《营养学》第十九章-分子营养学专(Molecular-Nutrition)课件.ppt

1、第十九章第十九章 分子营养学分子营养学Molecular Nutrition 一、分子营养学概述一、分子营养学概述 (一一)分子营养学定义分子营养学定义 分子营养学分子营养学(molecular nutrition)molecular nutrition)主要是研究营养素与基主要是研究营养素与基因之间的相互作用及其对机体健康影响的规律和机制。一方面研因之间的相互作用及其对机体健康影响的规律和机制。一方面研究营养素对基因表达的调控作用、对基因结构与稳定性的影响和究营养素对基因表达的调控作用、对基因结构与稳定性的影响和对机体状况的影响；另一方面研究遗传因素对营养素消化、吸收、对机体状况的影响；另一

2、方面研究遗传因素对营养素消化、吸收、分布、代谢和排泄的决定作用。在此基础上，探讨二者相互作用分布、代谢和排泄的决定作用。在此基础上，探讨二者相互作用对生物体表型特征对生物体表型特征(如营养充足、营养缺乏、营养相关疾病、先如营养充足、营养缺乏、营养相关疾病、先天代谢性缺陷天代谢性缺陷)影响的规律，从而针对不同基因型及其变异、营影响的规律，从而针对不同基因型及其变异、营养素对基因表达的特异调节，制订出营养素需要量、供给量标准养素对基因表达的特异调节，制订出营养素需要量、供给量标准 和膳食指南，或制定特殊膳食平衡计划，为促进健康，预防和控和膳食指南，或制定特殊膳食平衡计划，为促进健康，预防和控制营养

3、缺乏病、营养相关疾病和先天代谢性缺陷提供真实、可靠制营养缺乏病、营养相关疾病和先天代谢性缺陷提供真实、可靠的科学依据。分子营养学主要包括以下研究内容。的科学依据。分子营养学主要包括以下研究内容。营养基因组学营养基因组学(nutrigenomics)研究营养素和植物化学物质研究营养素和植物化学物质(phytochemicals)(phytochemicals)对人体基因的转录、翻译表达以及代谢机制的对人体基因的转录、翻译表达以及代谢机制的科学。它主要从分子水平和人群科学。它主要从分子水平和人群水平研究膳食营养与基因的交互水平研究膳食营养与基因的交互作用及其对人类健康的影响。作用及其对人类健康的影

4、响。分子营养学的研究内容：分子营养学的研究内容：1.1.营养素对基因表达的调控作用及调节机制，对营养素的营养素对基因表达的调控作用及调节机制，对营养素的生理功能进行更全面、更深入的认识。生理功能进行更全面、更深入的认识。2.2.利用营养素促进对健康有益基因的表达和抑制对健康有利用营养素促进对健康有益基因的表达和抑制对健康有害基因的表达。害基因的表达。3.3.遗传变异或基因多态性对营养素消化、吸收、分布、代遗传变异或基因多态性对营养素消化、吸收、分布、代谢和排泄的影响。谢和排泄的影响。4.4.营养素需要量存在个体差异的遗传学基础。营养素需要量存在个体差异的遗传学基础。5.5.营养素与基因相互作用

5、导致营养缺乏病、营养相关营养素与基因相互作用导致营养缺乏病、营养相关疾病和先天代谢性缺陷的机制及膳食干预研究。疾病和先天代谢性缺陷的机制及膳食干预研究。(二二)分子营养学的发展简史分子营养学的发展简史 人们对营养素与基因之间相互作用的最初认识，人们对营养素与基因之间相互作用的最初认识，应始于对先天代谢性缺陷的研究。应始于对先天代谢性缺陷的研究。19081908年，年，DrDrArchibald EArchibald EGarrodGarrod在推测尿黑酸尿症在推测尿黑酸尿症(alcaptonuria)alcaptonuria)的病因时，首先使用了的病因时，首先使用了“先天代谢性先天代谢性缺陷缺

