头孢类抗生素的研究发展和开发建议-课件.ppt

1、头孢类抗生素的研究发展和开发建议抗菌药物为人类健康做出了卓越的贡献 磺胺类1936 青霉素类1940 四环素类/氯霉素类1949 氨基糖苷/大环内酯/糖肽类1950-1952 喹诺酮类/链阳性菌素类1962 b b-内酰胺类内酰胺类1970-2019 噁唑烷酮类20009090年代以来青霉烯和碳青霉烯类（培南类）蓬勃发展年代以来青霉烯和碳青霉烯类（培南类）蓬勃发展b-内酰胺类抗生素60-7060-70年代是青霉素及其衍生物发展的高潮年代是青霉素及其衍生物发展的高潮70-9070-90年代头孢类占绝对优势年代头孢类占绝对优势4-5环环NSOCOOR2R1RHNHNSOCO2HR1R2HRHNNH

2、OHHOCOOHSRRNSHOHHOCOOHSR4-6环环4-5环环头孢类抗生素的结构特点和作用机制 NXHNR2COOR3R4COR1OIIIIIIIVV 头孢菌素类的作用机制是与各种青霉素结合蛋白（PBP）（如转肽酶、内肽酶和羧肽酶等）结合，抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细胞壁的生物合成，从而杀灭细菌。是细菌繁殖期杀菌剂，对于生长繁殖旺盛期的细菌作用最强。头孢菌素可进人人体多种组织、器官、体液中，有些还可以透过血一脑屏障进入脑脊液和脑组织中。头孢类抗生素的分类按化学结构分：头孢烯类头霉烯类氧头孢烯碳头孢烯 按给药途径分：口服头孢注射头孢 按抗菌谱分：广谱头孢中谱头孢但人们习惯上还是较多地

3、按照抗菌特点将头孢分为一至四代。即通常所说的一代、二代、三代和四代头孢头孢噻林 头孢屈洛 头孢帕罗 头孢罗替 头孢硫咪 头孢克洛 头孢来星 头孢吡啉 头孢曲秦 头孢替唑 头孢卡奈 头孢唑啉 头孢西酮 头孢羟氨苄 头孢氨苄 头孢洛仑 头孢乙睛 头孢沙定 头孢拉定 头孢三氟唑头孢三唑 头孢噻吩 一 代氯碳头孢 头孢卡奈 头孢丙烯 头孢克洛 头孢达肟 头孢美唑 头孢拉宗 头孢替坦头孢替安 头孢胺唑 头孢尼西 头孢孟多 头孢西丁 头孢呋汀 头孢呋辛 二 代头孢噻呋头孢维星 头孢唑南 头孢噻氧 头孢噻林头孢舒米 头孢匹胺 头孢雷特 头孢维曲 头孢三唑 头孢替考 拉氧头孢头孢布烯 头孢米诺 头孢咪唑 头孢

4、哌酮 头孢他啶 头孢磺啶头孢地尼 头孢地嗪 头孢甲肟 头孢克肟 头孢唑肟 头孢噻肟 头孢曲松头孢卡品 头孢他美 头孢特仑 头孢妥仑头孢泊肟 三 代 头孢喹酮 头孢喹肟氟氧头孢 头孢瑞南 头孢唑兰 头孢克定 头孢噻利 头孢匹罗 头孢吡酮 头孢吡肟 四 代已经在国内外进入临床研究的品种合计75种头孢类抗生素的药学特点 第一代头孢属于中谱，主要应用于革兰阳性菌感染，同时包括部分阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性，并增加了抗革兰氏阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。第三代头孢菌素是广谱、耐酶

5、、高效的头孢菌素，氨肟类的特点是对革兰氏阴性菌特别是肠杆菌科细菌有很好的活性，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果较差；鎓基头孢和酰基头孢对包括绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗菌活性，抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似，但抗革兰阳性菌作用较弱。第四代头孢菌素7-位采取头包噻肟的氨噻肟基团，3-位采取鎓基进行最佳组合，从而使抗革兰阳性和革兰阴性菌较为平衡。第四代头孢菌素的抗菌作用具有三个特点：第一，透过外膜速度比第三代氨噻肟头孢快57倍。第二，对-内酰胺酶较第三代头孢更加稳定，且与-内酰胺亲和力非常低，特别对染色体介导的1类酶（AMPC酶）和部分质粒介导的超广谱酶（ESBL）稳定。第三，对青

6、霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲和力。头霉素是一类7-甲氧基头孢霉素。在头孢烯的结构中引入7-甲氧基可提高其对-内酰胺酶的稳定性，尤其对产生-内酰胺酶的厌氧菌，如类杆菌有较高的稳定性，所以头霉素的特征之一是对厌氧菌具有很强的抗菌对厌氧菌具有很强的抗菌活性，这是一般第一代到第四代头孢烯不具备的特点活性，这是一般第一代到第四代头孢烯不具备的特点。所以头霉素是抗厌氧菌的头孢菌素。由于头霉素抗需氧菌的抗菌谱和抗菌活性与相应得第二代、第三代头孢烯相类似，因此头霉素类常与头孢菌素并列，或直接分别编入第二代、第三代头孢菌素中，且以头孢菌素命名。头霉素类具有抗需氧菌和厌氧菌双头霉素类具有抗需氧菌和厌氧菌双重广

7、谱作用。但对铜绿假单胞菌不敏感。重广谱作用。但对铜绿假单胞菌不敏感。头霉素现已发展为第三代，第一代头霉素抗菌作用较弱，没有临床应用的价值。在国内应用的第二代头霉素主要有头孢西丁头孢西丁和头孢美唑头孢美唑。第三代头霉素有头孢米诺头孢米诺。第三代氧头孢烯在国内上市的有拉氧头孢拉氧头孢和氟氧头氟氧头孢孢。头霉素类的药学特点 口服头孢菌素按其化学结构可分为原药型头孢菌素和酯化型头孢菌素。原药型的口服头孢主要通过3-位和7-位的结构修饰，可直接作用于人体，如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定(一代)；头孢克洛、和碳头孢烯的氯碳头孢(二代)；头孢克肟、头孢地尼、头孢丙烯和头孢布烯(三代)等。酯化型的口服头孢

8、主要通过4-位的酯化反应增加了亲酯性，提高生物利用度。如头孢呋辛酯和头孢替安酯(二代)；头孢他美酯、头孢特伦酯、头孢泊肟酯(三代)等。口服头孢的药学特点头孢类抗生素近来发展的几个特点70-90年代发展迅速，市场占有率高2000年以来新品种极少绝大多数品种的专利保护或行保期已过虽然市场增长趋势变缓，但半数以上产品仍显示高增长国内抗感染药物的市场主导地位尚未动摇药品消耗绝对值在药物类别中稳居前列国内单个品种销售额中仍有较大优势仍然是发展中国家在抗感染中的首选品种有逐渐被培南及其它种类抗生素取代的趋势，但是，尚留有一定的使用时间和利润空间用以运作头孢类抗生素的研发方向 一是寻找对耐药的革兰氏阳性致病

9、菌敏感，尤其是对耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)敏感的新型头孢菌素类抗生素。在其头孢母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,3-位上引入含有氮原子或其他杂原子取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时,对多数耐药菌(MRSA、铜绿假单胞菌等)有效。这是头孢菌素类抗生素的研究热点。二是将头孢类化合物设计成前药,改善化合物的药动学,增加药物水溶性和固体稳定性,提高在体内的生物利用度,是目前头孢菌素研发的另一热点。设计合成广谱、高效、药代动力学合理的头孢菌素是今后头孢烯酸类化合物发展的重要方向。结构改造药效提高 通过结构改造来寻求新药是一项长期而艰巨的系统工程！一方面，头孢类可以改变的

10、有限结构单元已经进行了系统的筛选，要在该范围外再去寻找全新的靶点确有难度；另一方面，培南类等新型抗生素已迅速掀起，大有取代之势，所以，目前在全球范围内很多新型结构在经过一段时间的研究之后，逐渐被淘汰或终止。尽管目前有部分新的化学结构在研究阶段，但真正处于临床阶段的新型头孢结构只有两个：分别是瑞士巴塞利亚公司的Ceftobiprole和日本武田公司Ceftaroline，分别进行到期临床和期临床。由此可见，该领域的研究并非十分活跃！中文名称分类 原研商 中止阶段头孢氮氟Cefazaflur一代GlaxoSmithKline（葛兰素史克）临床试验阶段头孢屈洛Cefedrolor一代Bristol-

11、Myers Squibb（百时美施贵宝）临床前研究头孢达肟Cefdaloxime二代Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特）期临床阶段头孢卡奈Cefcanel二代AstraZeneca（阿斯利康）期临床阶段头孢替考Cefetecol三代GlaxoSmithKline（葛兰素史克）期临床阶段头孢舒米Cefsumide三代Astellas（Fujisawa藤泽）临床前研究头孢噻林Ceftiolene三代Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特）期临床阶段头孢克定Cefclidin四代Eisai（卫材）申请注册阶段头孢瑞南Cefluprenam四代Eisai（卫材）申请注册阶段Cefmat

12、ilen四代Shionogi(盐野义)期临床阶段Ceftrazonal bopentil四代Hoffmann-La Roche(罗氏)期临床阶段未上市的头孢类抗生素品种未上市的头孢类抗生素品种（大都在2000年前终止）结论：近年来世界上头孢菌素类抗生素的发展已十分成熟，从终止的数量及在临床的数量看，头孢新品开发已经到了一个瓶颈，虽然因为耐药问题，开发新的耐药广谱类抗生素的工作不会停止，但是已经发展到第四代头孢类抗生素的开发的后劲已经不如以前。加上头孢菌素类抗生素的品种数量很多，新品开发的发展势头已经趋缓。因而针对本公司的具体情况，应该将主要精力放在已经上市产品的产业化和已批产项目的工艺优化上。

13、头孢类抗生素近年来市场的几组数据2000-2019年抗生素购入金额增长率稳定在27%上下，其中头孢类抗生素的增长率也均超过10%2019年增长较快的有：头孢替安(315.98%)、头孢匹胺(219.18%)头孢孟多(209.46%)、头孢米诺(158.13%)、头孢尼西(128.77%)、头孢西丁(109.15%)、头孢地嗪(104.97%)、头孢美唑(103.46%)头孢克肟(90.66%)、头孢唑啉钠(81.77%)、头孢泊肟酯(72.88%)头孢吡肟(72.83%)、头孢地尼(55.65%)、头孢唑肟(50.86%)销售靠前的大宗头孢有：头孢曲松、头孢呋辛、舒巴坦钠/头孢哌酮钠、头孢噻肟

14、钠、头孢他啶、头孢克洛等平均增长较快的口服头孢有：头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯等 头孢类抗生素2019年进出口市场的几组数据2019年抗生素类原料药出口总额15亿美元，同比去年增长66.4%。青霉素类、头孢类原料药并驾齐驱同比增长率97%和96%2019年中国头孢类原料药的进出口呈现两大趋势，一是出口型大宗品种普遍增长；二是进口类品种普遍下降出口头孢原料药虽有极大的增长，但是出口品种中原料和粗品占了相当的比例(包括头孢曲松钠、头孢噻肟钠)。而且大都集中在非规范市场。所以中国制造要走得更远、更高则需要在质量标准和认证文件上下功夫。进口头孢类原料药的作用已经从满足市场需要转变

15、为跨国公司向国内定向供应的渠道，例如7-ACCA；有少数品种是由于规模偏少、价值较高，成为国内市场缺少的品种，例如头孢匹胺、头孢丙烯、头孢替唑等 产品(吨)2019年同比增长率7-ACA 3066.72%7-ADCA34-26.06%GCLE42178.28%头孢氨苄2623.03%头孢呋辛钠756.11%头孢拉啶11960.16%头孢哌酮钠2124.29%头孢哌酮舒巴坦1682.42%头孢曲松粗粉20852.60%头孢曲松钠33266.88%头孢噻肟粗粉2986.70%头孢噻肟钠9348.08%头孢他啶3052.12%头孢唑林钠21418.10%产品(吨)2019年同比增长率7-ACA119

16、-177.39%7-ACCA4445.52%7-ADCA775-46.10%头孢氨苄2-1680.85%头孢呋辛酯1264.38%头孢呋辛钠3-478.60%头孢克洛428.14%头孢克肟1.50.73%头孢他啶2.6-头孢唑肟8.742.53%头孢替胺1057%2019年主要进口头孢原料药中间体品种数量 2019年主要出口头孢原料药中间体品种数量 数据来源：健康网进出口统计报告？如何应对提升产品档次优化市场配置 深化拳头产品 形成品种系列 区分不同档次 同推内外贸易 加快研发速度 降低生产成本 提高产品质量 推进认证程序科技含量核心：依旧是 技术创新两个表面现象部分所谓大宗品种的原料进入微利

17、润运行（如头孢曲松、头孢氨苄等）部分产品价格和成本以非线性关系出现倒挂（如头孢甲肟、头孢克洛等）一般性解释技术壁垒和技术难度因素产业链上的不同区间药品本身的临床效果和上市先后次序引领技术创新的关键快：集中优势资源，迅速抢占市场全：形成原料、中间体、原料药及制剂的特色产业链新：通过全新工艺的差异性，形成成本、能耗、环保、人工等优势快对于国内工艺尚未完全成熟的产品，必须采取非常规策略，争取早日上市如头孢西丁、头孢布烯、头孢噻利、头孢唑兰和氟氧头孢等对于近期具有较好销售业绩或有增长潜力的产品，必须随时关注，尽快抢占市场。如头孢替安、头孢唑肟、头孢美唑和头孢匹胺等对于具有一定市场前景、但我们尚不具备原

18、料药生产条件的产品，可以先从生产和销售关键中间体。如7-AVCA、7-ACCA、PAMA、7-TACA和7-ANCA等全机会总是亲睐有准备的企业如果形成较为完整的头孢抗生素系列产品，有理由相信会整体提升公司在该领域的知名度产品系列包括：头孢中间体、原料粗品、原料药和制剂品种系列包括：大宗头孢和小品种头孢头霉素类头孢口服头孢原料及制剂中间体系列包括：母核和侧链新产品的更新只是一个相对过程，不失时机地关注头孢新品种包括那些尚未在国内申报又具有一定潜力的品种新新的“核心”应该体现在：全新的工艺技术和产生全新工艺技术的新思维全新的工艺技术包括，新的合成路线、新的工艺参数、新的设备设施、新的生产流程等新

19、的思维则包含了引入新的合成理念、采用组合化学理论新成果、在降低成本同时考虑产品质量档次的提升、绿色化学和降能减耗等国内头孢类抗生素的申报注册 头孢类抗生素在抗生素家族里占有极其重要的地位，我国申报及批产的种类和数量也是非常多的。国内申报注册共涉及42大类的头孢品种，第一代、第二代、第三代、第四代分别占21%、24%、43%、12%。头孢种类 种类数量 国产上市 国产申报 进口上市 进口申报一代头孢 9种 7种 8种 5种 8种二代头孢 9种 9种 9种 8种 9种三代头孢 18种 17种 18种 15种 17种四代头孢 5种 3种 5种 3种 3种 合 计 42种 36种 40种 31种 37

20、种申报开发现状及特点1、三代头孢占主要地位，四代头孢发展迅速 2、口服头孢是新发展趋势 3、头孢复方申报增多（三代18种）头孢曲松头孢噻肟头孢他啶头孢哌酮头孢米诺头孢克肟头孢泊肟酯头孢特仑酯头孢地嗪头孢唑肟头孢匹胺头孢地尼拉氧头孢头孢甲肟头孢妥仑酯头孢他美酯头孢布烯头孢卡品酯（二代10种）头孢西丁头孢孟多头孢替安头孢美唑头孢替坦头孢克洛头孢尼西头孢丙烯头孢呋辛钠/酯（四代5种）头孢吡肟头孢匹罗头孢噻利氟氧头孢头孢唑兰(一代9种)头孢噻吩头孢唑林头孢替唑头孢硫脒头孢西酮头孢氨苄头孢羟氨苄头孢曲嗪头孢拉定蓝色：待批产原料（4）红色：已经批产原料（13）绿色：仅有制剂的品种（4）合计42种约占50%

21、关于“大宗”头孢（原料）品种批产原料 4-5/13头孢曲松钠原料头孢噻肟钠原料头孢哌酮钠原料头孢呋辛钠原料头孢他定原料盐酸头孢吡肟原料硫酸头孢匹罗原料头孢特仑新戊酯原料头孢泊肟酯原料头孢尼西钠原料头孢米诺钠原料头孢克肟原料头孢丙烯原料现有品种分析（一）产品范围的扩大未在国内上市的品种一代 头孢沙定1981年瑞士上市二代 头孢拉宗 1985年日本上市 氯碳头孢1992年美国上市三代 头孢磺啶 1980年日本上市 头孢咪唑 1987年日本上市 头孢雷特 1984年美国上市 头孢唑南 1987年日本上市（四代5种）头孢吡肟头孢匹罗头孢噻利氟氧头孢头孢唑兰(一代9种)头孢噻吩头孢硫脒头孢西酮头孢氨苄头

22、孢羟氨苄头孢曲嗪头孢替唑头孢唑林头孢拉定（二代9种）头孢孟多头孢替安头孢美唑头孢替坦头孢克洛头孢西丁头孢尼西头孢丙烯头孢呋辛钠/酯（三代18种）头孢曲松头孢噻肟头孢他啶头孢哌酮头孢米诺头孢克肟头孢泊肟酯头孢特仑酯头孢地嗪头孢唑肟头孢匹胺头孢地尼拉氧头孢头孢甲肟头孢妥仑酯头孢他美酯头孢布烯头孢卡品酯蓝色：待批产原料（4）红色：已经批产原料（13）绿色：仅有制剂的品种（4）第一类：市场增长较快的第一类：市场增长较快的（有一定市场潜力的）头孢替安头孢替安06年增长(315.98%)第一位头孢匹胺头孢匹胺06年增长(219.18%)第二位第二类：合成路线相近的第二类：合成路线相近的（同时也有一定市场潜

23、力的）头孢美唑头孢美唑06年增长(103.46%)与头孢米诺相似，可从7-MAC合成头孢唑肟头孢唑肟06年增长(50.86%)母核与头孢布烯相同，可从7-ANCA合成头孢地尼头孢地尼06年增长(55.65%)母核合成路线和头孢克肟相似头孢唑兰头孢唑兰合成路线与头孢匹罗等四代头孢类似第三类：国内无稳定技术来源的第三类：国内无稳定技术来源的（但有一定市场潜力的）拉氧头孢拉氧头孢 可按照3.1申报氟氧头孢氟氧头孢可按照3.1申报氯碳头孢氯碳头孢国内未上市第四类：市场较大且有一定技术难度的第四类：市场较大且有一定技术难度的头孢克洛头孢克洛06年原料药进口42吨（第一位）中间体7-ACCA进口44吨（唯

24、一正增长45.52%）值得关注的品种产品链条的延伸原料药原料药粗粗品品中中间间体体制制剂剂复复方方几个具有一定市场潜力的中间体一般研发周期为半年至一年母核部分：母核部分：头霉素的一般中间体7-MAC头孢克洛中间体7-ACCA克肟/地尼/丙烯中间体7-AVCA布烯/唑肟/维曲中间体7-ANCA美唑/甲肟/米诺/拉宗/孟多中间体7-TACA泊肟/达肟/沙啶中间体7-ADCA原原料料空间空间侧链部分：侧链部分：布烯侧链米诺侧链丙烯/帕罗/羟氨苄侧链匹罗/匹胺侧链西丁/噻吩侧链噻利侧链同时特别关注从青霉素G钾盐催化开环而来的系列中间体母核，因为拉氧头孢、氟氧头孢、氯碳头孢等都可由此合成而来头孢菌素头孢

25、菌素C1.0GCLE0.657-ACA0.32青霉素青霉素GKGK1.0GCLH0.73CH2CONHNOSCH3CH3CO2KPenicillin GK头孢主要原料头孢主要原料(哌酮哌酮/曲松曲松/呋辛呋辛/西丁西丁/噻肟等噻肟等)头孢主要头孢主要原料原料(克肟克肟/地尼地尼/丙烯丙烯/他啶他啶/特伦等特伦等)头孢主要原料头孢主要原料(/特伦特伦/噻利噻利/匹罗等匹罗等)60-65%20-30%10-20%6-APA0.654-AA(0.3)/培南类中间体培南类中间体核心中间体之间的关系：头孢原料及中间体的发展趋势概括起来一句话：向两端发展一方面，尽可能向最起始的原料延伸，即直接从PG K开

