胺(pyrazinamide)w一线药。一线药。w繁殖期静止期繁殖期静止期 杀抑菌。杀抑菌。wPO易吸收、分布广、细胞内细胞外,易吸收、分布广、细胞内细胞外,w肾排泄。肾排泄。w易耐药,易耐药,与其它抗结核药无交叉耐药与其它抗结核药无交叉耐药。w最严重毒性:肝损害。最严重毒性:肝损害。w短程、联合用药。短程、联合用药。对氨水杨酸对氨水杨酸(PAS)w抑菌剂。抑菌剂。w抗菌作
11、用抗菌作用链霉素。链霉素。wPO易吸收,分布广。细胞外抑菌。易吸收,分布广。细胞外抑菌。w不易耐药。不易耐药。w抑制异烟肼乙酰化。抑制异烟肼乙酰化。w二线药。二线药。w不良反应:胃肠道反应、白细胞减少等。不良反应:胃肠道反应、白细胞减少等。利福喷汀、利福定利福喷汀、利福定w利福平类似物。利福平类似物。w抗菌谱、抗菌机制:似利福平。抗菌谱、抗菌机制:似利福平。w合用,协同。合用,协同。w其它其它:w乙硫异烟胺、环丝氨素、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨素、卷曲霉素、阿米卡星、四环素类、氟喹诺酮类。阿米卡星、四环素类、氟喹诺酮类。抗结核药物应用原则:抗结核药物应用原则:w早期、联合、足疗程、足量、规律
12、。早期、联合、足疗程、足量、规律。一、早期用药一、早期用药w早期菌处于繁殖期,药物敏感。早期菌处于繁殖期,药物敏感。w病灶血液循环好,药易渗入。病灶血液循环好,药易渗入。w病人体质尚好,抵抗力尚强。病人体质尚好,抵抗力尚强。二、联合用药二、联合用药w防止减少耐药性,增强疗效。防止减少耐药性,增强疗效。w交叉消灭极少数耐药菌。交叉消灭极少数耐药菌。w轻症两药联用:异烟肼轻症两药联用:异烟肼+利福平。利福平。w重症三药联用。重症三药联用。wINH+利福平利福平+吡嗪酰胺吡嗪酰胺wINH+链霉素链霉素+乙胺丁醇乙胺丁醇三、长期用药三、长期用药w慢性病,难控制,长期治疗能痊愈。慢性病,难控制,长期治疗
13、能痊愈。w停药过早易复发。停药过早易复发。四、规律用药和足量用药四、规律用药和足量用药w坚持全程规律用药。坚持全程规律用药。w不能时用时停或中途换药、更改用量等以不能时用时停或中途换药、更改用量等以免影响疗效。免影响疗效。w足量,使血液、病灶达到有效浓度。足量,使血液、病灶达到有效浓度。w病原:溶组织内阿米巴原虫。病原:溶组织内阿米巴原虫。w病原体状态:病原体状态:包囊:传播。包囊:传播。滋养体:传染和复发。滋养体:传染和复发。肠内、肠外(炎症、脓肿)。肠内、肠外(炎症、脓肿)。阿米巴痢疾。阿米巴痢疾。肠外阿米巴病。肠外阿米巴病。抗阿米巴病药抗阿米巴病药甲硝唑(甲硝唑(metronidazol
14、,灭滴灵灭滴灵)5-硝基咪唑类化合物。硝基咪唑类化合物。替硝唑、奥硝唑、尼莫唑。替硝唑、奥硝唑、尼莫唑。药理作用与应用药理作用与应用:w1抗阿米巴原虫:抗阿米巴原虫:w杀灭肠内外大小滋养体,杀灭肠内外大小滋养体,w对包囊无效。对包囊无效。w首选:轻重症、肠内、外阿米巴病。首选:轻重症、肠内、外阿米巴病。w与抗肠内阿米巴药合用。与抗肠内阿米巴药合用。2抗滴虫作用抗滴虫作用w阴道毛滴虫阴道毛滴虫-滋养体滋养体w口服治疗阴道滴虫最有效且安全的药物。口服治疗阴道滴虫最有效且安全的药物。w用于阴道滴虫病。用于阴道滴虫病。3其它:其它:w(1)抗厌氧菌作用:)抗厌氧菌作用:w作用强大,用于厌氧菌感染。作用
