医学精品课件：遗传药理（2015）.ppt

1、遗传药理学与临床合理用药遗传药理学与临床合理用药4研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异*药理学和遗传学的边缘学科药理学和遗传学的边缘学科*药理学和临床药理学的分支学科药理学和临床药理学的分支学科遗传药理学遗传药理学 （Pharmacogenetics）Before starting treatment!A drug that is well tolerated and causes a good response in some patients may be ineffective,toxic or cause adverse drug reactio

2、ns in others.v一项研究一项研究(JAMA 1998):在常导致不良反应的在常导致不良反应的2727种药物中，种药物中，59%(16/27)59%(16/27)由一个由一个或多个多态性酶代谢。或多个多态性酶代谢。随机选择随机选择2727种药物，仅种药物，仅7%7%22%22%的药物由遗传变的药物由遗传变异的酶代谢。异的酶代谢。v表明：药物反应尤其是不良反应与代谢酶多态性密切相关表明：药物反应尤其是不良反应与代谢酶多态性密切相关。DefinitionPharmacogenetics:先天性遗先天性遗传变异而发生的对外源物质反应异常的传变异而发生的对外源物质反应异常的一门学科一门学科P

3、harmacogenomics:药物基因组学药物基因组学是以药物疗效和安全性为主要是以药物疗效和安全性为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物不同反以及基因变异所致的不同患者对药物不同反应的一门新学科。应的一门新学科。它以它以与药物效应有关的基因与药物效应有关的基因为靶点，以为靶点，以基因基因多态性与效应多样性多态性与效应多样性为平台，研究遗传基因为平台，研究遗传基因及基因变异对药物效应的影响。及基因变异对药物效应的影响。Relationship between Pharmacogenetics and Pharmaco

4、genomics The sequencing of the human genome and the introduction of new technologies have made it possible to analyze multiple genes simultaneously,rather than one at a time.The newer term pharmacogenomics describes such large-scale,often genomewide approaches.PharmacogeneticsPharmacogenomics 基因型的测定

5、基因型的测定 基因芯片法基因芯片法 等位基因特异性等位基因特异性PCR扩增法扩增法 PCR-RFLP法法(restriction fragment length polymorphism)DNA测序法测序法代谢表型的测定 探针药物法 单一探针药物法 组合探针药物法1008070605040302010987654321药物血浆半衰期（小时）药物血浆半衰期（小时）同卵双生同卵双生 异卵双生异卵双生双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较l 双香豆素双香豆素l 安替比林安替比林l 双香豆素双香豆素l 安替比林安替比林25 应用基因

6、反应组序列变异的信息来阐明药物反应个应用基因反应组序列变异的信息来阐明药物反应个体差异性产生的机制，并以药物有效性与安全性为体差异性产生的机制，并以药物有效性与安全性为目标，研究各种基因突变与药物效应与安全性的关目标，研究各种基因突变与药物效应与安全性的关系，并根据个体基因型情况选择药物的种类和剂量，系，并根据个体基因型情况选择药物的种类和剂量，实现个体化用药和合理用药。实现个体化用药和合理用药。遗传药理学和药物基遗传药理学和药物基因学的任务因学的任务遗传因素与药物的反应差遗传因素与药物的反应差异异30药代动力学药代动力学临床效应临床效应1.1.首过效应减弱首过效应减弱,峰浓度和生峰浓度和生物

7、利用度增大物利用度增大药效增强药效增强,甚至出现不良反应甚至出现不良反应,如普如普萘洛尔萘洛尔2.2.代谢消除降低代谢消除降低易引起药物蓄积中毒易引起药物蓄积中毒,如异烟肼如异烟肼3.3.改变药物代谢途径改变药物代谢途径可能形成其他活性或毒性代谢物可能形成其他活性或毒性代谢物,如如非那西丁非那西丁4.4.前体药物不能生成活性代谢前体药物不能生成活性代谢物物治疗失败治疗失败,如恩卡胺如恩卡胺,可待因可待因5.5.对某些底物的竞争作用对某些底物的竞争作用相互作用，如奎尼丁相互作用，如奎尼丁(酶抑酶抑)+)+异奎胍异奎胍(血浓血浓)弱代谢者体内药代和药效特点弱代谢者体内药代和药效特点人类基因组多态性