6、陷”(inborn errors of metabolism)inborn errors of metabolism)这个名词术语，这个名词术语，并由此第一个提出了基因并由此第一个提出了基因-酶的概念酶的概念(理论理论)，即一个基，即一个基因负责调节一个特异酶的合成。因负责调节一个特异酶的合成。1948 1948年，年，GibsonGibson发现隐性高铁血红蛋白血症发现隐性高铁血红蛋白血症(recessive recessive methemoglobinemia)methemoglobinemia)是由于依赖是由于依赖NADHNADH高铁血红蛋白还原酶缺乏所致；高铁血红蛋白还原酶缺乏所致；

7、19521952年，年，CoriCori提供证据表明葡萄糖提供证据表明葡萄糖-6-6-磷酸酶缺乏可导致冯奇尔克症磷酸酶缺乏可导致冯奇尔克症(Von Gierkes disease)Von Gierkes disease)；19531953年，年，JervisJervis的研究表明苯丙酮酸尿症的研究表明苯丙酮酸尿症(phenylketonuriaphenylketonuria，PKU)PKU)的发生是由于苯丙氨酸羧化酶缺乏所致。到的发生是由于苯丙氨酸羧化酶缺乏所致。到目前为止，已发现了目前为止，已发现了300300多种先天代谢性缺陷。多种先天代谢性缺陷。先天代谢性缺陷的病因是由于基因突变，导致某

8、种酶缺乏从而先天代谢性缺陷的病因是由于基因突变，导致某种酶缺乏从而使营养素代谢和利用发生障碍；反过来讲，可针对代谢缺陷的特征，使营养素代谢和利用发生障碍；反过来讲，可针对代谢缺陷的特征，利用营养素来弥补或纠正这种缺陷。以典型的利用营养素来弥补或纠正这种缺陷。以典型的PKUPKU为例，由于苯丙为例，由于苯丙氨酸羧化酶缺乏，使苯丙氨酸不能代谢为酪氨酸，从而导致苯丙氨氨酸羧化酶缺乏，使苯丙氨酸不能代谢为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸堆积和酪氨酸减少，因此可在膳食配方中限制苯丙氨酸的含量，酸堆积和酪氨酸减少，因此可在膳食配方中限制苯丙氨酸的含量，增加酪氨酸的含量。先天代谢性缺陷的治疗就是营养素与基因之间增加

9、酪氨酸的含量。先天代谢性缺陷的治疗就是营养素与基因之间 相互作用的一个早期例子，虽然营养素没有对基因产生直接作用，相互作用的一个早期例子，虽然营养素没有对基因产生直接作用，但营养素可弥补基因的缺陷。但营养素可弥补基因的缺陷。由于在先天代谢性缺陷研究与治疗方面积累了丰富的经验，由于在先天代谢性缺陷研究与治疗方面积累了丰富的经验，并获得了突出成就。从并获得了突出成就。从19881988年开始分子营养学研究进入了黄金时年开始分子营养学研究进入了黄金时代。代。人类基因组计划完成之后相继提出了环境基因组计划和食物人类基因组计划完成之后相继提出了环境基因组计划和食物基因组计划。食物基因组计划主要是找出那些

10、能对膳食成分基因组计划。食物基因组计划主要是找出那些能对膳食成分(营营养素和非营养素养素和非营养素)做出应答反应做出应答反应的基因及其多态性，和那些的基因及其多态性，和那些 与营养素代谢有关的突变基因。基因多态性决定了个体对营养素与营养素代谢有关的突变基因。基因多态性决定了个体对营养素的敏感性不同，从而决定了个体之间对营养素需要量存在很大差的敏感性不同，从而决定了个体之间对营养素需要量存在很大差异。随着关于特异营养素如何影响基因表达，及特异基因或基因异。随着关于特异营养素如何影响基因表达，及特异基因或基因型如何决定营养素的需要量和营养素的利用等方面知识的层出不型如何决定营养素的需要量和营养素的

11、利用等方面知识的层出不穷，就象知道人体的血型一样，每个人也可以知道其营养素需要穷，就象知道人体的血型一样，每个人也可以知道其营养素需要 类型。可设计出一种遗传筛选实验，将根据不同基因型对营养素类型。可设计出一种遗传筛选实验，将根据不同基因型对营养素需要和耐受程度的不同，针对每一种基因型制订相应的需要和耐受程度的不同，针对每一种基因型制订相应的RNIRNI。这种这种RNIRNI与过去的与过去的RDARDA不同，不仅考虑了年龄和性别的差异，而且更主不同，不仅考虑了年龄和性别的差异，而且更主要是考虑了基因型，即个体在营养素需要量上的特殊性。随着食要是考虑了基因型，即个体在营养素需要量上的特殊性。随着