15、强大,用于厌氧菌感染。w(2)抗贾第鞭毛虫作用;)抗贾第鞭毛虫作用;w用于贾第鞭毛虫病。用于贾第鞭毛虫病。体内过程体内过程:wPO吸收迅速完全,吸收迅速完全,F高。高。w分布广,进入细胞内。分布广,进入细胞内。w透过胎盘、透过胎盘、BBB。w半衰期较长。半衰期较长。w肝代谢。肝代谢。w肾排泄。经各种排泄液排泄,尿肾排泄。经各种排泄液排泄,尿-棕红色。棕红色。不良反应不良反应:w毒性较低,毒性较低,w胃肠道反应,舌炎,口腔金属味。胃肠道反应,舌炎,口腔金属味。w神经系统症状。神经系统症状。w荨麻疹,白细胞减少。荨麻疹,白细胞减少。w致畸、致癌等。致畸、致癌等。w特殊:抑制乙醇代谢,禁酒。特殊:抑
16、制乙醇代谢,禁酒。吐根碱(吐根碱(依米丁,依米丁,emetine)w茜草科吐根属。茜草科吐根属。w异喹啉生物碱。异喹啉生物碱。w衍生物衍生物-去氢依米丁。去氢依米丁。药理作用和应用药理作用和应用:w杀灭阿米巴滋养体。杀灭阿米巴滋养体。w肠道内小滋养体和包囊无效。肠道内小滋养体和包囊无效。w抑制肽酰基抑制肽酰基tRNA移位,抑制肽链延伸,移位,抑制肽链延伸,干扰滋养体分裂繁殖。干扰滋养体分裂繁殖。w急性阿米巴痢疾,严重阿米巴腹泻。急性阿米巴痢疾,严重阿米巴腹泻。w阿米巴肝脓肿、控制症状。阿米巴肝脓肿、控制症状。w用于甲硝唑无效、禁用者。用于甲硝唑无效、禁用者。w合用抗肠内阿米巴药。合用抗肠内阿米
17、巴药。不良反应及用药注意不良反应及用药注意:w选择性低,蓄积,毒性大。选择性低,蓄积,毒性大。w神经肌肉阻断:肌无力、疼痛、震颤。神经肌肉阻断:肌无力、疼痛、震颤。w心脏毒性:心脏毒性:心前区疼痛、心动过速、低血压、心心前区疼痛、心动过速、低血压、心率失常、心力衰竭等。率失常、心力衰竭等。w消化道反应。消化道反应。w局部刺激。局部刺激。w孕妇、儿童、心肝肾病患者禁用。孕妇、儿童、心肝肾病患者禁用。二氯尼特二氯尼特wPO吸收快。吸收快。w杀灭:包囊、囊前期原虫、小滋养体。杀灭:包囊、囊前期原虫、小滋养体。w对人毒性小。大剂量流产。对人毒性小。大剂量流产。w应用:应用:单独:无症状或轻症排包囊者。
18、单独:无症状或轻症排包囊者。与甲硝唑合用:急性阿米巴痢疾,与甲硝唑合用:急性阿米巴痢疾,对肠外阿米巴无效。对肠外阿米巴无效。卤化喹啉类:卤化喹啉类:双碘喹啉、双碘喹啉、氯碘羟喹、喹碘方氯碘羟喹、喹碘方w杀灭肠内滋养体。杀灭肠内滋养体。w抗菌(间接)。抗菌(间接)。w单用:轻症及无症状阿米巴痢疾。单用:轻症及无症状阿米巴痢疾。w与其它药合用:急性阿米巴痢疾。与其它药合用:急性阿米巴痢疾。w不良反应:胃肠道、肝功能、碘过敏、甲肿。不良反应:胃肠道、肝功能、碘过敏、甲肿。w亚急性脊髓视神经病(亚急性脊髓视神经病(SMON):):脊髓、视神经萎缩、视力减弱、外周神经病变脊髓、视神经萎缩、视力减弱、外周
