杂质研究结构解析上传课件.ppt

1、化学药物杂质研究化学药物杂质研究结构解析结构解析CompanyLOGO化学药物中杂质的研究化学药物中杂质的研究1234化学药物杂质的来源（生产和贮存）化学药物杂质的来源（生产和贮存）化学药物杂质概述（定义和分类）化学药物杂质概述（定义和分类）化学药物杂质研究的重要性化学药物杂质研究的重要性有关物质研究基本思路和分析方法有关物质研究基本思路和分析方法5有关物质限度的制定（原料、制剂、遗传毒性杂质）有关物质限度的制定（原料、制剂、遗传毒性杂质）CompanyLOGO化学药物杂质概述（定义）化学药物杂质概述（定义）v 化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则 任何影响药物纯度的物质任

2、何影响药物纯度的物质 v ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）（人用药品注册技术要求国际协调会）化学结构与新药不一样的任何成分化学结构与新药不一样的任何成分v从杂质定义的本质看从杂质定义的本质看 在概念和范畴上一致在概念和范畴上一致CompanyLOGO化学药物杂质概述化学药物杂质概述v 杂质的研究是药品研发的一项重要内容，贯穿于药品研发的整个过程杂质的研究是药品研发的一项重要内容，贯穿于药品研发的整个过程 选择合适的分析方法选择合适的分析方法 准确地分辨与测定杂质的含量准确地分辨与测定杂质的含量 综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理

3、限度v 药品在临床使用中产生的不良反应药品在临床使用中产生的不良反应 药品本身的药理活性药品本身的药理活性 药品中存在的杂质药品中存在的杂质 规范地进行杂质研究，规范地进行杂质研究，将其控制在一个安全、合理的限度范围之内将其控制在一个安全、合理的限度范围之内 直接关系到直接关系到 上市药品的质量及安全性上市药品的质量及安全性CompanyLOGO化学药物杂质概述（分类）化学药物杂质概述（分类）v 按理化性质分为：按理化性质分为：有机杂质有机杂质、无机杂质、残留溶剂、无机杂质、残留溶剂v 按照其来源分为：按照其来源分为：工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、工艺杂质（包括合成中未反应完全

4、的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等的杂质等v 按照其毒性分为：毒性杂质和普通杂质等按照其毒性分为：毒性杂质和普通杂质等v 杂质还可按化学结构分为：杂质还可按化学结构分为：如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等和聚合物等。CompanyLOGO化学药物杂质的来源化学药物杂质的来源（生产过程中引入）（生产过程中引入）v 合成药物的生产过程中合成药物的生产过程中 原料不纯或者原料反应未完全，以及反应的中间产物、反应的副原料不纯或者原料反应未完全，以

5、及反应的中间产物、反应的副产物等造成药品原料中杂质的存在，如：产物等造成药品原料中杂质的存在，如：CNNNHONNHCNNNHONNHNNCNNC原料不纯原料不纯阿帕替尼CompanyLOGO化学药物杂质的来源化学药物杂质的来源（生产过程中引入）（生产过程中引入）NNNBrNH3COCH3ONNNBrNH3COONNNBrNH3COHONNNBrNH3COCH3O7056CompanyLOGO化学药物杂质的来源化学药物杂质的来源（生产过程中引入）（生产过程中引入）v 药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。OHH2NOOHOH2NOC中间体02OHO

6、H2NOCCOOHHOOCNHO缓释片缓释片 口服液口服液海藻酸钠 羟苯甲酯 羟苯丙酯 三氯蔗糖紫外吸收较小制成制剂及稳定性放样中该类杂质有所增加且紫外吸收大大增强质量标准中拟按加校正因子的自身对照法进行限度控制普瑞巴林CompanyLOGO化学药物杂质的来源化学药物杂质的来源（生产过程中引入）（生产过程中引入）v 原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留也会造原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留也会造成药物中杂质的存在。成药物中杂质的存在。有机溶剂残留（有机溶媒因有机溶剂残留（有机溶媒因结合情况和干燥条件的不同，结合情况和干燥条件的不同，存在不同程度的残留存在不同程度的残留）v

7、另外，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的另外，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能使产品中引入金属工具，都可能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜等砷盐，以及铅、铁、铜等金属杂质金属杂质。CompanyLOGO化学药物杂质的来源化学药物杂质的来源（贮存过程中引入）（贮存过程中引入）v 药物在贮存过程中由于药物在贮存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界受温度、湿度、日光、空气等外界条件的影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环开裂条件的影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环开裂等降解等降解反应而产生的降解产物。反应而产生的降解产物。如前述如前述7056酸酸v