12、食物基因组计划的完成，我们最终会制订出这样一个物基因组计划的完成，我们最终会制订出这样一个RNIRNI。它将能促进那些对健康有利基因的表达，而对退行性疾病和死亡它将能促进那些对健康有利基因的表达，而对退行性疾病和死亡有关基因的表达有抑制作用。有关基因的表达有抑制作用。二、营养素对基因表达的调控二、营养素对基因表达的调控在人生命过程中，无一不是受基因表达有条不紊调控的结果。在人生命过程中，无一不是受基因表达有条不紊调控的结果。而环境因素，尤其是营养或营养素对基因表达会产生直接或间接而环境因素，尤其是营养或营养素对基因表达会产生直接或间接作用，从而对上述生命现象产生重要影响。作用，从而对上述生命现

13、象产生重要影响。基因基因功能功能染色体位点染色体位点突变频率突变频率结果结果apo Bapo B乳糜微粒中的转运蛋乳糜微粒中的转运蛋白白2 2p23-24p23-241/101/106 6无无-脂蛋白血症或脂蛋白血症或-脂蛋白血症脂蛋白血症LPLLPL作用于乳糜微粒的脂酶作用于乳糜微粒的脂酶8 8P22P221/101/106 6乳糜微粒清除缺陷乳糜微粒清除缺陷apo C 乳糜微粒中的转运蛋白乳糜微粒中的转运蛋白191/101/106 6乳糜微粒清除缺陷乳糜微粒清除缺陷HTGL作用于肝脏中作用于肝脏中IDL的脂酶减的脂酶减少少HDL2的大小成为的大小成为HDL3apo E乳糜微粒清除所需乳糜微

14、粒清除所需191/5000高脂蛋白血症高脂蛋白血症LDLLDL受体受体结合结合LDLLDL的细胞表面蛋的细胞表面蛋白质白质191/5000家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症apo B-100apo B-1002 21/500-1/500-1/10001/1000家族性家族性apo B-100apo B-100缺陷缺陷LCATLCAT从外周到肝的胆固醇翻从外周到肝的胆固醇翻转运转运1616q22.1q22.1罕见罕见家族性卵磷脂：胆固家族性卵磷脂：胆固醇转移酶缺陷醇转移酶缺陷apo A1apo A1HDL和乳糜微粒的转运和乳糜微粒的转运111/101/106 6 罕见罕见HDL的产生缺陷，的产

15、生缺陷，HDL-Ch和和apo A1apo A1水平降低。水平降低。脂蛋白的基因突变及后果脂蛋白的基因突变及后果 营养素在短时间内不能改变这种遗传学命运，但可通过营养素营养素在短时间内不能改变这种遗传学命运，但可通过营养素修饰这些基因的表达，从而改变这些遗传学命运出现的时间进程。修饰这些基因的表达，从而改变这些遗传学命运出现的时间进程。(一一)基因表达的概念和基因表达调控的基本理论基因表达的概念和基因表达调控的基本理论 1.1.基因表达的概念：所谓基因表达，是指按基因组中特定的结构基因基因表达的概念：所谓基因表达，是指按基因组中特定的结构基因上所携带的遗传信息，经转录、翻译等一系列过程，指导合

16、成特定氨上所携带的遗传信息，经转录、翻译等一系列过程，指导合成特定氨基酸序列的蛋白质而发挥特定生物功能的过程。基酸序列的蛋白质而发挥特定生物功能的过程。每一种细胞中都携带相同的表达人体所有特征的各种基因，每一种细胞中都携带相同的表达人体所有特征的各种基因，但并不是所有这些基因在所有细胞中同时表达，而必须根据机体但并不是所有这些基因在所有细胞中同时表达，而必须根据机体的不同发育阶段，不同的组织细胞及不同的功能状态，选择性、的不同发育阶段，不同的组织细胞及不同的功能状态，选择性、程序性地在特定细胞中表达特定数量的特定基因。由于不同发育程序性地在特定细胞中表达特定数量的特定基因。由于不同发育阶段和不

