中晚期胃癌治疗进展课件.ppt

1、中晚期胃癌的内科治疗进展主要内容n胃癌辅助治疗胃癌辅助治疗n晚期胃癌晚期胃癌n一线治疗一线治疗n二线化疗二线化疗n分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗可手术胃癌患者（N3838）单纯手术(N=1885）手术术后辅助化疗(N=1953）The GASTRIC Group(Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration)综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益明显死亡HR0.82 95%CI(0.760.90)901000807050604

2、0302010术后化疗单纯手术生存率，%0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机化后时间，年荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期JAMA,2010,303(17):1729-1737 单纯手术 化疗组 风险比95%CI5-yr OS49.6%55.3%0.82 0.76-0.905-yr DFS48.7%54.0%0.82 0.75-0.9010-yr OS37.5%44.9%NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA17项研究共3,838例患者 辅助化疗5年和10年的绝对获益为5.8%和7.4%JAMA,2010,303(17):1729-1737可切除胃癌的辅助治疗

3、术后放疗术后放疗/化放疗化放疗 （INT-0116、CALGB 80101、ARTIST）围手术期化疗围手术期化疗 （MAGIC）术后辅助化疗术后辅助化疗 （ACTS-GC、CLASSIC）5-FU/LV+放疗放疗(45 Gy)(n=281)120化放疗化放疗单纯手术单纯手术24489672死亡风险比死亡风险比:1.35;95%置信区间置信区间:1.091.66;p=0.005中位生存中位生存:27 vs 36个月个月中位无病生存时间中位无病生存时间:19 vs 27个月个月高选择人群高选择人群(都是都是 R0 切除切除且且术后恢术后恢复良好复良好)只有只有64%完成治疗完成治疗显著治疗相关毒

4、性显著治疗相关毒性 毒性相关死亡毒性相关死亡:1%3/4级级 不良事件不良事件:73%R可切除可切除 IbIV期期(M0)胃或食管胃胃或食管胃交界腺癌交界腺癌 n=556(D1 54%D1=36%,D2=10%)观察观察(n=275)1.00.80.60.40.20.0预期可能性预期可能性入组后月数入组后月数0.0总生存总生存0Macdonald JS,et al.N Engl J Med 2001;345:72530术后化放疗:SWOG 9008/Intergroup 0116 临床试验临床试验2736可切除的胃、食管胃可切除的胃、食管胃结合部或低位食管腺结合部或低位食管腺癌癌(n=503)

5、术前术前 ECFx3手术切除手术切除术后术后ECFx3 手术切除手术切除 R围手术期化疗围手术期化疗单纯手术单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024总生存总生存死亡风险比死亡风险比:0.75;95%置信区间置信区间:0.600.93;p=0.009中位生存中位生存:24m vs 20m5年生存年生存:36 vs 23%ECF有有13%总生存获益总生存获益围手术期化疗耐受良好围手术期化疗耐受良好(5%因为毒因为毒性没有完成围手术期治疗性没有完成围手术期治疗)没有增加术后并发症没有增加术后并发症预期可能性预期可能性月数月数Cunningham D et al.

6、New Engl J Med 2006;355:11-20围手术期化疗围手术期化疗:MRC MAGIC临床试验临床试验S-1 80mg/m2/天天 x28天天 q6w x 12 个个月月(n=529)R观察观察组组(n=530)根治性切除术的根治性切除术的IIIII期胃癌期胃癌;所有所有病病例例D2以上以上切除切除(n=1059)主要终点主要终点:总生存总生存辅助化疗辅助化疗:ACTS-GC 临床试验临床试验随机后年数随机后年数S-171.7%单纯单纯手手术术 61.1%HR=0.669 0.540-0.828012345050100总生存总生存(%)S-165.4%单纯手术单纯手术53.1%

