第一章生物药物概论课件.ppt

1、主讲教师：主讲教师：李再新副教授李再新副教授 谢万如副教授谢万如副教授 罗容珍讲罗容珍讲 师师第一章 生物药物概论 Introduction of Biopharmaceutics1药物药物 Medicine(remedy)用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，按作用有4大类：预防药预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。按来源有3类：化学药物、生物药物与中草药。2药品药品 Drug 直接用于临床的药物产品，是特殊商品。药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应。还要有使用有效期，过期药品不准使用。中国药典中国药典2010年版分一部、二部和三部。年版分一部、二

2、部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品，将药典三部收载生物制品，将中国生物制品中国生物制品规程规程并入药典。并入药典。化学药化学药中药中药生物药生物药生化药物生化药物微生物药物微生物药物生物制品生物制品 (P1页)(书：P1页)1.重组重组DNA药物药物2.基因基因药物药物生物技术药物生物技术药物3.天然生物药物天然生物药物生化生化药物药物微生物

3、微生物药物药物海洋海洋药物药物4.合成半合成半合成生物合成生物药物药物人生长素人生长素人胰岛素人胰岛素干扰素干扰素表皮生长因子表皮生长因子抗癌药物抗癌药物“今又生今又生”(重组人重组人p53腺病毒注腺病毒注射液射液,深圳赛百诺基深圳赛百诺基因技术有限公司因技术有限公司)肝素肝素尿激酶尿激酶香菇多糖香菇多糖维生素维生素氨基酸氨基酸抗生素抗生素氨基酸氨基酸半合抗半合抗书：书：P7页页第一节第一节 生物药物的研究范围生物药物的研究范围一、生物药物的发展简史一、生物药物的发展简史1.1.传统生物制药技术阶段传统生物制药技术阶段（Traditional Traditional biopharmaceut

4、icsbiopharmaceutics）指从生物材料粗）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。加工制成粗制剂阶段。（1）公元4世纪葛洪肘后良方 海藻治瘿病（地方甲状腺肿）（2）公元631682，孙思邈 羊肝治“雀目”（VA)2.2.近代生物制药发展阶段近代生物制药发展阶段 （Recent Recent BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）（1 1）脏器制药与微生物制药时期）脏器制药与微生物制药时期 20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EAA、EFA、Vit C 20世纪40年代：青霉素 20世纪50年代：皮质激素、垂体激素 20世纪60年代：酶制剂、维生素（2 2）生

5、化制药工业时代）生化制药工业时代 60年代后，生物分离工程技术 与设备广泛应用。生化产品达 600多种。1982.10重组Ins上市，迄今已有160多种生物技术药物投放市场，369种进入三期临床，760多种进入I-II期，2600多种处于临床前研究。“人重组白细胞介素-2”,1994 年6月获得国家一类新药证书和试生产文号.曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。(书书P11页页)（书（书P13页）页）基因工程基因工程(genetic engineering)(genetic engineering)是将不同来源的基因是将不同来源的基因(DNA(

6、DNA分子分子)，按预先设计的蓝图，按预先设计的蓝图，在体在体外构建杂种外构建杂种DNADNA分子，分子，然后导入活细胞，然后导入活细胞，以改变生物原有的以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、遗传特性、获得新品种、生产新产品。生产新产品。蛋白质工程蛋白质工程(protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。1生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代 第一代重

7、组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEG化或糖基化；第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro）门冬胰岛素门冬胰岛素 （诺和诺德公司、速效（诺和诺德公司、速效Ins,aspart）甘精胰岛素甘精胰岛素 (安万特公司、长效安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素地特胰岛素 (诺和诺德公司、长效诺和诺德公

8、司、长效Ins）人胰岛素人胰岛素（Insulin）B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29B28 A21 ;B31 ;B32B30去除去除；B29修饰修饰 3D Structure of Insulin胰岛素二聚体（胰岛素二聚体（dimer）胰岛素六聚体（胰岛素六聚体（hexamer）2.治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体发展迅猛 FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品，2008年有10余种上市。如抗TNF嵌合抗体，TNF-R-Fc融合蛋白。抗体人源化分为（1）嵌合抗体：用人

9、源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。（2）人源化抗体:可变区中仅CDR（互补决定区）为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源。3.哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，E.coli表达产品4种，分子量均在3.5KDa6KDa,表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、凝血因子）如：TNKase(组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）；EPO（促红细胞生成素)4、RNA干涉（干涉（RNAi）RNA interference 是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)引起同

10、源mRNA的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。一种转录后水平的基因沉默 生物体内普遍存在 抵御外在感染的重要保护机制siRNA(small interfering RNA)：是一种小RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer（RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）加工而成。siRNA是siRISC(RNA-induced silencing complex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。RNAi引发的基因沉默机制Gisela Storz,Science,296(5571):1263-1265,2002.ssRNA:单链RNAdsRNA:双链RNARdRP:依赖RNA的RNA聚合酶Dicer:RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）RISC:RNA-induced silencing complexRNA诱导的沉默复合体