8、药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。如前述普瑞巴林缓释片和口服液如前述普瑞巴林缓释片和口服液v 此外也有一些其它原因引入的杂质此外也有一些其它原因引入的杂质 如如放射性药品中的衰减放射性药品中的衰减 生物制品中异常表达的蛋白质生物制品中异常表达的蛋白质 手性化合物的光学异构体手性化合物的光学异构体 中草药制剂中的残留农药中草药制剂中的残留农药CompanyLOGO化学药物杂质研究的重要性（两方面）化学药物杂质研究的重要性（两方面）v 杂质的研究是保证产品安全性的需要杂质的研究是保证产品安全性的需要 药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究

9、内容药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容v 杂质研究涉及药学研究的全过程杂质研究涉及药学研究的全过程 药物的杂质来源、检测方法、限度以及可能存在潜在药物的杂质来源、检测方法、限度以及可能存在潜在的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、剂型选择、处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等等均产生较大的影响。均产生较大的影响。v 杂质应是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。杂质应是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。v 杂质研究直接体现药物的研究水平。杂质研究直接体现药物的

10、研究水平。CompanyLOGOv 残留溶剂、无机杂质残留溶剂、无机杂质 各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制可采用药典的相关方法对其进行控制v 金属杂质金属杂质 USP和和ICH策略（明年）策略（明年）ICH（Q3D）：）：Guideline for metal impurity USP：Elemental Impurity(Metals)TestsCompanyLOGOv EMEA：Guideline on the specification limits for residues of metal c

11、atalysts or metal reagentsCompanyLOGOv 有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质v 与无机杂质及残留溶剂比较，有关物质研究与控制要复杂与无机杂质及残留溶剂比较，有关物质研究与控制要复杂 在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂

12、质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作v 虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005 年颁布，但由年颁布，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够于研究工作难度较大，且企业重视程度不够 有关物质的研究与控制仍然是目前国内有关物质的研究与控制仍然是目前国内 药品研究工作中的主要薄弱环节之一药品研究工作中的主要薄弱环节之一CompanyLOGO有关物质研究基本思路有关物质

13、研究基本思路v 已颁布的杂质研究指导原则已颁布的杂质研究指导原则 重点针对创新药有关物质研究进行讨论重点针对创新药有关物质研究进行讨论 该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药v 1.需要对原料药合成工艺进行研究需要对原料药合成工艺进行研究 杂质的产生与工艺路线密切相关杂质的产生与工艺路线密切相关 合成路线和合成工艺决定终产品中杂质种类和数量，合成路线和合成工艺决定终产品中杂质种类和数量，不同生产工艺可能形成不同的杂质不同生产工艺可能形成不同的杂质 原料药工艺研究在杂质控制中意义重大原料药工艺研究在杂质控制中意义重大CompanyLOGO

14、v 2.杂质谱分析，即杂质来源分析杂质谱分析，即杂质来源分析 对工艺过程产生的杂质和储存过程的降解产物进行分离对工艺过程产生的杂质和储存过程的降解产物进行分离 对可能结构进行确证。对可能结构进行确证。分清楚哪些杂质是由工艺带进，哪些杂质是由降解产生分清楚哪些杂质是由工艺带进，哪些杂质是由降解产生 对于降解产物的产生机理和降解途径进行必要的了解对于降解产物的产生机理和降解途径进行必要的了解 通过杂质谱的分析，了解杂质产生的原因以及通过杂质谱的分析，了解杂质产生的原因以及杂质的基本结构，为杂质的定性、定量分析提供实杂质的基本结构，为杂质的定性、定量分析提供实验准备验准备CompanyLOGO v3

15、.根据工艺、结构特征和降解途径等杂质谱分析根据工艺、结构特征和降解途径等杂质谱分析结果，研究建立可靠的检测方法。结果，研究建立可靠的检测方法。方法的灵敏度（检测限）、专属性、定量限、方法的灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求。线性、耐用性等应符合要求。v4.对杂质检查结果进行综合分析对杂质检查结果进行综合分析 结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度。度的要求，确定合理的杂质控制限度。CompanyLOGO有关物质的定性研究具有重要意义有关物质的定性研究具有重要意义v 获得有关物质的结构信息，分析了解