8、通常分为三种形人类基因组多态性通常分为三种形式式 1 1、限制性片段长度多态性（、限制性片段长度多态性（restriction restriction fragment length polymorphism,PFLP):fragment length polymorphism,PFLP):单单个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内切酶位点的变化，导致切酶位点的变化，导致DNADNA长度的变化长度的变化 2 2、DNADNA重复系列多态性：重复系列拷贝数发重复系列多态性：重复系列拷贝数发生变化生变化 3 3、单核苷酸多态性（、单核苷酸多态性（single

9、nucleotide single nucleotide polymorphism,SNP)polymorphism,SNP)最常见、含量最丰富、最常见、含量最丰富、最稳定最稳定v弱代谢者弱代谢者 (PMs)(PMs)发生发生ADRADR的危险性增高。的危险性增高。v超强代谢者超强代谢者(UMs)(UMs)可能降低药物效应。可能降低药物效应。v强代谢者（强代谢者（EMsEMs）v中等强度代谢者（中等强度代谢者（IMsIMs）v前体药物有相反的效应前体药物有相反的效应 (如可待因如可待因)表型表型测定个体药物代谢的能力，间接发现遗传变异。测定个体药物代谢的能力，间接发现遗传变异。受试者使用药物后

10、收集血、尿标本。受试者使用药物后收集血、尿标本。测定血、尿中药物和代谢物的浓度。测定血、尿中药物和代谢物的浓度。通过计算代谢物将受试者分为通过计算代谢物将受试者分为PM,IM,EM,PM,IM,EM,和和 UMUM 优缺点优缺点 直接测定个体药物代谢的能力。直接测定个体药物代谢的能力。有限的探针药物有限的探针药物,伦理学的限制，药物代谢酶诱导伦理学的限制，药物代谢酶诱导和抑制和抑制,155155例肾移植患者红细胞例肾移植患者红细胞ITPAITPA（三磷酸肌苷焦磷酸三磷酸肌苷焦磷酸酶酶）活性的分布活性的分布（HPLCHPLC法测定）法测定）155155例肾移植患者红细胞例肾移植患者红细胞TPMT

11、TPMT（硫嘌呤甲基转移酶硫嘌呤甲基转移酶）活活性的分布性的分布（HPLCHPLC法测定）法测定）3839药物代谢酶遗传变异药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响及其对药物代谢的影响 4345 患者对药物反应的个体差异大患者对药物反应的个体差异大 （血压下降差异大）（血压下降差异大）药物剂量和血药浓度的个体差异大（药物剂量和血药浓度的个体差异大（20-400mg/d）尿中原形药和代谢物处置的个体差异大尿中原形药和代谢物处置的个体差异大（8-70%药物不被药物不被代谢从尿中排泄）代谢从尿中排泄）46 48种族种族人数人数PMPM缺陷频发率缺陷频发率(%)(%)英国人英国人90907 77.77.

12、7瑞典人瑞典人1011101169696.826.82中国人中国人81281210101.231.23日本人日本人1001000 00 0埃及人埃及人72721 11.041.04加纳人加纳人80805 56.256.25尼日利亚人尼日利亚人23323313135.585.5856N v可待因由可待因由CYP2D6CYP2D6代谢形成代谢形成10%10%的吗啡的吗啡,后者在体后者在体内发挥内发挥镇痛镇痛作用。作用。对于对于EMsEMs,正常剂量可导致头晕正常剂量可导致头晕 、呕吐、便秘、呕吐、便秘、困倦甚至呼吸抑制或成瘾。困倦甚至呼吸抑制或成瘾。对于对于PMsPMs,需要高于正常的剂量。需要高

13、于正常的剂量。CYP2C9 vCYP2C9 CYP2C9 由由3 3种等位基因种等位基因：CYP2C9CYP2C9*1 1（野生型），（野生型），CYP2C9CYP2C9*2 2和和CYP2C9CYP2C9*3 3 CYP2C9 CYP2C9 酶活性酶活性 CYP2C9CYP2C9*2 2 仅有仅有 CYP2C9CYP2C9*1 1 12%12%的催化活性。的催化活性。CYP2C9CYP2C9*3 3 仅有仅有 CYP2C9CYP2C9*1 1 5%5%的底物结合能力。的底物结合能力。在白种人中在白种人中CYP2C9CYP2C9*2 2 基因频率是基因频率是 8%-13%,8%-13%,东方人