7、HR=0.6530.537-0.793012345随机后年数随机后年数050100无复发生存无复发生存(%)5 5年总生存年总生存5 5年无复发生存年无复发生存Sakuramoto et al.N Engl J Med 2007;357:1810-20,Sasako M et al.J Clin Oncol 2011;29:4387-93 II,IIIA 或或 IIIB 期胃期胃癌癌,D2根治术后根治术后6周周 随机分组随机分组术前未行化疗术前未行化疗或放疗或放疗n=1035卡培他滨卡培他滨:1,000mg/m2 bid,d114,q3w奥沙利铂奥沙利铂:130mg/m2,d1,q3w随随机机

8、分分组组1:1 n=520n=515 主要观察终点主要观察终点:3:3年年DFSDFS 次要观察终点次要观察终点:总体生存期和安全性总体生存期和安全性 按分期，国家，年龄，性别，淋巴结转移情况来分层按分期，国家，年龄，性别，淋巴结转移情况来分层 GASTRICGASTRIC项目项目:3:3年年DFSDFS和和5 5年总体生存率密切相关年总体生存率密切相关,Burzykowski et al.ASCO 2009Burzykowski et al.ASCO 2009辅助化疗组辅助化疗组:XELOX 8 周期周期(6 月月)观察组观察组:不进行辅助化疗不进行辅助化疗Bang YJ,etc ASCO2

9、011 LBA4002.Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.卡培他滨联合奥沙利铂术后辅助治疗胃癌：卡培他滨联合奥沙利铂术后辅助治疗胃癌：CLASSIC III期临床试验期临床试验（中国（中国参与）参与）XELOX组组3年年DFS，3年年OS显著高于观察组显著高于观察组观察组观察组 (n=515)60%1.00.00.20.40.60.80DFS3 6 9 1215182124273033363942 4548 513年绝对年绝对差值差值:14.0%XELOX(n=520)74%HR=0.56(0.440.72)p0.00013年年DFSTime（months)ITT人群人

10、群采用采用XELOXXELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44%44%Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)XELOX(n=520)83%HR=0.72(95%CI 0.521.00)P=0.0493观察组观察组(n=515)78%3年年OSXELOX vs 观察组观察组复发人数复发人数（治疗组（治疗组vs 对照组对照组）18.1%vs 30.1%(39%)局部复发局部复发（治疗组（治疗组vs 对照组对照组）4.4%vs 8.5%，腹膜转移腹膜转移

11、（治疗组（治疗组vs 对照组对照组）9.2%vs 11.4%远处转移远处转移（治疗组（治疗组vs 对照组对照组）8.5%vs 15.1%（44%）Mitsuru Sasako,etc JCO.2011.36.5908Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.XELOX联合化疗可显著降低术后复发风险联合化疗可显著降低术后复发风险尤其是局部复发和远处转移尤其是局部复发和远处转移XELOX联合化疗可使不同分期，不同年龄联合化疗可使不同分期，不同年龄患者一致稳定获益患者一致稳定获益0.30.5123HRIIIIIAIIIB5153771430.55 0.350.840.56 0.390

12、.810.57 0.350.95nHR95%CIStage：All1,0350.5865nHR年龄组年龄组,岁岁657662690.63HR(95%CI)1.510.60.40.20.46All1,0350.58Bang YJ,etc Lancet.2012 Jan 28;379(9813):315-21.韩国韩国III期试验期试验(ARTIST):可切除胃癌可切除胃癌术后辅助术后辅助XP与与XP+放疗的放疗的III期试验期试验Lee,et al.ASCO GI 2009XP:希罗达希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多最多 6 疗程疗程D

13、2 根治胃癌根治胃癌主要终点主要终点:3:3年无病生存率年无病生存率次要终点次要终点:总生存总生存,毒性毒性,生物标记分析生物标记分析458 458 例患者随机化例患者随机化随随 机机化化XP:2 疗程疗程希罗达希罗达 1625 mg/m2/day+放疗放疗 45 Gy5周周XP:2 疗程疗程n总体而言，增加放疗（总体而言，增加放疗（XRTXRT）并没有显著延长无病生存并没有显著延长无病生存(DFS;P=0.0862)(DFS;P=0.0862)亚组分析显示：加放疗后显著延长淋巴结亚组分析显示：加放疗后显著延长淋巴结 阳性患者阳性患者DFSDFS（IB,II vs III,IV;IB,II v