16、其形成过程获得有关物质的结构信息，分析了解其形成过程 合成时可设法避免该杂质的形成，或经纯化使之降至可合成时可设法避免该杂质的形成，或经纯化使之降至可接受的水平。接受的水平。v 通过该杂质的毒性实验（包括遗传毒性）或检索毒性物质数通过该杂质的毒性实验（包括遗传毒性）或检索毒性物质数据库获知该杂质的毒性数据据库获知该杂质的毒性数据 为其限度的确定提供有力的依据。为其限度的确定提供有力的依据。v 定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定也有指导意义。也有指导意义。v 药物的有关物质定性研究受到越来越多的重视，近年来很多药物的有关物质定

17、性研究受到越来越多的重视，近年来很多文献都做了相关的研究。如果不了解有关物质的结构，后续文献都做了相关的研究。如果不了解有关物质的结构，后续的研究将无法继续进行。的研究将无法继续进行。CompanyLOGO有关物质的定性研究具有重要意义有关物质的定性研究具有重要意义v 对药物中的有关物质进行定性分析也是我国新药研究与国际对药物中的有关物质进行定性分析也是我国新药研究与国际接轨的需要接轨的需要v 按照按照ICH Q3A/Q3B 指导原则以及指导原则以及SFDA化学药物杂质化学药物杂质研究技术指导原则的要求研究技术指导原则的要求 对药物中超过鉴定限度的有关物质皆应明确其来源对药物中超过鉴定限度的有

18、关物质皆应明确其来源 并推测可能的结构并推测可能的结构CompanyLOGO有关物质研究分析方法有关物质研究分析方法v 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性 因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。v 随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适的定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适的条件下得到

19、很好的分离与检测条件下得到很好的分离与检测v 应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法，由于各种分析方法均具有一定的的检测方法，由于各种分析方法均具有一定的局限性局限性 应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证 如如HPLC与与TLC及及HPLC与与CE的互相补充，反相的互相补充，反相HPLC系统与正相系统与正相HPLC系统的相互补充，系统的相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等不同检测器检测结果的相互补充等CompanyLOGO有关物质定量方法有

20、关物质定量方法v 不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法v 加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法(f：0.2 5.0)v 外标法外标法v 国内新药申报对杂质定量分析的基本要求国内新药申报对杂质定量分析的基本要求CompanyLOGO有关物质限度的制定有关物质限度的制定v 杂质的存在对药物的安全性和有效性有很大的影响，如何制杂质的存在对药物的安全性和有效性有很大的影响，如何制定杂质的限度也是药物研发过程中一个非常敏感的问题定杂质的限度也是药物研发过程中一个非常敏感的问题v 目前国内在药物杂质研究中存在的主要问题是目前国内在药物杂质研究中存在的主要问题是“

21、杂质限度制杂质限度制订的依据不充分订的依据不充分”研制单位通常是根据多批样品的研究结果确定，或凭研制单位通常是根据多批样品的研究结果确定，或凭所谓的所谓的“经验经验”制订。特别是方法学研究不全面，没有对杂制订。特别是方法学研究不全面，没有对杂质进行有效地分析，并进行定性研究，导致杂质研究不完善，质进行有效地分析，并进行定性研究，导致杂质研究不完善，成品与国外产品的质量差别较大成品与国外产品的质量差别较大v 一般情况下参照一般情况下参照ICH和化学药物杂质研究的技术指导原则的和化学药物杂质研究的技术指导原则的相关要求制订杂质限度相关要求制订杂质限度 CompanyLOGOv 关于原料药（关于原料

22、药（Active pharmaceutical ingredients，APIs）的杂质限度要求：）的杂质限度要求：ICH Q3A(R)v 杂质限度仅与药物的每日摄入量相关杂质限度仅与药物的每日摄入量相关 当药物的每日摄入量加大，表明杂质的摄入量也加大，因此每日摄当药物的每日摄入量加大，表明杂质的摄入量也加大，因此每日摄入量入量2 g时，杂质限度也相应降低。时，杂质限度也相应降低。当杂质量达到质控限度（当杂质量达到质控限度（Qualification threshold）时，药物）时，药物研究者就有义务对这些杂质做安全性评价。研究者就有义务对这些杂质做安全性评价。CompanyLOGOv IC