14、为东方人为0%0%，美国黑人，美国黑人1%1%；CYP2C9CYP2C9*3 3 在东方人和白种人中均为在东方人和白种人中均为 6%6%。v苯妥英主要由苯妥英主要由 CYP2C9CYP2C9代谢。代谢。v一头部伤患者，服苯妥英常规剂量一头部伤患者，服苯妥英常规剂量1010天，出现毒性反天，出现毒性反应：困倦应：困倦,头晕头晕,共济失调。共济失调。v测定其血浓度，测定其血浓度，t t1/21/2从从 2222小时延长至小时延长至103103小时。小时。v基因分析：基因分析：CYP2C9CYP2C9*3 3纯合子。纯合子。v另一项试验：另一项试验：CYP2C9 CYP2C9*2 or 2 or*3

15、 3 患者需要较低的苯妥英患者需要较低的苯妥英剂量剂量 (199 mg/d(199 mg/d 和和 314 mg/d,314 mg/d,P P 0.01)0.01)。47%47%突变患者的维持量突变患者的维持量200 mg/d300 mg/d300 mg/d；v提示：分析提示：分析CYP2C9CYP2C9基因型来调整苯妥英剂量，可降低药基因型来调整苯妥英剂量，可降低药物不良反应。物不良反应。.v在中国人中，在中国人中，CYP2C19等位基因主要是等位基因主要是*1，*2，*3型。型。*2、*3等位基因编码的酶无活性，由等位基因编码的酶无活性，由此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为此导致的慢代谢

16、在中国人中的发生率约为30%。vCYP2C19CYP2C19酶由于遗传多态性，不同个体间酶活性酶由于遗传多态性，不同个体间酶活性存在显著不同。通过该酶代谢的药物随患者基存在显著不同。通过该酶代谢的药物随患者基因型不同，其疗效和副作用也有明显不同。因型不同，其疗效和副作用也有明显不同。vCYP2C19CYP2C19基因型检测试剂盒，通过对患者基因分基因型检测试剂盒，通过对患者基因分型检测，判定患者的药物代谢速率类型，从而型检测，判定患者的药物代谢速率类型，从而帮助医生正确选择药物并合理调整药物剂量，帮助医生正确选择药物并合理调整药物剂量，提高药物使用有效性，并降低毒副作用。提高药物使用有效性，并

17、降低毒副作用。vCYP2C19基因多态性检测试剂盒基因多态性检测试剂盒v需要根据需要根据CYP2C19不同基因型调整药物剂量的不同基因型调整药物剂量的 71 S-美芬妥英羟化代谢遗传多态性及其种族差异的分美芬妥英羟化代谢遗传多态性及其种族差异的分子机制子机制 CYP2C19遗传多态性遗传多态性 S-美芬妥英的美芬妥英的4-羟化代谢在人群中呈二态分布羟化代谢在人群中呈二态分布（EMs 和和 PMs）常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传种族种族PMs频发率（频发率（%）白种人：白种人：北美、欧洲北美、欧洲3-53-5黑种人：黑种人：美国美国6 6东方人：东方人：中国人中国人14.314.3 印度人印度

18、人20.820.8 日本人日本人22.522.5 韩国人韩国人12.612.6 v口服抗抑郁药去甲替林口服抗抑郁药去甲替林 75-150 mg/75-150 mg/日，可达血日，可达血治疗浓度治疗浓度 200-600 nmol/L.200-600 nmol/L.对于对于PMs PMs，口服，口服75 mg/75 mg/日，血浓度日，血浓度1300 nmol/L1300 nmol/L，导，导致不良反应：头晕，疲乏，眼花。减量至致不良反应：头晕，疲乏，眼花。减量至 10-20 mg 10-20 mg/日，疗效好且无不良反应。日，疗效好且无不良反应。对于对于UMs,UMs,需要比正常高的剂量需要比正

19、常高的剂量300-500 mg300-500 mg，才能取才能取得相似效果。得相似效果。79(Roots et al.1998)DNA-fragmentsforcalibrationPMEM(heterozyg.)EM(wt)Dose:Dose:Dose:Omeprazole mg/Ltime hr奥美拉唑奥美拉唑AUC AUC 与与 CYP2C19CYP2C19基因型基因型（德国人群n=131)Differences(homEM vs.hetEM/PM)in eradication:p0.01;OR 10.8(1.4 84)differences in median trough Css:p

20、0.05UK238880.2%97.6%100%708090100EM(wt)65%het.EM(*1/*2)32%PM(*2/*2)3%eradication rateLog median trough Css of lansoprazole ng/ml(LAN+amox.,clari.,metro.for 5 days)80.2%2159753 v奥美拉唑奥美拉唑 (20 mg/day)(20 mg/day)联合阿莫西林联合阿莫西林 (2000(2000 mg/day)mg/day)治疗胃十二指肠溃疡。治疗胃十二指肠溃疡。对于对于CYP2C19 PMs,CYP2C19 PMs,治愈率治愈率