14、s III,IV;P=0.0471 HR,0.6865;95%CI,0.4735-P=0.0471 HR,0.6865;95%CI,0.4735-0.9952;0.9952;）相比术后化疗，相比术后化疗，联合化放疗对联合化放疗对N+的患者可能有更多获益的患者可能有更多获益Lee,et al.J Clin Oncol 2011.39.1953INT0116INT0116与与ACTS-GC试验结果对比试验结果对比 试验试验随机分组随机分组病例数病例数3年年OS%3年年RFS%局部复发率局部复发率%远处转移率远处转移率%INT0116放化疗组放化疗组2815048713手术组手术组271413119

15、12ACTS-GC化疗组化疗组53980.172.21.310.2手术组手术组 53070.159.62.811.3复发率可能受到不同手术方式的影响INT 0116ARTIST术后放化疗术后放化疗D054%0D136%0D210%100%复发率43%25.2%N Engl J Med,Vol.345,No.10，2001；J Clin Oncol 2011.39.1953主要内容n胃癌辅助治疗胃癌辅助治疗n晚期胃癌晚期胃癌n一线治疗一线治疗n二线化疗二线化疗n分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗2010胃癌胃癌NCCN指南指南两种两种1类类共识方案共识方案V-325 III 期试验期试验:DCF

16、vs FPn主要目的主要目的:DCF:DCF 的疾病进展时间（的疾病进展时间（TTPTTP）优于）优于 FP FP多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂+infused 5-FU(DCF)顺铂顺铂+infused 5-FU(FP)Van Cutsem et al.JCO 2006R未经治疗的未经治疗的进展期胃癌进展期胃癌(n=445)Moiseyenko VM et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).DCF方案的由来nDCF(DCF(多西紫杉醇、顺铂、多西紫杉醇、顺铂、5FU)5FU)是用于预后较是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择好的患者的一项新

17、的治疗选择Moiseyenko et al,JCO 2007,例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）34级毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF25%3.78.6胃炎，肾毒性*34级毒性包括：级毒性包括：81的非血液学毒性反应，的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热伴有中性粒细胞减少性发热Moiseyenko VM et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).V-325 III 期试验期试验:DCF

18、vs FPREAL-2:试验设计试验设计未经治疗的未经治疗的,胃癌胃癌-食管食管癌癌 或胃癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU (EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)随随机机化化主要研究终点是对卡培他滨和主要研究终点是对卡培他滨和5-FU5-FU、奥沙利铂和、奥沙利铂和DDPDDP进行非劣性比较进行非劣性比较Cunningham et al.NEJM 2008ECF系

19、列方案的诞生REAL-2:总生存总生存卡培他滨卡培他滨 非劣效于静脉非劣效于静脉 5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine(n=480)5-FU(n=484)10.99.612Estimated probability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.800.99)*Per protocol populationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.81.1)601.00.80.60.40.20.0 Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490)Estima

20、ted probabilityMonths00Cunningham et al.NEJM 2008Cunningham et al.NEJM 2008REAL-2 结论结论l奥沙利铂可替代顺铂奥沙利铂可替代顺铂l卡培他滨可替代卡培他滨可替代5-FU5-FUlECFECF、ECXECX、EOFEOF和和EOXEOX四方案作为一线治疗晚期胃癌四方案作为一线治疗晚期胃癌和食管腺癌均疗效确切和食管腺癌均疗效确切lEOXEOX较较ECFECF提高生存提高生存Cunningham et al.NEJM 20082011胃癌胃癌NCCN指南指南FP、XP方案列方案列入一类共识入一类共识XP希罗达希罗达 2