23、H Q3A(R)规定，在创新药物的研究过程中，需通过一系列的药理规定，在创新药物的研究过程中，需通过一系列的药理毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品本身包毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品本身包含有超出质控限度的该杂质，所以如果在这些研究中并未反映出与杂质含有超出质控限度的该杂质，所以如果在这些研究中并未反映出与杂质有关的毒副作用，即使这些杂质的含量超出了上表的质控限度，仍可认有关的毒副作用，即使这些杂质的含量超出了上表的质控限度，仍可认为这些杂质的含量已经通过了安全性的验证，此时根据试验样品中杂质为这些杂质的含量已经通过了安全性的验证，此时根据试验样

24、品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的的含量所确定的限度可认为是合理的v 如果超出质控限度的杂质同时也是药物在动物或人体中的主要代谢产物，如果超出质控限度的杂质同时也是药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。v 上述情况也表明，如果用于临床前和临床研究的药物杂质含量符合要求，上述情况也表明，如果用于临床前和临床研究的药物杂质含量符合要求，则当已上市产品中的杂质含量小于或等于临床前和临床研究用药物中的则当已上市产品中的杂质含量小于或等于临床前和临床研究用药物中的杂质含量时，认为上市产品的杂质含量也符合要求

25、。杂质含量时，认为上市产品的杂质含量也符合要求。v 指导原则还表示，当一系列的药理毒理及临床研究证明安全时所用药物指导原则还表示，当一系列的药理毒理及临床研究证明安全时所用药物中杂质的绝对量大于使用上市药物时该杂质的摄入量时，即使上市药物中杂质的绝对量大于使用上市药物时该杂质的摄入量时，即使上市药物中的杂质含量高于研发时所用药物中该杂质的含量，则仍可认为该上市中的杂质含量高于研发时所用药物中该杂质的含量，则仍可认为该上市药物杂质含量符合要求。药物杂质含量符合要求。CompanyLOGOv ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控限度以下，

26、或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性数据时，不需进行该杂质的安全性研究。数据时，不需进行该杂质的安全性研究。v 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌回复突变试验，即回复突变试验，即“Ames试验试验”），染色体损伤试验（细），染色体损伤试验（细胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动测定）和对单一种属动物物14到到90天的重复

27、剂量全身毒性试验（大鼠常为天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。天）。由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。v 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当将该杂质的限量提高。将该杂质的限量提高。CompanyLOGOv ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性限

28、度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性数据时，不需进行该杂质的安全性研究。数据时，不需进行该杂质的安全性研究。v 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌回复突变试验，即回复突变试验，即“Ames试验试验”），染色体损伤试验（细），染色体损伤试验（细胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动测定）和对单一种属动物物14到到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为天的重复剂量全身毒

29、性试验（大鼠常为28天）。天）。由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。v 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当将该杂质的限量提高。将该杂质的限量提高。CompanyLOGOv ICH Q3A(R)指导原则中最具争议的部分可能为指导原则中最具争议的部分可能为 允许使用含有杂质的药物进行安全性评价以确定杂质质允许使用含有杂质的药物进行安全性评价以确定杂质质控限度。经过一些

30、粗略的分析认为该法不够灵敏，甚至是对控限度。经过一些粗略的分析认为该法不够灵敏，甚至是对一些高毒性杂质来说，比如在一些高毒性杂质来说，比如在Ames基因突变试验中，当含基因突变试验中，当含有杂质的药物只表现出一些伴随的毒性时，可能还是会认为有杂质的药物只表现出一些伴随的毒性时，可能还是会认为含有该杂质的药物无致突变作用，最终就导致整个试验检测含有该杂质的药物无致突变作用，最终就导致整个试验检测遗传毒性的灵敏度降低。遗传毒性的灵敏度降低。很多毒理学家还是优先选择杂质纯品进行相关实验很多毒理学家还是优先选择杂质纯品进行相关实验CompanyLOGOICH Q3B(R)v ICH Q3B(R)规定药

31、物（化学药物）制剂中的杂质为主药的降解产物，规定药物（化学药物）制剂中的杂质为主药的降解产物，或主药与辅料和或主药与辅料和/或一次性包装材料的反应产物或一次性包装材料的反应产物v 制剂中杂质的限度标准决策与原料药杂质限度标准决策一致制剂中杂质的限度标准决策与原料药杂质限度标准决策一致CompanyLOGOv 当在一系列的药理毒理及临床研究中已验证该制剂并未反映出与某一降当在一系列的药理毒理及临床研究中已验证该制剂并未反映出与某一降解产物有关的毒副作用，此时即使制剂中该降解产物的量大于质控限度，解产物有关的毒副作用，此时即使制剂中该降解产物的量大于质控限度，仍可认为该制剂中所含降解产物的量已经通