17、同组织细胞存在着基因表达的不同调控机制，才决定哪阶段和不同组织细胞存在着基因表达的不同调控机制，才决定哪种基因表达或不表达，从而决定了不同发育阶段同一组织细胞具种基因表达或不表达，从而决定了不同发育阶段同一组织细胞具有不同的功能，不同组织细胞具有不同的结构和功能，即基因表有不同的功能，不同组织细胞具有不同的结构和功能，即基因表达存在发育阶段特异性和组织细胞特异性。由此可见基因表达调达存在发育阶段特异性和组织细胞特异性。由此可见基因表达调控的重要性。控的重要性。2.2.基因表达调控的基本理论：真核基因表达的调控也是在多阶段水平基因表达调控的基本理论：真核基因表达的调控也是在多阶段水平来实现的，来

18、实现的，即大致可分为转录前、转录、转录后、翻译和翻译后等即大致可分为转录前、转录、转录后、翻译和翻译后等5 5个水平。个水平。转录前调控：转录前调控：是指发生在基因组水平上基因结构的改变。是指发生在基因组水平上基因结构的改变。这种调控这种调控方式较稳定持久，甚至有些是不可逆的，主要由机体发育过程中的体方式较稳定持久，甚至有些是不可逆的，主要由机体发育过程中的体细胞分化来决定。其调控方式主要包括：基因丢失、基因扩增、基因细胞分化来决定。其调控方式主要包括：基因丢失、基因扩增、基因重排、甲基化修饰及染色体结构改变等。重排、甲基化修饰及染色体结构改变等。转录水平调控：转录水平调控：是指以是指以DNA

19、DNA上的特定基因为模板，合成初级转录产上的特定基因为模板，合成初级转录产物这一过程的调节。主要涉及以下三种因素的相互作用。物这一过程的调节。主要涉及以下三种因素的相互作用。1)1)RNARNA聚合酶聚合酶(RNA polymeraseRNA polymerase，RNA Pol)RNA Pol)，真核生物的真核生物的RNARNA聚合酶有聚合酶有三种，即三种，即RNARNA聚合酶聚合酶、。其中聚合酶。其中聚合酶的转录产物为的转录产物为mRNAmRNA。基因转录是由基因转录是由RNARNA聚合酶催化完成的，转录水平的调控实质就是对聚合酶催化完成的，转录水平的调控实质就是对RNARNA聚合酶活性的

20、调节。凡是影响聚合酶活性的调节。凡是影响RNARNA聚合酶活性的内外因素，均可对基聚合酶活性的内外因素，均可对基因转录进行调节。因转录进行调节。2)2)顺式调控元件顺式调控元件(ciscis-acting element)-acting element)，为与结构基因串联的特定为与结构基因串联的特定的的DNADNA序列，它们对基因转录的精确起始和活性调节起着举足轻重的序列，它们对基因转录的精确起始和活性调节起着举足轻重的作用。顺式调控元件一般含有蛋白结合位点。顺式调控元件又包括：作用。顺式调控元件一般含有蛋白结合位点。顺式调控元件又包括：启动子启动子(promoter)promoter)：启动

21、子是与基因启动有关的核酸序列，位于启动子是与基因启动有关的核酸序列，位于基因转录起始位点基因转录起始位点5 5端，只能在近距离起作用端，只能在近距离起作用(一般在一般在100 100 bpbp之间之间)，有方向性，空间位置较恒定。启动子又分有方向性，空间位置较恒定。启动子又分 为以下几种：为以下几种：a aGoldbergHognessGoldbergHogness盒盒(HognessHogness盒，盒，TATATATA盒。盒。b b上游启动子元件上游启动子元件(upstream promoter element)upstream promoter element)：主要包括主要包括CAAT

22、CAAT盒和盒和GCGC盒。盒。c c组织特异性启动子：每一种组织细胞都有自组织特异性启动子：每一种组织细胞都有自身独有的启动子，调控细胞特异性功能蛋白的表达。身独有的启动子，调控细胞特异性功能蛋白的表达。d d诱导性诱导性启动子：如启动子：如cAMPcAMP反应元件等，介导对反应元件等，介导对cAMPcAMP、生长因子等信号的反生长因子等信号的反应。增强子应。增强子(enhancer)enhancer)：增强子是一类能促进转录活性的顺式调控元件，其特点是无方向增强子是一类能促进转录活性的顺式调控元件，其特点是无方向性；远距离作用，距靶基因可近可远，甚至远至几十个性；远距离作用，距靶基因可近可

