药物化学第三章外周神经系统药1拟胆碱药2抗胆碱药课件.ppt

1、12AChR激动剂激动剂-氯贝胆碱氯贝胆碱AChEI-溴新斯的明溴新斯的明 3 ACh,acetylcholine 神经递质神经递质 躯体神经躯体神经 交感神经节前神经元交感神经节前神经元 全部副交感神经全部副交感神经的化学递质的化学递质ON+OAcetylcholine4 突触前神经细胞内突触前神经细胞内OHNH2COOHOHNH2OHN+ON+OAcetylcholine丝氨酸脱羧酶胆碱N-甲基转移酶胆碱乙酰基转移酶5 被乙酰胆碱酯酶催化水解，水解为被乙酰胆碱酯酶催化水解，水解为胆碱胆碱和和乙酸乙酸。AChE-Ser-OHON+OAcetylcholineN+OOHO-Ser-AChE N

2、+OHO-Ser-AChEOAChE-Ser-OHOHO+胆碱的失活+酯酶的复能+6 7 拟胆碱药激动拟胆碱药激动 抗胆碱药拮抗抗胆碱药拮抗8 胆碱受体胆碱受体 胆碱酯酶胆碱酯酶 9 M-胆碱受体胆碱受体 与与毒蕈碱毒蕈碱Muscarine结合的受体称为结合的受体称为M受体受体 N-胆碱受体胆碱受体 与与烟碱烟碱Nicotine结合的受体称为结合的受体称为N受体受体 OOHN+Muscarine NNNicotine10 M-胆碱受体：胆碱受体：毒 蕈 碱 型 胆 碱 受 体。对 毒 蕈 碱毒 蕈 碱 型 胆 碱 受 体。对 毒 蕈 碱Muscarine敏感。敏感。位于副交感神经节后纤位于副交

3、感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上。维所支配的效应器细胞膜上。N-胆碱受体：胆碱受体：烟碱型胆碱受体。对烟碱烟碱型胆碱受体。对烟碱Nicotine敏敏感。感。位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上，因此因此N-胆碱受体拮抗剂多用作肌肉松弛胆碱受体拮抗剂多用作肌肉松弛药。药。OOHN+MuscarineNNNicotine11 乙酰胆碱乙酰胆碱:乙酰胆碱的靶点是胆碱受体乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 无选择性无选择性 M和和N样作用样作用 乙酰胆碱是胆碱受体激动剂的先导化合乙酰胆碱是胆碱受体激动剂的先导化合物物ON+OAcetylcholine12氯贝胆碱氯贝胆碱 Bethan

4、echol Chloride，直接作用于胆碱直接作用于胆碱受体受体 N+ONH2OCl.（）（）-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基氨基甲酰氧基甲酰氧基-1-丙铵丙铵 13 先导化合物先导化合物乙酰胆碱乙酰胆碱 N+ONH2OCl.ON+O14乙酰胆碱的缺陷乙酰胆碱的缺陷 乙酰胆碱本身无临床实用价值，但具有乙酰胆碱本身无临床实用价值，但具有十分重要的生理作用十分重要的生理作用 选择性不高选择性不高 化学性质不稳定，极易水解化学性质不稳定，极易水解 口服口服-在胃酸作用下水解；在胃酸作用下水解；注射注射-在血液中被胆碱酯酶水解。在血液中被胆碱酯酶水解。ON+O15 目标目标 性质稳定，不

5、易水解；性质稳定，不易水解；选择性高，对选择性高，对M或或N。ON+OAcetylcholine16 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 氯贝胆碱是这三部分的最佳组合氯贝胆碱是这三部分的最佳组合ON+ON+ONH2OCl.17 第一部分第一部分-季铵基：季铵基：活性必需。未作改造。活性必需。未作改造。第二部分第二部分-亚乙基桥：亚乙基桥：以乙基最好。以乙基最好。第三部分第三部分-乙酰氧基乙酰氧基:N+ONH2OCl.-C上上甲基取代可阻甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且延长作用时间，且N样作用大于样作用大于M样作样作用用-C上用甲基取代，上用甲基