32、过了安全性的验证，根据试仍可认为该制剂中所含降解产物的量已经通过了安全性的验证，根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。v 同样，当一系列的药理毒理及临床研究证明安全时所用产品中含有某降同样，当一系列的药理毒理及临床研究证明安全时所用产品中含有某降解产物杂质的绝对量大于使用上市产品时该杂质的摄入量时，这时尽管解产物杂质的绝对量大于使用上市产品时该杂质的摄入量时，这时尽管上市产品中该杂质的含量高于研发时所用产品中该杂质的含量，仍可认上市产品中该杂质的含量高于研发时所用产品中该杂质的含量，仍可认为该上市产品杂质含量符合要求。为该上市产品杂质

33、含量符合要求。v 其余情况下，当制剂中某杂质超出质控限度时，须将超出指控限度的杂其余情况下，当制剂中某杂质超出质控限度时，须将超出指控限度的杂质降至指控限度以下，或者通过公开发表的科学文献上的安全性数据或质降至指控限度以下，或者通过公开发表的科学文献上的安全性数据或安全性试验证明该杂质限度是合理的。安全性试验证明该杂质限度是合理的。v Q3B(R)与与Q3A(R)中的毒理学研究过程一致。中的毒理学研究过程一致。CompanyLOGO遗传毒性杂质的限度要求遗传毒性杂质的限度要求v 尽管尽管ICH Q3A(R)和和Q3B(R)就药物和制剂中有关物质就药物和制剂中有关物质的限度控制已达成了一致意见，

34、但并没有能包含所有的重的限度控制已达成了一致意见，但并没有能包含所有的重要方面要方面 ICH中没有对药物中遗传毒性杂质（中没有对药物中遗传毒性杂质（Genotoxic impurities，GTIs）的限度进行规定。）的限度进行规定。v 药物中遗传毒性杂质指药物中可能引起基因突变，染色体药物中遗传毒性杂质指药物中可能引起基因突变，染色体断裂或染色体重排，以及具有致癌潜力的杂质断裂或染色体重排，以及具有致癌潜力的杂质v 因此，即使药物中含有极少量的遗传毒性杂质可能也会引因此，即使药物中含有极少量的遗传毒性杂质可能也会引起较大的毒理学担忧，如果不妥善处理，可能在药物临床起较大的毒理学担忧，如果不妥

35、善处理，可能在药物临床研究中遇到瓶颈，或是管理机构不予认证。研究中遇到瓶颈，或是管理机构不予认证。CompanyLOGO潜在遗传毒性杂质的代表性结构潜在遗传毒性杂质的代表性结构ORHNRNO2RNO2RNNRCl.Br.IRX(SH)RHNNORNHNH2ROOHSOOORalkyl(or Aryl)SOOOORRR=methyl,ethyl,propyl,isopropylRNH2OROepoxide环氧类aziridine氮丙啶类aromatic nitro芳香族硝基类aromatic azo芳香族偶氮类alkyl halides卤代烃类N-nitrosoN-亚硝基类hydrazines肼

36、类hydroperoxide氢过氧化物类alkyl sulfonates磺酸烷基类primary aniline苯胺类acrylates(Michael acceptors)丙烯酸酯类（麦克受体）其中有一类叫做烷基化试剂，如卤代烃、磺酸烷基等相关结构化合物最为常见。其中有一类叫做烷基化试剂，如卤代烃、磺酸烷基等相关结构化合物最为常见。这类物质可能在药物合成过程中用作反应试剂或者是反应产物。这类物质可能在药物合成过程中用作反应试剂或者是反应产物。CompanyLOGOv 作为药物研发人员必须尽量避免这些遗传毒性杂质的生作为药物研发人员必须尽量避免这些遗传毒性杂质的生成；然而，一般情况下不可能做到

37、完全不用这类化合物成；然而，一般情况下不可能做到完全不用这类化合物或者是完全避免这类或者是完全避免这类DNA反应活性杂质的生成。反应活性杂质的生成。v 因此，也应对这些遗传毒性杂质存在的限度进行控制，因此，也应对这些遗传毒性杂质存在的限度进行控制，以使临床受试者或病人在药物使用过程中不会承担明显以使临床受试者或病人在药物使用过程中不会承担明显的风险。的风险。CompanyLOGOv EMEA：欧洲药事管理委员会提出了遗传毒性杂质的：欧洲药事管理委员会提出了遗传毒性杂质的 “毒理学担忧阈值毒理学担忧阈值”（Threshold of toxicological concern，TTC）v TTC为