23、远，甚至远至几十个KbKb也同样也同样能发挥作用，可位于基因的上游、下游或内部；无基因特异性，能发挥作用，可位于基因的上游、下游或内部；无基因特异性，对各种基因启动子均有作用；具有组织特异性；有相位性，它的对各种基因启动子均有作用；具有组织特异性；有相位性，它的作用虽然与距离无关，但只有当它位于作用虽然与距离无关，但只有当它位于DNADNA双螺旋的某一相位时，双螺旋的某一相位时，才具有较强活性。才具有较强活性。沉寂子沉寂子(silencer)silencer)或衰减子：其作用是抑制基因的转录，作用或衰减子：其作用是抑制基因的转录，作用方式与增强子相似；加尾信号及转录终止信号：在加方式与增强子相

24、似；加尾信号及转录终止信号：在加PolyAPolyA尾尾位点的上游位点的上游101020 20 bpbp处，常见一保守的处，常见一保守的AATAAAATAA序列，为加尾信号；序列，为加尾信号；而具有而具有PolyAPolyA尾基因的终止信号是尾基因的终止信号是G GT T簇，其通式为：簇，其通式为：YGTGTTYYYGTGTTYY。3)3)反式作用因子反式作用因子(trans-acting factor)trans-acting factor)，又称为反式作用转录因子，又称为反式作用转录因子，是由位于不同染色体或同一染色体上相距较远的基因编码的蛋白质因是由位于不同染色体或同一染色体上相距较远的

25、基因编码的蛋白质因子。反式作用因子一般含有两个结构域：子。反式作用因子一般含有两个结构域：DNADNA结合结构域结合结构域(DNA-DNA-binding domain)binding domain)，该结构域能与该结构域能与DNADNA的特定序列结合，因此习惯上反的特定序列结合，因此习惯上反式作用因子也被称为式作用因子也被称为DNADNA结合蛋白结合蛋白(DNA-binding protein)DNA-binding protein)；转录活化转录活化结构域，即可调节转录活性。反式作用因子与顺式调节元件相结合，结构域，即可调节转录活性。反式作用因子与顺式调节元件相结合，从而调节基因表达。从而

26、调节基因表达。根据其作用方式，反式作用因子可分为以下三类：普通转录因根据其作用方式，反式作用因子可分为以下三类：普通转录因子，这是在多数细胞中普遍存在的转录因子，参与基因的基础表达。子，这是在多数细胞中普遍存在的转录因子，参与基因的基础表达。组织特异性转录因子，只在特定细胞存在，并诱导特定基因表达的组织特异性转录因子，只在特定细胞存在，并诱导特定基因表达的转录因子。诱导性反式作用因子，这些反式作用因子的活性可被特转录因子。诱导性反式作用因子，这些反式作用因子的活性可被特异的诱导因子所诱导。这种活性的诱导可以是新蛋白质的合成，也可异的诱导因子所诱导。这种活性的诱导可以是新蛋白质的合成，也可是已存

27、在蛋白质的翻译后修饰。是已存在蛋白质的翻译后修饰。反式作用因子的活性调节主要包括：磷酸化反式作用因子的活性调节主要包括：磷酸化-磷酸化，糖基化，蛋白质磷酸化，糖基化，蛋白质-蛋白质相互作用。蛋白质相互作用。转录后水平的调控：转录后水平的调控：真核基因转录后，必须经过一系列的加工过程才能真核基因转录后，必须经过一系列的加工过程才能成为成熟的成为成熟的mRNAmRNA，对此过程的调节，称为转录后水平的调控。其调控方式对此过程的调节，称为转录后水平的调控。其调控方式主要包括戴主要包括戴“帽帽”，加，加“尾尾”，拼接，拼接(splicing)splicing)等。等。翻译水平的调控：翻译水平的调控：翻