6、取代，N样作用大为减弱，样作用大为减弱，M样作用和乙酰胆样作用和乙酰胆碱相当碱相当ON+O被乙基、丙被乙基、丙基或苯基取基或苯基取代活性下降代活性下降N+活性必需活性必需N上以甲基上以甲基取代最好，取代最好，如以如以H或大或大基团如乙基基团如乙基取代，则活取代，则活性降低，如性降低，如三个乙基则三个乙基则为抗胆碱活为抗胆碱活性。性。18 五原子五原子:H-C-C-O-C-C-N 活性随链长增加迅速下降活性随链长增加迅速下降ON+ON+ONH2OCl.19 被乙基、丙基取代，活性下降被乙基、丙基取代，活性下降 稳定性和作用时间稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基（酯基以不易水解的基团取

7、代乙酰氧基（酯基快速水解导致不稳定、作用时间短）快速水解导致不稳定、作用时间短）氨甲酰基的作用氨甲酰基的作用 ON+ON+ONH2OCl.氯贝胆碱氯贝胆碱20 抗胆碱作用抗胆碱作用 乙酰基上乙酰基上H被被Ar或较大基团取代或较大基团取代抗胆碱药抗胆碱药OOON+Br.溴丙胺太林溴丙胺太林 NOOOH阿托品阿托品 ON+OAcetylcholine21 M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统没有影响心血管系统没有影响 作用较乙酰胆碱长，不易被酯酶水解作用较乙酰胆碱长，不易被酯酶水解 N+ONH2OCl.22 手术后腹气胀

8、手术后腹气胀 尿潴留尿潴留 其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常 23 N+ONH2OCl.卡巴胆碱卡巴胆碱 carbacholNNOO毛果芸香碱毛果芸香碱pilocarpine OOHN+Muscarine毒蕈碱毒蕈碱 醋克利定醋克利定aceclidine NOO24 治疗治疗AD；其他认知障碍疾病；其他认知障碍疾病；选择性中枢拟胆碱药较有前途选择性中枢拟胆碱药较有前途 Xannomeline NNSNO25 抑制抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药间接拟胆碱药 用于治疗重症肌无

9、力和青光眼用于治疗重症肌无力和青光眼 新近用于开发抗新近用于开发抗AD 26溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine bromide ONON+.Br27结构和命名结构和命名 溴化溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧甲酰氧基基苯铵苯铵 ONON+.Br28结构特点结构特点 三部分：三部分：季铵碱阳离子、季铵碱阳离子、Ar、氨基甲酸氨基甲酸酯酯 ONON+.Br29来源来源 产于西非的毒扁豆的生物碱，产于西非的毒扁豆的生物碱，第一个用于临床第一个用于临床的胆碱酯酶抑制剂，治疗青光眼的胆碱酯酶抑制剂，治疗青光眼 毒扁豆碱毒扁豆碱:易透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用易透过

10、血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用NNONHO 毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmineONON+.Br溴新斯的明溴新斯的明30 口服，部分在肠道被破坏，因此口服用口服，部分在肠道被破坏，因此口服用量大于注射量。量大于注射量。口服后尿液中无原型药物排出，两个代口服后尿液中无原型药物排出，两个代谢物（水解）。谢物（水解）。NNONHO 毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmineONON+.Br溴新斯的明溴新斯的明31 32 AChE-Ser-OHON+OAcetylcholineN+OOHO-Ser-AChE N+OHO-Ser-AChEOAChE-Ser-OHOHO+胆碱的失活+酯酶的复能+33

11、酰化酶经较长时间仍可水解，使酰化酶经较长时间仍可水解，使酶复能酶复能。临床使用的抗胆碱酯酶药临床使用的抗胆碱酯酶药AChE-Ser-OHON+OAcetylcholineN+OOHO-Ser-AChE N+OHO-Ser-AChEOAChE-Ser-OHOHO+胆碱的失活+酯酶的复能+34 酰化酶水解非常缓慢酰化酶水解非常缓慢 在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChE的全部抑制。的全部抑制。如有机磷：使体内乙酰胆碱浓度长时间异如有机磷：使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，产生惊厥，最终导常增高，引起支气管收缩，产生惊厥，最终导致死亡致死亡 如杀虫剂和战争毒剂如杀虫剂和战争毒剂