21、000mg/m2/d，分两次口服，分两次口服，d1 14 q3w顺铂顺铂80mg/m2 静脉输注静脉输注3小时小时随随机机分分组组FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1 5 q3w顺铂顺铂80mg/m2 静脉输注静脉输注3小时小时n=160 n=156主要研究目的主要研究目的:XP方案的无进展生存期（方案的无进展生存期（PFS）不亚于）不亚于FP方案方案KPS 70%1875 岁岁进展期进展期/转移性转移性胃癌胃癌(AGC)1 可测量的转移灶可测量的转移灶既往未因既往未因AGC接受接受治疗治疗316例患者例患者Y-K Kang,et al Annals of Oncology,2009

22、ML17032试验试验：XP vs FP一线治疗晚期胃癌一线治疗晚期胃癌ML17032试验为一项开放、随机的国际多中心试验为一项开放、随机的国际多中心III期临床试验，由包括了中国在内的期临床试验，由包括了中国在内的13个国家、个国家、46个中心注册参与。个中心注册参与。Estimated probabilityHR=0.81(95%CI:0.631.04)Compared to HR upper limit 1.25,p=0.00081.00.80.60.40.20.0XP(n=139)FP(n=137)Median PFSmonths(95%CI)5.6(4.97.3)5.0(4.26.3

23、)Superior ORR with XP vs.FPConfirmed response%(95%CI)XP(n=160)FP(n=156)p-valueOverall response41(3349)29(2237)0.030Superior PFS with XP vs FP ML17032ML17032研究中国病人亚组分析：研究中国病人亚组分析：XPXP组较组较FPFP组显著延长组显著延长PFSPFS20122012版版NCCNNCCN较较20112011版无显著改动版无显著改动推荐更为细化推荐更为细化2012胃癌胃癌NCCN指南指南，三药三药 vs vs 两药两药一线治疗一线治疗nD

24、CF(DCF(多西紫杉醇、顺铂、多西紫杉醇、顺铂、5FU)5FU)是用于预后较好的患者是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择的一项新的治疗选择Moiseyenko et al,JCO 2007,例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）34级毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF25%3.78.6胃炎，肾毒性*34级毒性包括：级毒性包括：81的非血液学毒性反应，的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热伴有中性粒细胞减少性发热Moiseyenko VM e

25、t al.Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).V-325 III 期试验期试验:DCF vs FP晚期胃癌治疗随机研究：晚期胃癌治疗随机研究：顺铂顺铂+卡培他滨卡培他滨 vs 顺铂顺铂+卡培他滨卡培他滨+表柔比星表柔比星既往未曾化疗的晚期胃癌患者99例RCX（顺铂 75mg/m2 iv，d1；卡培他滨 1000mg/m2 bid，d1-14；n=45）q3wECX（表柔比星100 mg/m2 加CX，n=44）q3w推荐二线化疗推荐二线化疗失败后Yun et al.JCO 29:2011(suppl 4;abstr 46)SOX（342）SP（343

26、）一线晚期胃癌一线晚期胃癌N685 R1:1SOX(oral S-1 40 mg/m2 b.i.d.for 14 days plus oxaliplatin 100 mg/m2 iv on day 1,q3w)SP(oral S-1 40 mg/m2 b.i.d.for 21 days plus cisplatin 60 mg/m2iv on day 8,q5w)主要研究终点：主要研究终点：PFS J Clin Oncol 30:2012(suppl 34;abstr 60)III期研究：期研究：SOX VS SP一线治疗晚期胃癌一线治疗晚期胃癌SOX（335）SP（338）HRPPFS5.5

27、 m5.4 m 1.004;95%CI 0.840-1.199-RR 55.7%52.2%-0.374 grade 3 AEsSOX（318）SP（324）中性粒细胞减少19.5%41.5%发热性中性粒细胞减少症0.9%6.9%低钠血症7.1%15.2%神经病变4.4%0%相比SP方案，SOX方案疗效相当，神经病变相对较高，但血液学毒性明显降低，III期研究：期研究：SOX VS SP一线治疗晚期胃癌一线治疗晚期胃癌J Clin Oncol 30:2012(suppl 34;abstr 60)维持治疗模式的探讨维持治疗模式的探讨一线治疗一线治疗胃癌治疗模式转变的思路胃癌治疗模式转变的思路非小细