28、译过程主要涉及翻译过程主要涉及mRNAmRNA、tRNAtRNA、核糖体和可溶性蛋白核糖体和可溶性蛋白因子四大类物质。其中可溶性蛋白因子可分为肽链起始因子、肽链延长因因子四大类物质。其中可溶性蛋白因子可分为肽链起始因子、肽链延长因子和肽链终止因子等。子和肽链终止因子等。1)1)对对mRNAmRNA从细胞核迁移到细胞质过程的调节。从细胞核迁移到细胞质过程的调节。2)2)对对mRNAmRNA稳定性调节。许多因素可影响稳定性调节。许多因素可影响mRNAmRNA稳定性，从而影响作为翻译稳定性，从而影响作为翻译模板模板mRNAmRNA的数量，最终影响蛋白质表达的数量。的数量，最终影响蛋白质表达的数量。3

29、)3)对可溶性蛋白质因子的修饰。主要是通过磷酸化作用对肽链起始因子、对可溶性蛋白质因子的修饰。主要是通过磷酸化作用对肽链起始因子、延长因子和终止子进行修饰，从而影响翻译效率。延长因子和终止子进行修饰，从而影响翻译效率。4)4)对特异对特异tRNAtRNA结合特异氨基酸运输至结合特异氨基酸运输至mRNAmRNA过程的调节。过程的调节。翻译后水平的调控：翻译后水平的调控：蛋白质合成后，还需经过一系列的加工过程才能蛋白质合成后，还需经过一系列的加工过程才能成为有活性的功能蛋白质，包括切除信号肽、磷酸化、糖基化、乙酰化成为有活性的功能蛋白质，包括切除信号肽、磷酸化、糖基化、乙酰化等化学修饰，以及蛋白质

30、切割后的连接等。等化学修饰，以及蛋白质切割后的连接等。(二二)营养素对基因素达的调控机制营养素对基因素达的调控机制 1.1.营养素对基因表达的作用特点：几乎所有的营养素对基因的表达都有调营养素对基因表达的作用特点：几乎所有的营养素对基因的表达都有调节作用。其作用特点是：一种营养素可调节多节作用。其作用特点是：一种营养素可调节多 种基因的表达；一种基因表达又受多种营养素的调节；一种营养素种基因的表达；一种基因表达又受多种营养素的调节；一种营养素不仅可对其本身代谢途径所涉及的基因表达进行不仅可对其本身代谢途径所涉及的基因表达进行调节，还可影响其调节，还可影响其它营养素代谢途径所涉及的基因表达；营养

31、素不仅可影响细胞增殖、它营养素代谢途径所涉及的基因表达；营养素不仅可影响细胞增殖、分化及与机体生长发育有关的基因表达，而且还可对致病基因的表分化及与机体生长发育有关的基因表达，而且还可对致病基因的表达产生重要的调节作用。达产生重要的调节作用。2.2.营养素对基因表达的调控水平：营养素可在基因表达的所有水营养素对基因表达的调控水平：营养素可在基因表达的所有水平平(转录前、转录、转录后、翻译和翻译后共转录前、转录、转录后、翻译和翻译后共5 5个水平个水平)上对其进上对其进行调节，虽然不同营养素各有其重点或专一调节水平，但绝大多行调节，虽然不同营养素各有其重点或专一调节水平，但绝大多数营养素对基因表

32、达的调节发生在转录水平上。数营养素对基因表达的调节发生在转录水平上。3.3.营养素对基因表达的调控途径：营养素本身或其代谢产物可作为信营养素对基因表达的调控途径：营养素本身或其代谢产物可作为信号分子，作用于细胞表面受体或直接作用于细胞内受体，从而激活细号分子，作用于细胞表面受体或直接作用于细胞内受体，从而激活细胞信号转导系统，并与转录因子相互作用激活基因表达，或直接激活胞信号转导系统，并与转录因子相互作用激活基因表达，或直接激活基因表达。基因表达。主要途径有：主要途径有：cAMPcAMP或或cGMPcGMP蛋白激酶途径；酪氨酸激酶系统，蛋白激酶途径；酪氨酸激酶系统，以上两个途径主要是通过对一些