38、化合物不引起明显致癌风险（相当于为化合物不引起明显致癌风险（相当于10-5的终生患癌风险）的一的终生患癌风险）的一个暴露量。个暴露量。EMEA和美国和美国FDA将每个杂质的这个暴露量设为将每个杂质的这个暴露量设为1.5 g/人人/日，作为药物批准上市的一个可被接受的质控限度。日，作为药物批准上市的一个可被接受的质控限度。v 在临床研究阶段，采用阶段性在临床研究阶段，采用阶段性TTC（Staged TTC）v 给药期缩短，则杂质的每日摄入量可相应增加给药期缩短，则杂质的每日摄入量可相应增加CompanyLOGO结构确证结构确证1234测试样品的要求测试样品的要求结构确证研究方案的制订结构确证研究

39、方案的制订一般药物的结构确证一般药物的结构确证参考文献和结构确证用对照品对结构确证的意义及要求参考文献和结构确证用对照品对结构确证的意义及要求5药物的名称、结构式及理化常数药物的名称、结构式及理化常数CompanyLOGO结构确证结构确证v 申报资料中涉及结构确证有两块申报资料中涉及结构确证有两块 1.9#资料：主药的结构确证资料：主药的结构确证 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 常用测试方法：元素分析、常用测试方法：元素分析、UV、IR、NMR、MS、DSC-TGA，X-射线粉末衍射，射线粉末衍射，X-射线单晶衍射射线单晶衍射 2.

40、8#资料附件资料附件2：杂质的制备及结构解析：杂质的制备及结构解析 IR、NMR、MSCompanyLOGO结构确证研究的技术指导原则结构确证研究的技术指导原则原料药结构确证研究的基本内容原料药结构确证研究的基本内容v 1、研究方案的制订、研究方案的制订 药物结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同，应根据药物的药物结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同，应根据药物的自身结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行的结构确证方案，自身结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行的结构确证方案，才能有效地进行药物的结构研究。结构确证的方案应根据药物自身的结才能有效地进行药物的结构研究。结构确证的方

41、案应根据药物自身的结构特点制订，以下对不同类型药物的测试方案作一简要概述。构特点制订，以下对不同类型药物的测试方案作一简要概述。v 一般药物一般药物 采用常规方法，如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、采用常规方法，如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射（衍射（XRPD）等即可）等即可确证药物的结构。对于结构比较特殊的药物，也可采用制备衍生物的方确证药物的结构。对于结构比较特殊的药物，也可采用制备衍生物的方法间接证明药物的结构。法间接证明药物的结构。对于存在顺反异构的药物，在一般结构确证的基础上，应增加顺反对于

42、存在顺反异构的药物，在一般结构确证的基础上，应增加顺反结构的研究。结构的研究。CompanyLOGOv 手性药物：手性药物：除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定外，还应采用其它有效除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定外，还应采用其它有效的方法进行研究。的方法进行研究。v 单一对映体单一对映体 比旋度测定、手性柱色谱、核磁共振（比旋度测定、手性柱色谱、核磁共振（NMR）、单晶）、单晶X-衍射衍射（XRSD）以及旋光色散（）以及旋光色散（ORD）、圆二色谱（）、圆二色谱（CD）等）等v 药物分子中含有多个不对称因素药物分子中含有多个不对称因素 应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯度）进行相关

43、的研究，应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯度）进行相关的研究，并尽可能提供更多的构型确证信息。并尽可能提供更多的构型确证信息。v 立体异构混合物立体异构混合物v 外消旋体或富集对映体外消旋体或富集对映体CompanyLOGOv 不含金属元素的有机盐类或复合物不含金属元素的有机盐类或复合物 根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和试验数据。对根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和试验数据。对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的酸根

44、或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。信息。v 金属盐类和络合物金属盐类和络合物 在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映药物中金在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验。不适于或不能测试金属盐属元素的种类、存在形式和含量的确证试验。不适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。证。v 半合成药物半合成药物 分子中母核的结构为已知并在可提供明确证据证明原分子母核结构分子中母核的结构为已知并在可提供明确