28、胞肺癌与结直肠癌维持治疗的成功非小细胞肺癌与结直肠癌维持治疗的成功确诊 CR PR SDPDPD观察、等待观察、等待二线或后续二线或后续一线一线确诊CRPRSDPDPD一线一线维持治疗维持治疗二线或后续二线或后续晚期胃癌维持治疗晚期胃癌维持治疗II期研究：期研究：ML20312 X+Paclitaxel X 维持维持研究终点研究终点:OS,TTP,ORR,安全性安全性中位随访：中位随访：16.2月月L Shen,et al.ASCO GI 2011卡培他滨卡培他滨既往未曾治疗的既往未曾治疗的晚期胃癌患者晚期胃癌患者(n=195)(n=195)Paclitaxel+Paclitaxel+卡培他滨

29、卡培他滨 (最多最多6 6个周期或毒性无法个周期或毒性无法耐受耐受)进展或毒性无进展或毒性无法耐受法耐受（真正的中国人群数据）（真正的中国人群数据）入组与治疗：入组与治疗：从从12/2006 12/2006 到到 4/2010,4/2010,入组入组195195位患者位患者 (ITT)(ITT)。4545位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位OSOS长于长于590590天）天）2323位患者接受手术治疗（中位生存时间尚未达到）位患者接受手术治疗（中位生存时间尚未达到）疾病进展后，疾病进展后，6161位患者接受二线治疗，包括奥

30、沙利铂位患者接受二线治疗，包括奥沙利铂/依立替康为基础的化疗、靶依立替康为基础的化疗、靶向治疗、局部治疗向治疗、局部治疗ITTITT患者疗效：患者疗效：ORR:33.3%;ORR:33.3%;PFSPFS：208 208 天天 (95%CI:169.1-246.8)(95%CI:169.1-246.8)；OSOS：456 456 天天 (95%CI:(95%CI:286.9-624.2).286.9-624.2).级毒性反应级毒性反应：白细胞减少白细胞减少 (13.8%),(13.8%),脱发脱发(13.3%),(13.3%),中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (8.2%),(8.2%),乏乏力力

31、 (6.7%),(6.7%),恶心恶心/呕吐呕吐(5.1%),HFS(5.1%),(5.1%),HFS(5.1%),腹泻腹泻(3.6%),(3.6%),神经毒性神经毒性(3.1%),(3.1%),肝功能肝功能异常异常 (2.6%),(2.6%),没有治疗相关死亡发生。没有治疗相关死亡发生。本II期研究表明，TX-X作为晚期胃癌一线治疗方案显示了良好的疗效和耐受性，进一步III期研究正在进行中晚期胃癌维持治疗晚期胃癌维持治疗II期研究：期研究：ML20312 X+Paclitaxel X 维持治疗研究结果维持治疗研究结果晚期胃癌化疗的优化晚期胃癌化疗的优化维持治疗维持治疗1.Murad,et a

32、l.Cancer 1993;2.Vanhoefer,et al.JCO 2000;3.Ajani,et al.JCO 2010;4.Van Cutsem,et al.JCO 20065.Dank,et al.Ann Oncol 2008;6.Cunningham,et al.NEJM 2008;7.Kang,et al.Ann Oncol 2009;8.Y.H.Kim,et al.ASCO GI 20119.L shen,et al.ASCO GI 2011EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月C+S13BSC=最佳支持治疗F=5-FU A=阿霉素MT

33、X=甲氨蝶呤;S=S-1C=顺铂 I=依立替康E=表阿霉素;O=奥沙利铂D=多西他赛X=希罗达 FC=氟尿嘧啶顺铂 ECX=表阿霉素/顺铂/希罗达 XP=希罗达顺铂IRI-S=伊立替康+s-1120 5 10 15X+紫杉醇X9S-1+多西他赛8IRI-S主要内容n胃癌辅助治疗胃癌辅助治疗n晚期胃癌晚期胃癌n一线治疗一线治疗n二线化疗二线化疗n分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗l二线方案二线方案l伊立替康伊立替康联合顺铂（联合顺铂（2A2A类）类）l伊立替康联合氟尿嘧啶类（伊立替康联合氟尿嘧啶类（5-Fu5-Fu或或卡培他滨）（卡培他滨）（2B2B类）类）l伊立替康联合多西他赛（伊立替康联合多西

34、他赛（2B2B类）类）l伊立替康联合丝裂霉素（伊立替康联合丝裂霉素（2B2B类）类）l单药伊立替康（单药伊立替康（2B2B类）类）l单药单药多西他赛多西他赛或紫杉醇（或紫杉醇（2B2B类）类）l替代方案（替代方案（2B2B类）类）l吉西他滨、吉西他滨、5Fu/LV5Fu/LVl脂质体多柔比星、顺铂、脂质体多柔比星、顺铂、5Fu5Ful丝裂霉素为主的联合方案丝裂霉素为主的联合方案l依托泊苷依托泊苷l厄洛替尼厄洛替尼年代年代国家国家n n一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗RR(%)RR(%)DCR(%)DCR(%)TTP(m)TTP(m)OS(m)OS(m)20042004英国英国3838CDDPC

35、DDP为主为主mFOLFIRImFOLFIRI292963633.73.76.46.420052005韩国韩国6464紫杉类紫杉类/DDP/DDPmFOLFIRImFOLFIRI212146462.52.57.67.620082008韩国韩国9797T+5-FU+DDPT+5-FU+DDPmFOLFIRImFOLFIRI12.312.3/2.22.26.26.220052005韩国韩国3232紫杉类紫杉类*IRI 70mg/mIRI 70mg/m2 2,P 30mg/mP 30mg/m2 2q2wq2w15.615.662.562.5113d113d184d184d20072007日本日本22

36、225-Fu5-Fu为主为主I 80mg/mI 80mg/m2 2,P 25mg/mP 25mg/m2 2q2wq2w36.436.477.377.35.35.310.610.620082008韩国韩国41415-Fu/CDDP5-Fu/CDDPDOC+IRIDOC+IRI20.420.4/2.72.78.98.920042004韩国韩国3737CDDPCDDP为主为主IRI 125mg/mIRI 125mg/m2 2 qwqw4 4202042.842.82.62.65.25.2伊立替康为主方案伊立替康为主方案作为晚期胃癌二线治疗的疗效作为晚期胃癌二线治疗的疗效*:31.3%联合顺铂；联合顺

37、铂；IRI：依立替康；：依立替康；P：顺铂；：顺铂；DOC：多西紫杉醇：多西紫杉醇拒绝拒绝RCT,但愿意接受但愿意接受SLC的患者的患者愿意接受愿意接受RCT的患者的患者筛选筛选RCT患者患者拒绝拒绝RCT,但愿意接受但愿意接受BSC的患者的患者SLCSLCBSCBSC2:1 随机分组随机分组RCTRCT+PPT多西他赛或多西他赛或伊立替康伊立替康ClinicalTrials.gov,NCT00821990RCT:随机对照试验随机对照试验PPT:患者偏好试验患者偏好试验ASCO 2011 Abstract No.4004比较二线化疗比较二线化疗(SLC)(SLC)联合最佳支持治疗联合最佳支持治

38、疗(BSC)(BSC)和单纯和单纯BSCBSC治疗进展期胃癌治疗进展期胃癌研究设计研究设计比较二线化疗比较二线化疗(SLC)(SLC)联合最佳支持治疗联合最佳支持治疗(BSC)(BSC)和单纯和单纯BSCBSC治疗进展期胃癌治疗进展期胃癌研究设计研究设计 根据根据PSPS和既往化疗和既往化疗史进行分层史进行分层 研究者确定研究者确定SLCSLC方方案案 SLCSLC治疗，直至进治疗，直至进展展,出现毒性或退出现毒性或退出研究出研究多西他赛多西他赛 60 mg/m 60 mg/m2 2 q3wks q3wks或或伊立替康伊立替康150 mg/m150 mg/m2 2 q2wks q2wks随随机

39、机分分组组2 21 1单纯单纯BSC BSC BSCBSC前进行严格的前进行严格的QCQC检查检查先验定义标准先验定义标准BSCBSC方案方案BSCBSC可随时退出可随时退出BSCBSC所有患者都以同样的方式接受治疗和随访所有患者都以同样的方式接受治疗和随访 ASCO 2011 Abstract No.4004N=193 N=128 N=65ASCO 2011 Abstract No.40040 06 6121218180.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0多西他赛多西他赛+BSC+BSC伊立替康伊立替康+BSC+BSC单纯单纯BSC BSC 生存概率生存概率

40、月月Log-rankLog-rankP=0.114P=0.114ASCO 2011 Abstract No.4004ASCO 2011 Abstract No.4004HR 0.63HR 0.63(CI 0.47-0.86)(CI 0.47-0.86)P=0.004P=0.004比较二线化疗比较二线化疗(SLC)(SLC)联合最佳支持治疗联合最佳支持治疗(BSC)(BSC)和单纯和单纯BSCBSC治疗进展期胃癌治疗进展期胃癌生存分析生存分析ASCO 2011 Abstract No.4004氟尿嘧啶和铂剂是一线化疗的标准药物，而氟尿嘧啶和铂剂是一线化疗的标准药物，而DOC or IRIDOC

41、or IRI已逐步成为二线化疗的治疗选择已逐步成为二线化疗的治疗选择联合联合BSCBSC显著改善有既往治疗的显著改善有既往治疗的AGCAGC患者的患者的OSOS所有亚组均有所有亚组均有OSOS获益获益,包括有两次既往化疗和包括有两次既往化疗和ECOG PSECOG PS为为1 1的患者的患者ASCO 2011 Abstract No.4004比较二线化疗比较二线化疗(SLC)(SLC)联合最佳支持治疗联合最佳支持治疗(BSC)(BSC)和单纯和单纯BSCBSC治疗进展期胃癌治疗进展期胃癌小结小结ASCO 2011 Abstract No.4004主要内容n胃癌辅助治疗胃癌辅助治疗n晚期胃癌晚期

42、胃癌n一线治疗一线治疗n二线化疗二线化疗n分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗胃癌靶向治疗细胞表面受体抑制剂细胞表面受体抑制剂 ：Her-2Her-2，EGFREGFR，VEGFVEGF，IGF-1RIGF-1R，c-Metc-Met细胞周期相关的药物靶标：细胞周期相关的药物靶标：丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传变化的抑制剂：表观遗传变化的抑制剂：组蛋白乙酰化酶（组蛋白乙酰化酶（HDACHDAC）抑制剂）抑制剂 下游信号抑制剂：下游信号抑制剂：HSP 90HSP 90，Ubiquitin-proteasome,mTORUbiquitin-proteasome,mTOR To

43、GA研究研究 试验设计试验设计HER2-positiveadvanced GC(n=584)5-FU or capecitabinea+cisplatin(n=290)RaChosen at investigators discretion GEJ,gastroesophageal junction5-FU or capecitabinea+cisplatin+trastuzumab(n=294)l Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2

44、capecitabine vs 5-FUPhase III,randomized,open-label,international,multicenter study1Bang et al;Abstract 4556,ASCO 2009 3807 patients screened1 810 HER2-positive(22.1%)来自来自 24个个 国家国家3807 份肿瘤样本份肿瘤样本中心实验室检测，中心实验室检测，3667份肿瘤样本被检份肿瘤样本被检810 例例 HER2 阳性阳性,总的总的 阳性率阳性率 22.1%584例例 HER2 阳性患者被随机分为两组进行阳性患者被随机分为两组进

45、行观察观察一线一线治疗治疗ToGA研究研究 OS in IHC2+/FISH+or IHC3+(exploratory analysis)1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120136HR0.6595%CI0.51,0.83MedianOS16.011.8Event0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 11212296100758453653951281000No.at risk3