21、100%;100%;对于对于CYP2C19 EMs,CYP2C19 EMs,治愈率治愈率60%(60%(杂合子杂合子),29%),29%（纯合子）；（纯合子）；v高的治愈率与高的奥美拉唑浓度相关。高的治愈率与高的奥美拉唑浓度相关。88 注：注：EM与与PM比较，比较，p95952.2.乙酰化代谢多态性与药物效应乙酰化代谢多态性与药物效应969798 100PMEM剂量剂量1.5 1.5 g/kgg/kg6.1 6.1 g/kgg/kg诱导抗核抗体诱导抗核抗体阳性阳性2.92.9M M7.37.3M M诱导诱导系统性红系统性红斑狼疮斑狼疮1212M M54M54M101102 （硫唑嘌呤的代谢过

22、程：硫唑嘌呤的代谢过程：谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶 6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶硫尿酸硫尿酸 6-6-鸟嘌呤核苷酸（有毒）鸟嘌呤核苷酸（有毒）硫代嘌呤甲基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶 6-6-甲巯基嘌呤甲巯基嘌呤 6-6-巯基巯基-单磷酸肌苷单磷酸肌苷109110其他其他维生素、萘、亚甲兰等维生素、萘、亚甲兰等 v 细胞膜糖蛋白细胞膜糖蛋白v 能量依赖性药物泵出泵能量依赖性药物泵出泵 降低细胞内药物浓度降低细胞内药物浓度肠肠:将药物泵回肠腔将药物泵回肠腔(F)F)保护细胞保护细胞:将毒性药物分泌至将毒性药物分泌至胆道、胃

23、肠道、尿液胆道、胃肠道、尿液 在肿瘤细胞，介导化疗药物在肿瘤细胞，介导化疗药物多药耐药性的产生多药耐药性的产生D DD DD DD DD DD DD DD DD DD DD DDIFFUSIOND DD DD DD DPgpPgpD DD DGSGSD DD DD DD DD DD DD DMXRMXR(ABCB1)(ABCG2)ABCC1-C4MRPv 高表达于高表达于 肝脏上皮细胞肝脏上皮细胞 肾脏肾脏 胰腺胰腺 小肠小肠 结肠结肠 肾上腺肾上腺v 也表达于脑和睾丸也表达于脑和睾丸 限制药物进入限制药物进入 血脑屏障血脑屏障MDR1MDR1的的 5151 SNPs SNPs 多态性最常见的

24、部位多态性最常见的部位外显子外显子12(C1236T)12(C1236T)外显子外显子21(G2677T/A)21(G2677T/A)Ala893Ser(G2677T)Ala893Ser(G2677T)Ala893Thr(G2677A)Ala893Thr(G2677A)Exon 26(C3435T)Exon 26(C3435T)118 P-gpP-gp过表达过表达MDR1TT TT 基因型基因型MDR1CC 基因型基因型 P-gpP-gp的正常表达的正常表达药物在全身吸收药物在全身吸收 发挥正常效应发挥正常效应导致细胞内药物浓度导致细胞内药物浓度降低降低药物效应降低药物效应降低v 1919例肾

25、移植患者例肾移植患者v MDR1C3435TMDR1C3435T基因型可预测环孢基因型可预测环孢素的全身处置情况。素的全身处置情况。v 有有3435T3435T等位基因的患者环孢素等位基因的患者环孢素清除率高。清除率高。v 环孢素口服清除率个体差异的环孢素口服清除率个体差异的43%43%可用可用MDR1MDR1 C3435TC3435T基因型解基因型解释。释。vMDRMDR突变纯合子突变纯合子(3435T)(3435T)患者肠道患者肠道P-gpP-gp表达下降表达下降,在单次服地高辛后，在单次服地高辛后，其血中浓度升高了其血中浓度升高了4 4倍。倍。v如果地高辛与如果地高辛与P-gpP-gp抑