12、35塔崩塔崩 沙林沙林 梭曼梭曼PNOONPFOOPFOO36 三部分三部分1 1、芳香铵代替三环结构；、芳香铵代替三环结构；2 2、叔胺代替仲胺，不易水解；、叔胺代替仲胺，不易水解；3 3、季铵碱阳离子，增强和胆碱酯酶的结合，对、季铵碱阳离子，增强和胆碱酯酶的结合，对中枢作用降低。中枢作用降低。NNONHO 毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmineONON+.Br溴新斯的明溴新斯的明37 作用于胆碱酯酶作用于胆碱酯酶 和和AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶结合后，形成二甲氨基甲酰化酶CAChE-Ser-OHO-Ser-AChENOAChE-Ser-OHOHNOONON+胆碱的失活酯酶的复

13、能+neostigmine由于由于N N上孤对电子，使酶上孤对电子，使酶的复能要几分钟（乙酰化的复能要几分钟（乙酰化酶的水解复能只要几十毫酶的水解复能只要几十毫秒）秒）导致乙酰胆碱的积聚，延导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用长并增强乙酰胆碱的作用38 1、可逆的、可逆的AChE抑制剂抑制剂 一段时间内占据酶的活性部位，使一段时间内占据酶的活性部位，使之不能催化乙酰胆碱的水解之不能催化乙酰胆碱的水解 2、非经典的、非经典的AChE抑制剂抑制剂 3、治疗和减轻、治疗和减轻AD的某些症状的某些症状39加兰他敏加兰他敏NOOHMeO.HBr雷沃斯的明雷沃斯的明他克林他克林多萘培齐多萘培齐NN

14、H2ONNONOOO40M受体拮抗剂受体拮抗剂阿托品阿托品溴丙胺太林溴丙胺太林N受体拮抗剂受体拮抗剂右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱41 作用：作用：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用作用 治疗：治疗：胆碱能神经系统过度兴奋造成的胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态病理状态 42 按照按照作用部位作用部位和对胆碱受体和对胆碱受体亚型的选择亚型的选择性性分类分类 M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（神经节阻断剂（N1）神经肌肉阻断剂（神经肌肉阻断剂（N2）43 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的器上的M受体。受体。抑制腺体分

15、泌抑制腺体分泌 （如唾液腺、汗（如唾液腺、汗 腺、胃液）腺、胃液）散大瞳孔散大瞳孔 加速心律加速心律 松弛支气管和松弛支气管和 胃肠道平滑肌等胃肠道平滑肌等治疗消化性溃疡治疗消化性溃疡散瞳散瞳治疗平滑肌痉挛导治疗平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等致的内脏绞痛等44 在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆胆碱受体。碱受体。稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经解中稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经解中的传递。的传递。主要有降低血压的作用，用于抗高血压，主要有降低血压的作用，用于抗高血压，但副作用较大，现在很少用（现有传统的抗高但副作用较大，现在很少用（现有传统的抗高血压药）。血压药）

16、。仅用于治疗重症高血压。仅用于治疗重症高血压。45 与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，作为肌松递，表现为骨骼肌松弛作用，作为肌松药，药，用于手术时作麻醉辅助药。用于手术时作麻醉辅助药。46 生物碱类生物碱类 阿托品阿托品 合成类合成类 溴丙胺太林溴丙胺太林NOOOH.H2SO4.H2O2OOON+Br.47硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine sulfate NOOOH.H2SO4.H2O248 历史悠久的毒物历史悠久的毒物 颠茄、曼陀罗、莨菪（天仙子）颠茄、曼陀罗、莨菪

17、（天仙子）49颠茄颠茄(Atropa belladonna L.)50曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium L.)51莨莨菪菪52 内型内型()-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮氮杂二环杂二环3,2,1-3-辛醇酯硫酸盐水合物辛醇酯硫酸盐水合物 NOOOH.H2SO4.H2O253 莨菪烷（莨菪烷（Tropane）骨架骨架 莨菪醇的构象莨菪醇的构象 莨菪酸莨菪酸 莨菪碱莨菪碱 外消旋体外消旋体 NOOOHNOOOH54莨菪烷（莨菪烷（Tropane）和和莨菪醇莨菪醇 莨菪烷莨菪烷 3-OH为内型（为内型（endo），），莨菪醇莨菪醇 3-OH为外型（为外型（exo