19、神经病变等(氯碘羟喹)。等(氯碘羟喹)。巴巴 龙龙 霉霉 素素wPO吸收少,肠道浓度高。吸收少,肠道浓度高。w间接:抑制肠内阿米巴共生菌。间接:抑制肠内阿米巴共生菌。w直接:杀灭滋养体。直接:杀灭滋养体。w用于急性阿米巴痢疾用于急性阿米巴痢疾。氯喹氯喹 (chloroquine)4-氨基喹啉衍生物。氨基喹啉衍生物。抗疟原虫抗疟原虫-疟疾,对滋养体有效。疟疾,对滋养体有效。wPO吸收完全。肝浓度高,肠壁少。吸收完全。肝浓度高,肠壁少。w肠外阿米巴滋养体作用强。肠外阿米巴滋养体作用强。w肠内滋养体无效。肠内滋养体无效。w用于肠外阿米巴病。与肠内阿米巴药合用。用于肠外阿米巴病。与肠内阿米巴药合用。w
20、胃肠反应、皮肤瘙痒、头疼。胃肠反应、皮肤瘙痒、头疼。w视力模糊,少数心律失常。视力模糊,少数心律失常。抗肠蠕虫药抗肠蠕虫药 w肠道蠕虫。肠道蠕虫。w线虫、绦虫、吸虫。线虫、绦虫、吸虫。甲苯达唑甲苯达唑(mebendazole,甲苯咪唑甲苯咪唑)w苯并咪唑衍生物。苯并咪唑衍生物。w安全、高效、广谱驱肠虫药。安全、高效、广谱驱肠虫药。wPO吸收少,肠内浓度高。吸收少,肠内浓度高。w杀灭:蛔、蛲、钩、鞭虫。肠虫幼虫、杀灭:蛔、蛲、钩、鞭虫。肠虫幼虫、成虫、虫卵。成虫、虫卵。w蛔、蛲、钩、鞭虫病首选。蛔、蛲、钩、鞭虫病首选。w用于多种蠕虫单独或混合感染。用于多种蠕虫单独或混合感染。作用机制作用机制:w
21、不可逆抑制虫体对葡萄糖摄取不可逆抑制虫体对葡萄糖摄取糖原糖原耗竭;抑制虫体线粒体延胡索酸还原耗竭;抑制虫体线粒体延胡索酸还原酶系统酶系统ATP生成生成抑制虫体生长发抑制虫体生长发育,虫死亡育,虫死亡。w不影响宿主对糖利用。不影响宿主对糖利用。不良反应不良反应:w少。少。w恶心、腹痛、腹泻、嗜睡。恶心、腹痛、腹泻、嗜睡。w皮肤瘙痒。皮肤瘙痒。w胚胎毒性,致畸作用,孕妇禁用。胚胎毒性,致畸作用,孕妇禁用。w肝肾功不全禁用。肝肾功不全禁用。阿苯达唑阿苯达唑(albendazole,丙硫咪唑,丙硫咪唑)w高效、低毒、广谱驱虫药。高效、低毒、广谱驱虫药。w甲苯咪唑同类物。甲苯咪唑同类物。wPO吸收高,肠
22、外有效。吸收高,肠外有效。w线虫,绦虫,旋毛虫,吸虫等。线虫,绦虫,旋毛虫,吸虫等。w应用应用:主要:蛔、蛲、钩、鞭虫感染。主要:蛔、蛲、钩、鞭虫感染。绦虫、囊虫、旋毛虫、华支睾吸虫、肺吸虫病。绦虫、囊虫、旋毛虫、华支睾吸虫、肺吸虫病。w不良反应轻,孕妇禁用。不良反应轻,孕妇禁用。噻嘧啶噻嘧啶(噻啶片,驱虫灵)(噻啶片,驱虫灵)w广谱抗肠道蠕虫药。广谱抗肠道蠕虫药。w抑制杀灭蛔、绦、钩、蛲虫。抑制杀灭蛔、绦、钩、蛲虫。w机制机制:抑制虫体胆碱酯酶,使神经肌肉接头处乙:抑制虫体胆碱酯酶,使神经肌肉接头处乙酰胆碱蓄积,神经肌肉兴奋性酰胆碱蓄积,神经肌肉兴奋性,肌张力,肌张力,虫体,虫体痉挛麻痹,不