33、转录因子和以上两个途径主要是通过对一些转录因子和 或辅助因子的磷酸化和去磷酸化作用，从而影响这些因子的激活或辅助因子的磷酸化和去磷酸化作用，从而影响这些因子的激活基因转录的活性；离子通道；和或磷酸肌苷酸介导的途径；基因转录的活性；离子通道；和或磷酸肌苷酸介导的途径；细胞内受体途径，细胞内受体可以是催化反应的酶，也可以是细胞内受体途径，细胞内受体可以是催化反应的酶，也可以是基因表达的调控蛋白。基因表达的调控蛋白。(三三)几种营养素对基因表达的调控几种营养素对基因表达的调控 1.1.碳水化合物对基因表达的调控：碳水化合物对许多基因的表达碳水化合物对基因表达的调控：碳水化合物对许多基因的表达有调控作

34、用，主要表现在碳水化合物在胃肠道消化成葡萄糖及吸有调控作用，主要表现在碳水化合物在胃肠道消化成葡萄糖及吸收人血以后，葡萄糖能够刺激脂肪组织、肝脏和胰岛收人血以后，葡萄糖能够刺激脂肪组织、肝脏和胰岛细胞中脂细胞中脂肪合成酶系和糖酵解酶基因的转录。肪合成酶系和糖酵解酶基因的转录。葡萄糖对肝细胞中葡萄糖对肝细胞中L L丙酮酸激酶丙酮酸激酶(L-pyruvate kinaseL-pyruvate kinase，L-PK)L-PK)基因和基因和S S1414基因的调控机制：基因的调控机制：L-PKL-PK基因编码的蛋白为基因编码的蛋白为L-L-丙酮酸激酶，丙酮酸激酶，是葡萄糖酵解途径中的关键限速酶；是葡

35、萄糖酵解途径中的关键限速酶；S S1414基因编码一种含硫蛋白，基因编码一种含硫蛋白，甲状腺素、碳水化合物和脂肪等对其表达有明显的调节作用，并甲状腺素、碳水化合物和脂肪等对其表达有明显的调节作用，并且与脂肪合成酶基因表达有明确的相关性，因此它在脂肪代谢方且与脂肪合成酶基因表达有明确的相关性，因此它在脂肪代谢方面起着重要作用。面起着重要作用。L-PK L-PK基因的启动子有两个因子结合位点，一个位点与上游刺激基因的启动子有两个因子结合位点，一个位点与上游刺激因子因子(upstream stimulating factorupstream stimulating factor，USF)USF)结合

36、，属于结合，属于c-mycc-myc家族家族普遍表达的成员，起转录因子作用；另一个位点与肝增强因子普遍表达的成员，起转录因子作用；另一个位点与肝增强因子(hepatic enriched factorhepatic enriched factor，HNF-4)HNF-4)或肝核因子或肝核因子(hepatic hepatic nuclear factor)nuclear factor)结合，属于类固醇甲状腺素受体家族的一种孤结合，属于类固醇甲状腺素受体家族的一种孤儿受体，起转录辅助因子作用。儿受体，起转录辅助因子作用。USF USF因子结合位点起主要作用因子结合位点起主要作用(主要接收葡萄糖代谢

37、产生的信主要接收葡萄糖代谢产生的信号号)，HNF-4HNF-4因子结合位点起辅助作用。因子结合位点起辅助作用。S S1414基因的启动子也含有两基因的启动子也含有两个因子结合位点，一个是与个因子结合位点，一个是与L-PKL-PK基因相同的基因相同的USFUSF结合位点，另一结合位点，另一个是辅助因子结合位点，但辅助因子目前还不明确。同样二者必个是辅助因子结合位点，但辅助因子目前还不明确。同样二者必须联合在一起才能使须联合在一起才能使S S1414基因对葡萄糖浓度变化做出应答反应。基因对葡萄糖浓度变化做出应答反应。USFUSF结合位点又被称为葡萄糖胰岛素反应元件结合位点又被称为葡萄糖胰岛素反应元