18、），伪莨菪醇伪莨菪醇 手性碳手性碳：C-1，3，5 内消旋，无旋光性内消旋，无旋光性 N1235678NOHHNOOOH55莨菪酸莨菪酸(tropic acid)-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸 天然的天然的(-)-莨菪酸为莨菪酸为S-构型构型 提取时易消旋化提取时易消旋化 OHOOH*NOOOH56莨菪碱莨菪碱 S(-)-莨菪碱，天仙子胺莨菪碱，天仙子胺 莨菪酸和莨菪醇的酯莨菪酸和莨菪醇的酯 NOOOHNOOOH57 Atropine是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体 抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S(-)-莨菪碱莨菪碱 NOOOHNOOOHNOOOHS(-)-莨菪碱莨菪碱58 提取提取

19、全合成制备全合成制备 NOOOH59 1 1、碱性：、碱性：2 2、水解性：、水解性：碱性时易水解，成莨菪醇和消旋莨菪酸。碱性时易水解，成莨菪醇和消旋莨菪酸。遇碱性药物会分解（如硼砂）。遇碱性药物会分解（如硼砂）。酯键在弱酸性和近中性条件下较稳定。酯键在弱酸性和近中性条件下较稳定。NOOOHNOHHOHOOHOH-+水解60 3、鉴别反应、鉴别反应 vitali反应（莨菪酸的特征反应）反应（莨菪酸的特征反应）重铬酸钾氧化重铬酸钾氧化 生物碱显色剂生物碱显色剂 NOOOH61 临床应用临床应用 散瞳（现已少用）散瞳（现已少用）平滑肌痉挛导致的内脏绞痛平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷中毒（胆碱酯酶

20、抑制剂）的解毒有机磷中毒（胆碱酯酶抑制剂）的解毒 但由于对但由于对M1和和M2受体无选择性，药理作受体无选择性，药理作用广泛，引起不良反应。用广泛，引起不良反应。NOOOH62 Atropine具有外周和中枢具有外周和中枢M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗作用作用 将叔胺改造成将叔胺改造成季铵季铵，使其难以通过血脑，使其难以通过血脑屏障，而不产生中枢作用屏障，而不产生中枢作用 NOOOH63 N+OOOHRBr.NOOOHR=MeR=CH(CH3)2溴甲阿托品异丙托溴铵后马托品NOOOHAtropine 64 NOOOHO.HBrOH23氢溴酸东莨菪碱N+OOOHO.Br甲溴东莨菪碱NOOOHOH.H

21、Br氢溴酸山莨菪碱NOOOH65-阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱比较 NOOOHAtropine NOOOHO氢溴酸东莨菪碱NOOOHOH氢溴酸山莨菪碱极性和血脑屏障：（氧桥、羟基）极性和血脑屏障：（氧桥、羟基）中枢作用：东莨菪碱中枢作用：东莨菪碱 阿托品阿托品 山莨菪碱山莨菪碱 66 溴丙胺太林溴丙胺太林 PropanthelinePropantheline Bromide Bromide 又名普鲁本辛（又名普鲁本辛（ProbanthineProbanthine）OOON+Br.67 较强的外周抗较强的外周抗M胆碱作用（季铵碱）胆碱作用（季铵碱）较弱的神经节阻断作用

22、（即较弱的神经节阻断作用（即N1）对胃肠道平滑肌有选择性对胃肠道平滑肌有选择性 OOON+Br.68 Atropine Propantheline NOOOHOOON+69 选择性高选择性高 作用强作用强 毒性低毒性低 具有新适应证的合成抗胆碱药物具有新适应证的合成抗胆碱药物70 Atropine AcetylcholineNOOHOHON+ONOOOH71 1、相同相同：通过通过N正离子和受体的阴离子部分结合正离子和受体的阴离子部分结合 2、不同不同：分子中其他部分和受体的附加结合，产分子中其他部分和受体的附加结合，产生激动剂和拮抗剂的区别生激动剂和拮抗剂的区别Atropine Acetyl