26、制剂合用（如化疗药，维抑制剂合用（如化疗药，维拉帕米和特非那定），要调整地高辛的剂量以拉帕米和特非那定），要调整地高辛的剂量以避免不良反应。避免不良反应。v药物靶标的基因变异，会改变药物与靶蛋白间的相互药物靶标的基因变异，会改变药物与靶蛋白间的相互作用，改变药物的效应。作用，改变药物的效应。v药物的作用靶点包括受体、受体的信号转导系统、酶药物的作用靶点包括受体、受体的信号转导系统、酶、离子通道等。、离子通道等。v如：如：2-2-肾上腺素能受体（肾上腺素能受体（2 2-AR-AR）、）、5-HT5-HT受体基因受体基因、ACEACE。2-AR精氨酸纯合子精氨酸纯合子甘氨酸纯合子甘氨酸纯合子支气管

27、扩张作支气管扩张作用强用强5倍倍124 1-AR125二、血管紧张素二、血管紧张素1 1型受体（型受体（ATAT1 1）特非那定特非那定为第二代非镇静性抗组胺药物，为第二代非镇静性抗组胺药物，19721972年研制，年研制，19831983年申报年申报，经经过过2626个月的审评，个月的审评，FDAFDA于是于是19851985年批准问世，迅速成为最受临床欢迎的抗年批准问世，迅速成为最受临床欢迎的抗过敏反应药过敏反应药。1 198619969861996年年,WHO,WHO国际药物监测合作中心共收到国际药物监测合作中心共收到1717个国家个国家976976例抗组胺药例抗组胺药的不良反应报告，几

28、乎全部为第二代抗组胺药物所致。其中发生心脏毒的不良反应报告，几乎全部为第二代抗组胺药物所致。其中发生心脏毒性反应最多的就是特非那定，性反应最多的就是特非那定，因发生严重心律失常而致死者达因发生严重心律失常而致死者达9898例。其例。其次是阿司咪唑（息斯敏）为次是阿司咪唑（息斯敏）为2525例，氯雷他定（克敏能）例，西替利例，氯雷他定（克敏能）例，西替利嗪例。发生的机制就是代谢性相互作用嗪例。发生的机制就是代谢性相互作用。特非那定为前体药物，主。特非那定为前体药物，主要要由由CYP3A4CYP3A4代谢为特非那定酸又称非索非那定（代谢为特非那定酸又称非索非那定（fexofenadinefexof

29、enadine），此活性），此活性代谢物既发挥抗组胺作用，且心脏毒性比原型药物显著为低。代谢物既发挥抗组胺作用，且心脏毒性比原型药物显著为低。当并用抑制当并用抑制CYP3A4CYP3A4药物（如大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，药物（如大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，H2H2受受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，Q-TcQ-Tc延长，最终发生延长，最终发生TdPTdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。为此，尖端扭转型）室性心动过速而致死。为此，FDAFDA于于19981998年年2 2月将其停止使月将其停止使用并撤出市场，其他国家不是停止使用，就

30、是又改为处方药限制使用。用并撤出市场，其他国家不是停止使用，就是又改为处方药限制使用。美国强生公司也已决定停止生产阿司咪唑（息斯敏），我国西安杨森制美国强生公司也已决定停止生产阿司咪唑（息斯敏），我国西安杨森制药公司也将阿司咪唑由原来每片药公司也将阿司咪唑由原来每片25 mg25 mg改为改为3 mg3 mg，既，既保留其抗过敏作用，保留其抗过敏作用，又最大限度减少其不良反应。又最大限度减少其不良反应。美贝拉地尔（美贝拉地尔（mibefradilmibefradil）于）于19921992年研制。年研制。FDAFDA经经过过34003400例临床观察和例临床观察和1515个月审计个月审计，于，

31、于19971997年年8 8月月批批准问世。与以往所有钙通道（准问世。与以往所有钙通道（L L通道）阻滞剂不同通道）阻滞剂不同，它是一个，它是一个T T通道阻滞剂，因其疗效较好、不良反通道阻滞剂，因其疗效较好、不良反应较少应较少 .19981998年年6 6月被月被FDAFDA与罗氏药厂决定撤出市场，寿命仅与罗氏药厂决定撤出市场，寿命仅1111个月个月。究其原因是，此药为一个强效药酶抑制剂。究其原因是，此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制，主要抑制CYP3A4 CYP3A4(药物代谢酶，药物转运蛋白和药物靶标药物代谢酶，药物转运蛋白和药物靶标）药物基因组学的意药物基因组学的意义义 PPI)(“one dose does not fit all patients“)CYP2C19临床结局临床结局EM“under“treatment-治疗失败治疗失败-重复治疗重复治疗DPM(hetEM)“over“-treatment-疗效更好疗效更好-不良反应增加不良反应增加-药物相互作用药物相互作用DPAST:Future:Future:Future:Future:Future:Future:Future:Future: