研究生病理学总论局部血液循环障碍1课件.ppt

1、研究生病理学总论局部血液循环障碍（优选）研究生病理学总论局部血液循环障碍局部血液循环障碍 血栓性疾病血栓性疾病-人类健康的巨大挑战人类健康的巨大挑战血栓性疾病血栓性疾病的发展方向：如何预防：的发展方向：如何预防：临床、分子遗传等方面探讨新的标志物临床、分子遗传等方面探讨新的标志物 发现新机制发现新机制:研发新药物研发新药物:一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程二二 血栓形成的条件及影响因素血栓形成的条件及影响因素 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 凝血与纤维蛋白溶解凝血与纤维蛋白溶解血栓形成的定义在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固

2、或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固体质块的过程，称为血栓形成（thrombosis），在这个过程中所形成的固体质块称为血栓（thrombus）血栓的构成血栓分类 组织学（1）白色血栓（pale thrombus）发生于血流较速的部位（如动脉、心室）或血栓形成时血流较速的时期。主要由许多聚集呈珊瑚状的血小板小梁构成，其表面有许多中性白细胞粘附。血小板小梁之间由于被激活的凝血因子的作用而形成网状的纤维素，其网眼内含有少量红细胞。肉眼观呈灰白色，表面粗糙有波纹，质硬，与血管壁紧连。局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 凝血与纤维蛋白溶解凝血与纤维蛋

3、白溶解（2）红色血栓（red thrombus）发生在血流极度缓慢甚或停止之后，其形成过程与血管外凝血过程相同。在纤维素网眼内充满如正常血液分布的血细胞。肉眼观呈暗红色。新鲜的红色血栓湿润，有一定的弹性，陈旧的红色血栓易于脱落造成栓塞。红色血栓见于混合血栓逐渐增大阻塞管腔，局部血流停止后，往往构成延续性血栓的尾部。局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 凝血与纤维蛋白溶解凝血与纤维蛋白溶解（3）混合血栓（mixed thrombus）呈红色与白色条纹层层相间。其形成过程是：以血小板小梁为主的血栓不断增长以致其下游血流形成漩涡，从而再生成另一个以血小

4、板为主的血栓，在两者之间的血液乃发生凝固，成为以红细胞为主的血栓。在二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时，在左心房可形成球形血栓；这种血栓和动脉瘤内的血栓均可见到灰白色和红褐色交替的层状结构，也称为层状血栓。局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 凝血与纤维蛋白溶解凝血与纤维蛋白溶解（4）透明血栓（hyaline thrombus）这种血栓发生于微循环小血管内，只能在显微镜下见到，故又称微血栓，主要由纤维素构成，见于弥散性血管内凝血 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 凝血与纤维蛋白溶解凝血与纤维蛋白溶解血栓

5、分类 形成部位动脉血栓静脉血栓微循环血栓 原，辅助促 凝血酶原激酶功能：属丝氨酸蛋白碱性氨基酸酯纤维蛋白原纤维蛋白与血管内皮细胞、血管平滑肌细胞相互作用（1）纤容酶原(plasminogen,plg)局部血液循环障碍血栓性疾病局部血液循环障碍血栓性疾病局部血液循环障碍血栓性疾病FXI新鲜的红色血栓湿润，有一定的弹性，陈旧的红色血栓易于脱落造成栓塞。一 血栓形成的机制和过程胞外区:219个氨基酸激活前激素：前胰岛素、人胎盘催乳素等一 血栓形成的机制和过程重链：指状结构 上皮生长因子 环状区k1 环状区k2 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 Ma

6、rcello Malpighi(1628 1694)William Hewson(1739 1774)Benjamin Guy Babington(1756-1833)Andrew Buchanan(1798-1882)局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 Alexander Schmidt(1831-1894)Paul Oskar Morawitz(1879-1936)局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋

7、白原（纤维蛋白原（FibrinogenFibrinogen）纤维蛋白纤维蛋白 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原：合成：肝脏血浆含量：2.04.0g/L,生物学半衰期96144h,存在于吸附血浆中二聚体糖，由A、B和v链组成的蛋白,分子量340 000,由2 964个氨基酸组成。局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白与了血管壁来源的TF协同作用，促进凝血过程二聚体糖，由A、B和v链组成的蛋白,分子量340 000,由2 964个氨基酸组成。心肌梗死、

8、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血、感染及组织坏死等。由527个氨基酸构成A 2：与因子IX结合血浆激太释放酶限制性蛋白酶单链糖蛋白：前导肽 Gla区 2 EGE区 活化肽 催化区一 血栓形成的机制和过程Kringle 功能域:因子XIIa：353精氨酸单链糖蛋白：前导肽 Gla区 2 EGE区 活化肽 催化区纤维蛋白稳定因子（因子XIII）纤维蛋白稳定因子（因子XIII）William Hewson(1739 1774)（C端）轻链（酶活性中心）碱性氨基酸酯构成止血屏障：血管外膜、正常组织中的组织巨噬细胞、成纤维细胞、部分上皮细胞中表达。因子 IV:钙(Ca2+)离子

9、新鲜的红色血栓湿润，有一定的弹性，陈旧的红色血栓易于脱落造成栓塞。合成调节合成调节：组织损伤组织损伤 炎症炎症 应激反应应激反应链基因多态性与纤维蛋白原血浆水平相关链基因多态性与纤维蛋白原血浆水平相关纤维蛋白原其他功能纤维蛋白原其他功能：可以促进血小板的聚集可以促进血小板的聚集促进平滑肌和内皮细胞的生长、增殖和收缩。促进平滑肌和内皮细胞的生长、增殖和收缩。增加血液粘滞性和外周阻力增加血液粘滞性和外周阻力引起内皮细胞损伤引起内皮细胞损伤,促进胶原和去氧核糖核酸合成。促进胶原和去氧核糖核酸合成。趋化单核趋化单核/巨噬细胞巨噬细胞凝血酶原（prothrombin，凝血因子 II）合成：肝脏合成：肝脏

10、,相对分子量为相对分子量为7160071600正常血浆浓度：正常血浆浓度：150-200 150-200 mg/Lmg/L结构：含结构：含582582氨基酸残基的酶氨基酸残基的酶原，被因子原，被因子XaXa在在ArgArgThrThr及及ArgArgIleIle处切开，切除处切开，切除N N端端274274个氨基酸残基，余下个氨基酸残基，余下308308个氨基酸残基分成个氨基酸残基分成A A、B B两条两条肽链，由一个二硫键相连。肽链，由一个二硫键相连。局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 局部血液循环障碍血

11、栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶原（prothrombin，凝血因子 II）1.Gla区:2.Kringle 功能域:3.催化区:(Arg382-Arg393负离子结合部位)纤维蛋白原 凝血调节蛋白 水蛭素凝血酶的其他生物功能：激活纤维蛋白溶解系统 激活C蛋白发挥抗凝作用 活化血小板趋化巨噬细胞刺激血管平滑肌细胞、成纤维细胞分裂、参与内皮细胞增殖调控（受体途径）局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾

12、病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子（因子XIII）纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子（因子XIII）合成：肝脏 单核细胞 血小板2个a亚单位+2个b亚单位构成四聚体以酶原形式存在于血浆 为转酰胺酶因子XIII 因子XIIIa 凝血酶凝血酶纤维蛋白纤维蛋白 蛋白底物形成-(-谷氨酰)赖氨酸键 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维

13、蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子（因子XIII）纤维蛋白-纤维蛋白纤维蛋白-抗纤溶酶纤维蛋白-胶原 纤维粘连蛋白（止血、创伤、妊娠）（止血、创伤、妊娠）局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子（因子XIII）因子IX(抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病 因子IX或B)组织因子（因子 III,凝血酶原酶，组织凝血活酶因子）局部血液循环障碍血栓性疾病纤维蛋白原纤维蛋白Benjamin Guy Babington(1756-1833)酪

14、氨酸激酶依赖途径：如 EGF因子IX活化 因子X活化双链 t-PA:激活纤溶酶能力强 易被灭活血细胞来源的TF在病理性血栓形成过程中可能起非常重要的作用：正常血浆浓度：150-200 mg/L依赖维生素K的凝血因子胞 肾脏，血管内皮细胞纤维蛋白原（Fibrinogen）纤维蛋白纤维蛋白原（Fibrinogen）纤维蛋白一 血栓形成的机制和过程当受到刺激剂如A D P、胶原、凝血酶等作用后，血小板内TF被转移到其膜表面，一部分TF以含TF微粒的形式释放到血浆中。局部血液循环障碍血栓性疾病局部血液循环障碍血栓性疾病因子 III:组织因子 凝血酶原酶纤维蛋白降解产物（FDP）一 血栓形成的机制和过程

15、参与凝血过程的凝血因子参与凝血过程的凝血因子因子 I:纤维蛋白原 因子 II:凝血素 因子 III:组织因子 凝血酶原酶 因子 IV:钙(Ca2+)离子 因子 V:促凝血球蛋白原，易变因子 因子 VII:转变加速因子前体，促凝血酶原激酶 原，辅助促 凝血酶原激酶 因子 VIII:抗血友病球蛋白A(AHG A),抗血友病 因子A（AHFA),血小板辅助因子 I,血 友病因子 VIII 或 A,因子 IX:抗血友病球蛋白B(AHG B)，抗血友病因 子B(AHF B)，血友病因子 IX 或 B 因子 X:STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C 因子 XI:ROSENTHAL因子，抗血友

16、病球蛋白C 因子 XII:HAGEMAN因子，表面因子 因子 XIII:纤维蛋白稳定因子,血纤维稳定因子 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血的瀑布学说凝血的瀑布学说Earl W.DavieRobert G.Macfarlane 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血的瀑布学说凝血的瀑布学说 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 以蛋

17、白酶原形式存在的凝血因子（1）依赖维生素K的凝血因子(含羧基谷氨酸 Gla）凝血酶原（prothrombin，凝血因子 II）因子VII 因子IX 因子X 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白依赖维生素依赖维生素K K的凝血因子的凝血因子依赖维生素依赖维生素K K的凝血因子的凝血因子依赖维生素依赖维生素K K的凝血因子的凝血因子Warfarin 因子VII 活化因子VII 因子X、IX活化 蛋白裂解（Xa）TF,Ca因子 VII（转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶）合成：肝脏 以酶原形式分

18、泌如血血浆浓度：0.5-2.0 mg/L 血浆半衰期为6-8小时相对分子量为50000单链糖蛋白：前导肽 Gla区 2 EGE区 活化肽 催化区依赖维生素依赖维生素K K的凝血因子的凝血因子因子因子IX(抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病 因子IX或B)合成：肝脏单链糖蛋白：单链糖蛋白：前导肽前导肽 Gla区区 2 EGE区区 活化肽活化肽 催化区催化区因子因子IX活化活化 因子因子X活化活化磷脂 钙离子 因子VIII 依赖维生素依赖维生素K K的凝血因子的凝血因子因子因子X（自体凝血酶原C）合成：肝脏 以丝氨酸蛋白酶前体形式分泌入血依赖维生素K的糖蛋白 相对分子

19、量为58800 含糖量约15%因子因子X X 因子因子X X活化活化 因子 VIII 磷脂 钙离子因子VII TF依赖维生素依赖维生素K K的凝血因子的凝血因子因子因子XI(抗血友病球蛋白C)合成：肝脏 接触活化的凝血因子两条相同肽链由二硫键连接 相对分子量为143000 含糖量约5%重链：4串联重复序列 含90-91个氨基酸A 1：与高分子激肽原（HMWK）结合A 2：与因子IX结合A 4：与因子XIIa结合轻链：催化中心 （自我激活，结合血小板）非依赖维生素K的酶原性凝血因子 辅助因子性质的凝血因子辅助因子性质的凝血因子因子 III:组织因子（因子 III,凝血酶原酶，组织凝血活酶因子）因

20、子 V因子 VIII特点：存在磷脂 Ca2+特异性与凝血酶结合 加快催化反应 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白组织因子组织因子（因子（因子 III,凝血酶原酶凝血酶原酶，组织凝血活酶因子），组织凝血活酶因子）分布：在各类组织 脑、肺、胎盘、血管内皮细胞、白细胞单链跨膜糖蛋白 相对分子量为47000前体蛋白;295个氨基酸 胞外区:219个氨基酸 跨膜区:23个氨基酸 胞内区:21个氨基酸 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维

21、蛋白TF的表达的表达：构成止血屏障：血管外膜、正常组织中的组织巨噬细胞、成纤维细胞、部分上皮细胞中表达。诱导性表达：内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞诱导性表达：内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞在感染、炎症、免疫、肿瘤等病理状态下，活性物质如细菌脂多糖(L P S),C反应蛋白(C R P)、自 身 抗体、肿瘤坏死因 子(T N F)、干扰素(I NF)、内毒素、丝裂原、凝血酶、免疫复合物、佛波脂、粘附分子作用下，等均可诱导T F表达。组成性表达：脑胶质细胞、胎盘滋养层细胞组成性表达：脑胶质细胞、胎盘滋养层细胞无表达：淋巴细胞、血小板无表达：淋巴细胞、血小板 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一

22、血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白胞内区：其中3个有功能活性的丝氨酸残基，是蛋白激酶C(P K C)的作用底物。T F 与细胞因子受体家族相似，具有信号转导功能。F VIIa 与T F 结合后可引起细胞内钙储备的动员、胞内蛋白磷酸化及多种信号途径激活 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白T F基因启动子：-2163bp-383bp：2个负调控元件和1个正调控元件-278-112bp：AP-1、Spl、NF-kB-111b p-+14bp:TF基因表达启动的最基本元件

23、，3个Spl/Egr-1 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血细胞源性血细胞源性TFTF 单核细胞：TNFa、IL-1、内毒素、氧化低密度脂蛋白、C反应蛋白、佛波脂 与血管内皮细胞、血管平滑肌细胞相互作用 P选择素（血小板）中性粒细胞：MNC释放的含TF的微粒？血小板：颗粒：TF，FV,vWF、纤维蛋白原当受到刺激剂如A D P、胶原、凝血酶等作用后，血小板内TF被转移到其膜表面，一部分TF以含TF微粒的形式释放到血浆中。局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程

24、纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白MNCMNC（NGNG？)TF)TF微粒微粒血小板摄取并贮存在血小板摄取并贮存在颗粒内颗粒内释放释放TFTF微粒微粒血细胞源性血细胞源性TFTF的病理意义的病理意义与了血管壁来源的TF协同作用，促进凝血过程与血管壁源性TF相比；血细胞来源的TFF更易优先激活同处于循环中的其他凝血因子，因而更易激发凝血反应;血细胞来源TF激活的产物可在其自身提供的磷脂表面进行反应，因而缩短了凝血因子之间作用的距离，使凝血反应加速.局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血细胞来源的TF在病理性血

25、栓形成过程中可能起非常重要的作用：与正常个体比较，动脉血栓性疾病(如冠脉综合征、糖尿病等)、DIC、严重感染、急性髓性白血病、转移癌、深静脉血栓形成等疾病可见到MNC或NG膜表面TF的表达显著增加。在血液中检测到高水平的白细胞释放的含TF的微粒血小板内TF的活性显著增强 提示细胞来源的T F同血管壁源性TF协同作用促进病理血栓的形成，血栓性疾病患者不仅在组织水平，而且在细胞水平上已处于高凝状态 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白T F与肿瘤血管生成：凝血途径依赖性：凝血途径依赖性：凝血过程活化凝血酶的产生血

26、小板的活化和纤维素的沉积凝血酶血小板的释放V E G F血管生成凝血过程活化I L-8血管生成凝血途径非依赖性凝血途径非依赖性：T F的表达激活V G E F,B F G F 血管生成 一 血栓形成的机制和过程凝血过程活化I L-8血管生成尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）丝氨酸蛋白酶同源。T F的表达激活V G E F,B F G F 血管生成血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被溶解的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。相对分子量为50000 活化反应在磷脂表面(内源性途径由血小板，外源性途径由组织凝血活素提供)表面进行，大大

27、提高反应速度，而Ca的作用在于促进酶和底物与磷脂表面的结合。肉眼观呈灰白色，表面粗糙有波纹，质硬，与血管壁紧连。纤维蛋白溶解系统纤维蛋白原纤维蛋白一 血栓形成的机制和过程局部血液循环障碍血栓性疾病构成止血屏障：血管外膜、正常组织中的组织巨噬细胞、成纤维细胞、部分上皮细胞中表达。尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）与了血管壁来源的TF协同作用，促进凝血过程因子V（促凝血球蛋白原，易变因子）凝血与纤维蛋白溶解激素途径:如 视黄醛在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固体质块的过程，称为血栓形成（thrombosis），在这个过程中所形成的固体质块称为血栓（throm

28、bus）因子因子V V（促凝血球蛋白原，易变因子）合成：肝脏 巨核细胞血浆浓度：30nmol/L单链蛋白，25%贮存于血小板颗粒，其余在血浆内以无活性的辅因子形式存在。重链：结合凝血酶原轻链：结合磷脂膜 结合FXa：受体（抗凝血酶III）辅助因子 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白因子 VIII（抗血友病球蛋白）（抗血友病球蛋白）前体：单链 血浆：双链与 von Willebrand 因子结合 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白

29、纤维蛋白其他因子 因子因子XII (HAGEMAN因子，表面因子)合成：肝脏 接触活化的凝血因子 单链糖蛋白 596氨基酸构成 相对分子量为143000 含糖量16.8%因子因子XII 因子因子XIIa 因子因子XIIa血浆激太释放酶限制性蛋白酶血浆激太释放酶限制性蛋白酶因子因子XIIaXIIa：353353精氨酸精氨酸 （N端）重链(表面结合能力)（C端）轻链（酶活性中心）因子因子XIIaXIIa：334334精氨酸精氨酸 具有酶活性无表面结合能力具有酶活性无表面结合能力凝血的瀑布学说凝血的瀑布学说启动阶段启动阶段；VIIa/TF 形成TFPI 调节放大阶段：放大阶段：少量Th反馈地激活：血

30、小板 FV FVIII FXI凝血过程的特点凝血过程的特点 凝血因子活化呈瀑布效应(cascade)使血液凝固具有高效 率和精密调控的特征 凝血因子的活化本质上为蛋白质的有限水解，而许多凝血 因了本身既是蛋白酶，又是酶作用的底物 凝血因子结构特征：凝血因子(、)的氨基酸顺序相似，与许 丝氨酸蛋白酶同源。N 端的氨基酸序列变化较大，决定各凝血因子作用底物 的专一性。C端约250个氨基酸残基同源性很高，是具有催化活性 的结构域。活性中心的丝氨酸残基参与肽键的水解 它们催化的反应需Ca和磷脂参加。凝血过程的特点凝血过程的特点 活化反应在磷脂表面(内源性途径由血小板，外源性途径由组织凝血活素提供)表面

31、进行，大大提高反应速度，而Ca的作用在于促进酶和底物与磷脂表面的结合。维生素K在内、外源性凝血中均有重要作用。凝血过程中有多条正反馈途径使反应不断加速放大，终产物纤维蛋白有抗凝血作用，联系机体内凝血与抗凝血功能。纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统 血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被溶解的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。纤溶是体内重要的抗凝血过程。它和血凝过程一样，也是机体的一种保护性生理反应。对体内血液经常保持液体状态与管道畅通起着重要的作用。局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统组成：组成：纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶

32、纤溶酶 组织纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）纤溶酶原激活抑制物（PAI）2-抗纤溶酶抑制物(2-PI)2-巨球蛋白(2-M)C1-抑制物 因子XII、PK、HMWK 玻璃连接蛋白 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统 局部血液循环障碍血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的机制和过程血栓形成的机制和过程 纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统激活途径：纤维蛋白溶解系统激活途径：内激活途径内激活途径 因子因子XIIa HMWKPK K XIIa HMWKPK K 纤溶酶活化纤溶酶

33、活化外激活途径外激活途径 组织纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）纤溶酶活化纤溶酶活化 链激酶（SK）纤溶系统各成分的性质及功能（1）纤容酶原）纤容酶原(plasminogen,plg)合成：主要在肝脏合成：主要在肝脏 嗜酸性粒细嗜酸性粒细 胞胞 肾脏，血管内皮细胞肾脏，血管内皮细胞分子结构：单链糖蛋白，分子量为92000，由791个氨基酸 组成，有24个二硫键谷氨酸谷氨酸纤容酶原纤容酶原：赖氨酸纤容酶原赖氨酸纤容酶原：易激活 亲和力高（2）纤容酶纤容酶 在血管内皮细胞表面被组织纤溶酶原激活物、尿激酶型纤溶酶原激活物等激活（精561-缬562）轻链：催化区 重链：5个饼

34、环区（keingle）1，5 keingle：纤维蛋白（原）Lys4，5 keingle：维持纤溶酶原空间结构 功能：属丝氨酸蛋白 可裂解：精-赖氨酸键 碱性氨基酸酯 酰胺分子结构：糖蛋白 411个氨基酸组成 分子量为54000两条相同肽链由二硫键连接 相对分子量为143000 含糖量约5%凝血与纤维蛋白溶解单链糖蛋白：前导肽 Gla区 2 EGE区 活化肽 催化区（优选）研究生病理学总论局部血液循环障碍结合FXa：受体（抗凝血酶III）一 血栓形成的机制和过程血小板内TF的活性显著增强酪氨酸激酶依赖途径：如 EGF一 血栓形成的机制和过程4，5 keingle：维持纤溶酶原空间结构磷脂 钙离

35、子 因子VIII在二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时，在左心房可形成球形血栓；2-巨球蛋白(2-M)t-PA合成及释放的调节：它和血凝过程一样，也是机体的一种保护性生理反应。研发新药物:FV合成：肝脏 接触活化的凝血因子凝血酶的其他生物功能：依赖维生素K的凝血因子纤容酶功能纤容酶功能：降解纤维蛋白原：降解纤维蛋白原：纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物（FgDPFgDP）降解纤维蛋白：降解纤维蛋白：纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物（FDPFDP）D-二聚体二聚体 定义定义 D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚

36、体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。定量 小于200gL。D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能 继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动：深静脉血栓(DVT)诊断 心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血、感染及组织坏死等。老年人及住院患者，因患菌血症等病易引起凝血异常而导致D-二聚体升高。纤容酶功能：将谷氨酸纤容酶原转变为赖氨酸纤容酶原将谷氨酸纤容酶原转变为赖氨酸纤容酶原将单链纤溶酶原激活物转变为双链将单链纤溶酶原激活物转变为双链分解各种凝血

37、因子：分解各种凝血因子：V,VIII,X,VII,XI,IIV,VIII,X,VII,XI,II降解血小板糖蛋白降解血小板糖蛋白其他：其他：降解基质蛋白：纤维连接蛋白、层连接蛋白、降解基质蛋白：纤维连接蛋白、层连接蛋白、凝血酶敏感蛋白等凝血酶敏感蛋白等激活前激素：前胰岛素、人胎盘催乳素等激活前激素：前胰岛素、人胎盘催乳素等激活蛋白前酶：前胶原酶等激活蛋白前酶：前胶原酶等（3）纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂组织纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）尿激酶型纤溶酶原激活物尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type pl

38、asminogen activator，uPA）组织纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物（t-PA）分布分布：存在于机体所有组织中，以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺及淋巴结表达量最高。合成合成：血管内皮细胞血管内皮细胞、单核细胞、巨核细胞、间皮细胞等血浆水平血浆水平：2-5ug/L 半衰期为4-5分钟分子结构分子结构：丝氨酸糖蛋白 相对分子量为6800-7200 由527个氨基酸构成 单链t-PA 双链t-PA：纤溶酶轻链：含230个氨基酸 组、门冬或丝氨酸构成活性中心重链：指状结构 上皮生长因子 环状区k1 环状区k2单链 t-PA:与纤维蛋白 内皮细胞亲和力高 双链 t-PA:激活纤溶酶能力强

39、 易被灭活t-PA的功能：裂解纤溶酶 561精氨酸562缬氨酸肽键生成活性纤溶酶 t-PA合成及释放的刺激因素：凝血酶炎症因子：缓激肽、组胺、前列环素、白介素-1等氧应激运动t-PA合成及释放的调节：蛋白激酶C依赖途径；如磷脂酶C活化蛋白激酶A依赖途径：如 cAMP升高酪氨酸激酶依赖途径：如 EGF激素途径:如 视黄醛t-PA灭活：tPA/PAI 肝细胞 内皮细胞 巨噬细胞（3）纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂 尿激酶型纤溶酶原激活物（尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PAu-PA）分布分布：广泛存在于结缔组织 具有成纤维细胞形态的细胞 血管内皮细胞（内毒素、TNF刺激）主要由泌尿生殖上皮细胞分泌 在肝

40、脏被清除 分子结构分子结构：糖蛋白 411个氨基酸组成 分子量为54000 功能功能：协同t-PA激活纤溶酶 单链单链u-PA（scuPA）无无LysLys结合部位结合部位 与纤溶酶原亲和性高与纤溶酶原亲和性高 双链双链u-PA（tcuPA）活性高活性高 与纤溶酶原亲和性高与纤溶酶原亲和性高前体蛋白;295个氨基酸一 血栓形成的机制和过程心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血、感染及组织坏死等。局部血液循环障碍血栓性疾病链基因多态性与纤维蛋白原血浆水平相关局部血液循环障碍血栓性疾病纤维蛋白原纤维蛋白因子 VIII 磷脂 钙离子一 血栓形成的机制和过程局部血液循环障碍血栓性疾病中性粒细胞：MNC释放的含TF的微粒？局部血液循环障碍血栓性疾病尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）肉眼观呈灰白色，表面粗糙有波纹，质硬，与血管壁紧连。（1）依赖维生素K的凝血因子(含羧基谷氨酸 Gla）局部血液循环障碍血栓性疾病因子 IV:钙(Ca2+)离子纤维蛋白-胶原 纤维粘连蛋白纤维蛋白原降解产物（FgDP）FibrintPAplgplasminscuPAtcuPAplgplasmin