38、件 (glucoseglucoseinsulin response elementinsulin response element，GIRE)GIRE)或碳水化合物反应元或碳水化合物反应元件件(carbohydrate response element)carbohydrate response element)。葡萄糖在葡萄糖激酶作用下形成的葡萄糖葡萄糖在葡萄糖激酶作用下形成的葡萄糖-6-6-磷酸，是刺激基因表磷酸，是刺激基因表达的直接信号分子。后者可能通过两种方式激活达的直接信号分子。后者可能通过两种方式激活USFUSF。一种方式是葡萄一种方式是葡萄糖糖-6-6-磷酸可与磷酸可与USFUS

39、F结合形成复合物，然后再与结合形成复合物，然后再与USFUSF结合位点结合，从而结合位点结合，从而调节基因转录；另一种方式是葡萄糖调节基因转录；另一种方式是葡萄糖-6-6-磷酸激活一种蛋白激酶，使磷酸激活一种蛋白激酶，使USFUSF发生磷酸化或去磷酸化从而影响发生磷酸化或去磷酸化从而影响USFUSF与与DNADNA特异序列的结合。特异序列的结合。葡萄糖激酶葡萄糖激酶 配体受体结合磷酸化或去磷配体受体结合磷酸化或去磷 酸化酸化葡萄糖葡萄糖 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸 辅助因子辅助因子HNF-4HNF-4USF DNAUSF DNA特异反应元件特异反应元件 基因表基因表达达 2.2.胆固醇对基

40、因表达的调控：所有的哺乳动物都需要胆固醇来进行生胆固醇对基因表达的调控：所有的哺乳动物都需要胆固醇来进行生物膜和某些激素的生物合成，适量摄入胆固醇是维持正常生理功能所物膜和某些激素的生物合成，适量摄入胆固醇是维持正常生理功能所必需的。而过量摄入胆固醇会导致动脉粥样硬化，引发冠心病和脑卒必需的。而过量摄入胆固醇会导致动脉粥样硬化，引发冠心病和脑卒中。人体内的胆固醇，可来自含胆固醇食物的摄入和胆固醇在体内生中。人体内的胆固醇，可来自含胆固醇食物的摄入和胆固醇在体内生物合成。机体可通过负反馈机制调节胆固醇摄入和代谢的几个关键基物合成。机体可通过负反馈机制调节胆固醇摄入和代谢的几个关键基因，从而调控体

41、内胆固醇的上述两个来源。因，从而调控体内胆固醇的上述两个来源。LDLLDL受体在细胞摄取胆固受体在细胞摄取胆固醇方面起着关键作用；醇方面起着关键作用；HMG-CoAHMG-CoA还原酶和还原酶和HMG-CoAHMG-CoA合成酶是胆固醇的从合成酶是胆固醇的从头生物合成的关键控制点。头生物合成的关键控制点。胆固醇抑制基因表达，既与胆固醇合成有关胆固醇抑制基因表达，既与胆固醇合成有关(细胞液中的羟甲基戊细胞液中的羟甲基戊二酸单酰二酸单酰CoA)CoA)，又与外源胆固醇升高和低密度脂蛋白又与外源胆固醇升高和低密度脂蛋白(LDL)LDL)受体有关受体有关(LDLLDL是富含胆固醇的脂蛋白是富含胆固醇的

42、脂蛋白)。在胆固醇缺乏时，一个叫固醇调节因。在胆固醇缺乏时，一个叫固醇调节因子结合蛋白子结合蛋白(SREBP)SREBP)的转录因子可激活这些基因。的转录因子可激活这些基因。SREBPSREBP通常在与内质通常在与内质网，可被蛋白酶切开，然后，网，可被蛋白酶切开，然后，SREBPSREBP被转移到细胞核中，激活相应基被转移到细胞核中，激活相应基因的转录。在胆固醇存在时，蛋白酶被抑制，因的转录。在胆固醇存在时，蛋白酶被抑制，SREBPSREBP不再进入细胞核不再进入细胞核和激活基因转录。和激活基因转录。基因转录的胆固醇依赖控制模型。基因转录的胆固醇依赖控制模型。固醇调节因子结合蛋白固醇调节因子结合蛋白(SREBP,sterol regulatory element binding protein.)思考题思考题1.1.名词：分子营养学；名词：分子营养学；2.2.简述分子营养学的主要内容；简述分子营养学的主要内容；3.3.简答营养素对基因表达调控的主要途径。简答营养素对基因表达调控的主要途径。