46、9202813ToGA研究研究中国亚组患者疗效与总体比较中国亚组患者疗效与总体比较ToGA总体患者总体患者中国亚组患者中国亚组患者FPFP+HFPFP+HN=290N=294N=48N=36生存期（月）生存期（月）11.113.89.712.6HR（95%CI）0.74 0.60;0.910.72 0.40;1.29无进展生存期（月）无进展生存期（月）5.56.75.56.8HR（95%CI）0.71 0.59;0.850.690.41;1.15完全缓解完全缓解7(2.4%)16(5.4%)2(4.2%)2(5.6%)部分缓解部分缓解93(32.1%)123(41.8%)14(29.2%)11

47、(30.6%)疾病稳定疾病稳定101(34.8%)93(31.6%)13(27.1%)13(36.1%)疾病进展疾病进展53(18.3%)35(11.9%)9(18.8%)5(13.9%)中国亚组分析提示疗效及生活质量均得到了明显的改善中国亚组分析提示疗效及生活质量均得到了明显的改善与该研究的总分析结果一致与该研究的总分析结果一致晚期胃癌随机晚期胃癌随机IIIIII期研究：期研究：AVAGASTAVAGAST希罗达*/顺铂(XP)+安慰剂 q3w希罗达*/顺铂(XP)+安维汀 q3w局部进展或转移的胃癌患者N774R*若希罗达禁忌，可改用5-FU希罗达 1000 mg/m2 bid,d114,

48、q21d顺铂 80 mg/m2 d1安维汀 7.5 mg/kg d1顺铂最多6周期希罗达和安维汀使用至PD主要研究终点：主要研究终点：OSOS分层因素：分层因素：1.1.地理区域；地理区域；2.2.氟尿嘧啶药物使用氟尿嘧啶药物使用3.3.疾病状态疾病状态一线一线治疗治疗Kang et al.ASCO 2010(abstract no.LBA4007)AVAGASTl 20102010年：年：PFSPFS获益，主要终点获益，主要终点OSOS未获益未获益l20112011年：分层分析，年：分层分析，除亚裔之外的高危患者亚组可以从除亚裔之外的高危患者亚组可以从安维汀联合化疗的治疗中获安维汀联合化疗的

49、治疗中获益益l20122012年：年：Plasma VEGF-APlasma VEGF-A高表达，高表达，tumor neuropilin-1tumor neuropilin-1低低表达，应用表达，应用bevacizumabbevacizumab明显获益，二者可能作为明显获益，二者可能作为bevacizumabbevacizumab应用的疗效预测分子标记物应用的疗效预测分子标记物胃癌诊断与治疗流程胃癌诊断与治疗流程（20112011年年卫生部医政司卫生部医政司）l 姑息化疗姑息化疗（铂类加氟尿嘧啶）（铂类加氟尿嘧啶）两药方案：两药方案：5-FU/LV+顺铂（顺铂（FP）、卡培他滨）、卡培他滨+

50、顺铂、替吉奥顺铂、替吉奥+顺铂顺铂、卡培他滨、卡培他滨+奥沙利铂（奥沙利铂（XELOX）、）、FOLFOX、卡培他滨、卡培他滨+紫杉醇、紫杉醇、FOLFIRI等等 三药方案三药方案：ECF方案（方案（EOX、ECX、EOF），），DCF方案方案 口服氟尿嘧啶类或紫杉类单药化疗口服氟尿嘧啶类或紫杉类单药化疗:体力状态差、高龄患者体力状态差、高龄患者 HER-2阳性：化疗阳性：化疗联合曲妥珠单抗联合曲妥珠单抗l 辅助化疗辅助化疗 两药方案两药方案：氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类+铂类铂类 不能耐受不能耐受者：者：口服氟尿嘧啶类单药化疗口服氟尿嘧啶类单药化疗l 新辅助化疗新辅助化疗 ECF及其改良方案及其改良