26、始另一方面，尽量向更靠近产品延伸，即多使用一步法完成6-APA7-ACAGCLE7-ADCA他唑巴坦头孢克肟头孢地尼头孢泊肟头孢丙稀头孢他啶 头孢匹罗 头孢唑肟头孢布烯头孢克洛头孢沙啶头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢拉定 头孢他美青霉素GK在头孢合成中的应用关于关于GCLE$110-120/Kg$65-80/Kg关于关于7-ADCA头孢氨苄头孢拉啶头孢羟氨苄头孢他美例一 头孢布烯(1)关于布烯侧链例一 头孢布烯(2)例二 头孢唑肟（7-ANCA）例三 头孢克洛(1)（7-ACCA）例三 头孢克洛（7-ACCA）(2)例四 头孢克肟（7-AVCA）Cefixime trihydrate from 7-

27、AVCA and AE:190%yield of 7-AVCA(w/w)Key Raw materials for Cefixime trihydrate 190Kg例五 头孢丙烯1400Kg 产品需要产品需要 1000Kg 7-APCA 310Kg 7-APCA需要需要1000Kg GCLE关于关于7-ACA(1)头孢米诺头孢美唑头孢替坦头孢西丁头孢克肟头孢地尼头孢丙稀头孢唑啉头孢曲松头孢替唑头孢哌酮头孢替胺头孢他啶头孢匹罗头孢来星头孢乙睛头孢噻肟头孢呋辛头孢泊肟关于关于7-ACA(2)例五 头孢吡肟（7-AMPCA）例六 头孢匹罗头孢泊肟酯7-AMCA头孢沙啶7-AMOCA例七7-AMCA

28、7-AMOCA例九 GCLECAG7-MTACA例十 头孢匹胺头孢噻肟钠(1:1.41)头孢哌酮钠(1:1.25)头孢曲松(1:1.75)头孢甲肟钠(1:1.28)头孢呋辛酯(1:0.85)头孢唑啉(1:1.10)头孢噻呋钠(1:1.4)头孢地嗪钠(1:1.0)头孢来星(1:1.26)头孢乙睛钠(1:1.15)头孢噻吩钠(1:1.35)头孢孟多(1:1.09)头孢孟多酯钠(1:1.20)头孢曲嗪(1:1.04)丙二醇头孢曲嗪(1:0.98)苯甲酰胺甲基乙酸乙酯苯甲酰胺甲基乙酸乙酯L-苏氨酸苏氨酸6-APAb b-丙氨酸丙氨酸手性催化剂手性催化剂 展望（主要针对头孢原料及中间体而言）2019年A

29、.头孢哌酮和头孢曲松的中间体工艺有较大程度突破，使成本平均降低50元/公斤B.头孢西丁酸和头孢西丁钠实现批量生产C.7-MAC和头孢咪诺钠实现批量生产D.头孢吡肟实现成本降低目标，并投入批量生产E.头孢匹罗通过中试验证，投入批量生产F.头孢丙稀通过中试验证，投入批量生产G.头孢克肟通过中试验证，投入批量生产2019年A.头孢布烯通过中试验证，投入批量生产B.头孢噻利进入中试试产阶段C.头孢特伦酯进入中试试产阶段D.完成头孢替胺、头孢地尼、头孢唑肟等新品种的工艺研究E.启动氟氧头孢、拉氧头孢等新品种的工艺及质量研究F.完成7-ACCA等中间体的中试，并迅速产业化 要实现上述目标，除了科研人员的踏

30、实工作以及各部门的通力合作外，一个充满激情和竞争的和谐环境必不可少：建立和培养一支具有较高业务素质且不同层次人员搭配合理的课题组队伍，只有拥有足够的人力资源，才能使上述项目得以同时展开。建立一套符合科学规律的研发及公正客观的评估模式，安排好立项、小试、中试、生产和评估等环节及其它们之间的衔接，充分挖掘各类专业人员的专业特长，形成合力。建立一套既能充分调动研发人员积极性又能尽快推进产品面市的激励机制。建立一个能全面按照科学及市场规律办事的综合协调体系和沟通平台，使研发内部以及研发与市场、质量、生产、物流以及政策信息等部门之间形成良好的互动。在研发过程的诸多细节上，注意处理好研发与生产、市场、质量之间的衔接；处理好引进技术和自研技术的协调发展；处理好现有品种和新开发品种的关系；处理好原料与中间体、制剂间的协调发展关系。合理的投资取向至关重要。建议和措施 （就广义的研发而言）谢谢