45、证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变的前提下，适当简化对母核部分结构的确在半合成全过程中未发生改变的前提下，适当简化对母核部分结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证。证工作，仅对新引入的基团结构进行确证。CompanyLOGOv 多晶型药物多晶型药物 药物晶型测定常用方法为粉末药物晶型测定常用方法为粉末X-衍射（衍射（XRPD）、红）、红外吸收光谱、熔点、热分析、光学显微镜等。外吸收光谱、熔点、热分析、光学显微镜等。v 新化学实体的药物新化学实体的药物 是否存在多种晶型的研究。是否存在多种晶型的研究。v 已有文献报道存在多晶型的药物已有文献报道存在多晶型的药物 应明确药物晶型

46、的类型和纯度应明确药物晶型的类型和纯度v 含有结晶水或结晶溶剂的药物含有结晶水或结晶溶剂的药物 热分析结合干燥失重、水分或单晶热分析结合干燥失重、水分或单晶X-衍射（衍射（XRSD）等，基本上可以达到对药物中结晶水等，基本上可以达到对药物中结晶水/溶剂以及吸附水溶剂以及吸附水/溶溶剂进行定性、定量的目的剂进行定性、定量的目的CompanyLOGOv 合成多肽药物合成多肽药物 通过氨基酸分析、质谱测定、序列分析以及肽图测绘通过氨基酸分析、质谱测定、序列分析以及肽图测绘（含有（含有20 个以上的氨基酸残基药物）等实验可基本获得合个以上的氨基酸残基药物）等实验可基本获得合成多肽药物的结构信息。药物结

47、构中如有半胱氨酸，应明确成多肽药物的结构信息。药物结构中如有半胱氨酸，应明确其状态（氧化态或还原态），对含有多个半胱氨酸的多肽药其状态（氧化态或还原态），对含有多个半胱氨酸的多肽药物，应明确二硫键的正确连接位点。物，应明确二硫键的正确连接位点。如各步中间体均进行了质谱测定，可根据相关中间体如各步中间体均进行了质谱测定，可根据相关中间体的结构信息，推测出进行反应的氨基酸的种类。的结构信息，推测出进行反应的氨基酸的种类。质谱是多肽药物结构确证的重要手段质谱是多肽药物结构确证的重要手段，紫外、红，紫外、红外、核磁共振、多种流动相外、核磁共振、多种流动相HPLC、比旋度测定等方法亦可、比旋度测定等方法

48、亦可对肽的结构确证提供帮助。对于多肽药物，应对目标物的化对肽的结构确证提供帮助。对于多肽药物，应对目标物的化学纯度和对映体或非对映体纯度进行研究。学纯度和对映体或非对映体纯度进行研究。CompanyLOGOv 多糖类药物多糖类药物 通过对单糖组成、分子量、糖苷键连接方法和连接位置通过对单糖组成、分子量、糖苷键连接方法和连接位置等的分析，可获得多糖类药物的基本结构信息。等的分析，可获得多糖类药物的基本结构信息。v 多组份药物多组份药物 应明确各组份的组成比例，对其主要成分应进行结构确应明确各组份的组成比例，对其主要成分应进行结构确证，具体方法可参照本指导原则的相关要求。证，具体方法可参照本指导原

49、则的相关要求。v 其它其它 上述未提及的具有特殊结构，需特殊方法进行说明、确上述未提及的具有特殊结构，需特殊方法进行说明、确证的药物，可根据其结构特征，制订能反映药物自身结构特证的药物，可根据其结构特征，制订能反映药物自身结构特征的方法进行结构研究。征的方法进行结构研究。CompanyLOGO测试样品的要求测试样品的要求v 在结构确证的研究中，测试样品的纯度需要进行一定的控制，在结构确证的研究中，测试样品的纯度需要进行一定的控制，只有使用符合要求的测试品进行结构研究，才能获得药物正只有使用符合要求的测试品进行结构研究，才能获得药物正确的结构信息。确的结构信息。v 一般情况下，应采用原料药制备工

50、艺中产品的精制方法对样一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供试样品的纯度应大于试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于，杂质含量应小于0.5%。CompanyLOGO一般药物的结构确证（药物元素组成）一般药物的结构确证（药物元素组成）v 通常采用元素分析法。通常采用元素分析法。v 这种方法可获得组成药物的元素种类及含量，经比较测试结这种方法可获得组成药物的元素种类及含量，经比较测试结果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过0.3）