23、能附壁排出体外。痉挛麻痹,不能附壁排出体外。w用于蛔、钩、蛲虫感染及混合感染。用于蛔、钩、蛲虫感染及混合感染。w一般毒性低。孕妇、一般毒性低。孕妇、2岁以下儿童禁用。岁以下儿童禁用。左旋咪唑左旋咪唑(levamisole,左咪唑,左咪唑)w作用作用:蛔、蛲、钩虫。:蛔、蛲、钩虫。w应用应用:蛔虫、钩虫感染或混合感染。:蛔虫、钩虫感染或混合感染。w机制机制:1)烟碱样作用,阻断虫体神经节与神)烟碱样作用,阻断虫体神经节与神经肌肉接头,虫体先兴奋后麻痹,随粪排出;经肌肉接头,虫体先兴奋后麻痹,随粪排出;2)抑制蛔虫线粒体延胡索酸还原酶,减少)抑制蛔虫线粒体延胡索酸还原酶,减少ATP生成,影响虫体生
24、存。生成,影响虫体生存。w不良反应不良反应:随剂量变化。:随剂量变化。w活动性肝炎禁用。活动性肝炎禁用。哌嗪哌嗪(piperazine,驱蛔灵驱蛔灵)w作用作用:蛔、蛲虫。:蛔、蛲虫。w机制机制:改变虫体肌细胞对离子的通透性,也可:改变虫体肌细胞对离子的通透性,也可使肌细胞产生超极化,减少自发电位产生,虫使肌细胞产生超极化,减少自发电位产生,虫体麻痹。体麻痹。w应用应用:蛔虫、蛲虫感染。:蛔虫、蛲虫感染。w不良反应不良反应:毒性低,胃肠道、精神症状。:毒性低,胃肠道、精神症状。w肝、肾功能不全、神经疾病、癫痫病人、孕妇肝、肾功能不全、神经疾病、癫痫病人、孕妇禁用。禁用。恩波吡维铵恩波吡维铵(扑
25、蛲灵)(扑蛲灵)w作用作用:蛲虫强;鞭、钩虫弱,蛔虫无效。:蛲虫强;鞭、钩虫弱,蛔虫无效。w抑制虫体有氧呼吸,阻碍外源性葡萄糖利抑制虫体有氧呼吸,阻碍外源性葡萄糖利用,使虫体内糖原耗竭死亡。用,使虫体内糖原耗竭死亡。w应用应用:蛲虫病。:蛲虫病。w体内过程体内过程:PO吸收少。吸收少。w不良反应不良反应:少。染色。:少。染色。w肠炎不宜用。肠炎不宜用。氯硝柳胺氯硝柳胺(灭绦灵)(灭绦灵)w水杨酰胺类衍生物。水杨酰胺类衍生物。w高效、安全、广谱抗绦虫药。高效、安全、广谱抗绦虫药。w猪肉绦虫,牛肉绦虫,蛲虫,短膜壳绦虫猪肉绦虫,牛肉绦虫,蛲虫,短膜壳绦虫、日本血吸虫尾蚴有效。、日本血吸虫尾蚴有效。w机制机制:w抑制虫体氧化磷酸化或兴奋其抑制虫体氧化磷酸化或兴奋其ATP酶。酶。w应用应用:绦虫病。:绦虫病。w治疗猪绦虫时应合用镇吐药、泻药。治疗猪绦虫时应合用镇吐药、泻药。w不良反应少、轻。不良反应少、轻。吡喹酮吡喹酮(praziquantel)w 广谱、高效、低毒、疗程短。广谱、高效、低毒、疗程短。w对猪肉绦虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫、阔节对猪肉绦虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫、阔节裂头绦虫及长膜壳绦虫均有效。裂头绦虫及长膜壳绦虫均有效。w绦虫病、囊虫病首选。绦虫病、囊虫病首选。w血吸虫、华支睾吸虫、肺吸虫等有效。血吸虫、华支睾吸虫、肺吸虫等有效。w脑、眼型囊虫病忌用。脑、眼型囊虫病忌用。
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