23、cholineNOOHOHON+O72NOOHOHN(CH2)XR1R2R3nX可为非酯键可为非酯键R1、R2为大基团。成为大基团。成环时有强拮抗活性环时有强拮抗活性R3大多为大多为OH，与受与受体结合强体结合强季铵或叔胺，季铵或叔胺，与受体的阴离与受体的阴离子部位结合子部位结合n在在2-4，为，为2时最好时最好73 属于中枢抗胆碱药属于中枢抗胆碱药 亲脂性大，易进入中枢，用于震颤亲脂性大，易进入中枢，用于震颤麻痹症麻痹症ON奥芬那君NOH苯海索NOH丙环定 NOH比哌立登OOON+Br.74 寻找对寻找对M胆碱受体亚型有选择性的药物胆碱受体亚型有选择性的药物 如哌仑西平、替仑西平选择性拮抗胃

24、如哌仑西平、替仑西平选择性拮抗胃肠道肠道M1受体，而对平滑肌、心肌、唾液受体，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的腺等的M受体亲和力低受体亲和力低 NNNHNOONNNHNOOS哌仑西平替仑西平75 神经节神经节N1N1受体阻断剂受体阻断剂心血管药物心血管药物神经肌肉接头处神经肌肉接头处N2受体阻断剂受体阻断剂肌松药肌松药 76 1、中枢性肌松药、中枢性肌松药氯唑沙宗氯唑沙宗 2、外周性肌松药：、外周性肌松药：1）、去极化型）、去极化型depolarizing，如氯琥如氯琥珀胆碱；珀胆碱；2）、非去极化型）、非去极化型nondepolarizng（通通常使用此种，较安全，用药易调控），常使用此种，较安

25、全，用药易调控），双季铵结构双季铵结构 ClNHOO77 d-Tubocurarine Chloride ON+OHHOHON+HMeOOMeHCl.H2O.5.2ClOHMeON+OOHON+HHHOMe.278 第一个非去极化型肌松药，作用较强。第一个非去极化型肌松药，作用较强。曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等。犬病、士的宁中毒等。但有麻痹呼吸肌的危险，现已少用。但有麻痹呼吸肌的危险，现已少用。容易蓄积中毒。容易蓄积中毒。79 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 Atracurium Besilate N+N+OOOOMeOMeOMeOOMeOMeOMe

26、OMeOMeSOOO.280 1、分子内对称，、分子内对称，双季铵双季铵结构；结构；必需结构必需结构 2、季铵、季铵N的的 位上有吸电子基团取代；位上有吸电子基团取代；3、对称结构通过两个酯键相连、对称结构通过两个酯键相连-和代谢有关和代谢有关 N+N+OOOOMeOMeOMeOOMeOMeOMeOMeOMeSOOO.281 在生理条件下，可迅速代谢为无活性代谢物。在生理条件下，可迅速代谢为无活性代谢物。1、发生非酶性的、发生非酶性的Hofmann消除反应；消除反应；2、两个酯键易发生非特异性血浆酯酶催化、两个酯键易发生非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应的酯水解反应 N+N+OOOOMeOMeO

27、MeOOMeOMeOMeOMeOMeSOOO.2 用药后约用药后约0.5h就代谢失活，解决此类药物容易就代谢失活，解决此类药物容易蓄积中毒的问题。蓄积中毒的问题。82 A soft drug is a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites,after having achieved its therapeutic role.83 软药的优点：软药的优点：避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性；避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性；解决蓄积中毒。解决蓄积中毒。84 泮库溴铵泮库溴铵 Pancuronium Bromide N+N+OOOOBr.2BrON+N+HOHHOOH.285泮库溴铵的作用特点泮库溴铵的作用特点 甾烷衍生物，但无雄激素样作用；甾烷衍生物，但无雄激素样作用；无神经节阻滞作用，不促进组胺释放；无神经节阻滞作用，不促进组胺释放；在治疗剂量，对心血管系统影响较小在治疗剂量，对心血管系统影响较小 剂量大时可使心率加快，心肌收缩力减弱，剂量大时可使心率加快，心肌收缩力减弱，外周阻力增加。外周阻力增加。86主要内容 阿托品、结构阿托品、结构 氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 抗胆碱药分类和作用抗胆碱药分类和作用 极性和作用部位的关系极性和作用部位的关系 软药软药