白三烯调剂在儿童哮喘治疗中作用和地位课件.pptx

1、第2页/共49页第3页/共49页第4页/共49页第5页/共49页在美国，有5百万18岁以下的青少年及儿童患有哮喘在美国，仅 1999一年就有176名小于14岁的儿童死于哮喘在所有导致缺课的慢性疾病中占第一位美国仅1999年，就导致约3.5 万次 15岁以下儿童就诊约8.7万次 17岁以下儿童处方美国仅1999年，就导致约190,000 次 15岁以下儿童住院美国仅1999年，就导致约658,000658,000 次15岁以下儿童急诊AAAAI.Pediatric Asthma:Promoting Best Practice University of Rochester 1999;Mannin

2、o DM et al.MMWR Surveill Summ 2002;51:113;American Lung Association.第6页/共49页18016014012010080604020076808488929600Year每周新发生的哮喘病例，英国(per 100,000 of age group)04 years514 years 15 yearsNational Asthma Campaign.Asthma J 2001;6(Suppl):314.n同成年人及年龄较大的同成年人及年龄较大的儿童相比，学龄前儿童儿童相比，学龄前儿童有以下特点：有以下特点：哮喘发病增长最快哮喘发病

3、增长最快喘息的发病最高喘息的发病最高每周就医次数最高每周就医次数最高住院率：住院率：n是年长儿童的是年长儿童的3倍倍n是成年人的是成年人的6倍倍第7页/共49页第8页/共49页Garcia Garcia ML,et al.具有了更显著的治疗地位*两组FEV1自基线的改变差异显著，P0.Garcia Garcia ML,et al.12个月治疗期间患儿身高改变（cm）Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006按需使用速效2-受体激动剂主要用于过敏原诱发的哮喘、运动诱发

4、的哮喘以及阿司匹林诱发的哮喘。白三烯调节剂单药治疗改善5岁以上儿童哮喘患者的肺功能白三烯调节剂单药治疗改善5岁以上儿童哮喘患者的肺功能半胱胺酰白三烯 CysLTsGlobal Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006Garcia Garcia ML,et al.各种严重程度的哮喘均可自白三烯调节剂的治疗中获益Arch Dis Child 2000;63:158-162白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能对于5岁以上的儿童哮喘患者半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其

5、作用J Allergy Clin Immunol 2006;118(4):789-798选自Milgrom H et al.达到肺部的达到肺部的剂量剂量(%)23212128051015202530定量吸入定量吸入装置装置(n=18)定量吸入装置定量吸入装置+储雾罐储雾罐(n=18*)呼吸启动呼吸启动的定量吸的定量吸入装置入装置(n=18)干粉干粉吸入吸入(n=10)资料源自10个研究中的179名患者*两项独立研究总共18名患者选自Cochrane MG et al.Chest 2000;117(2):542-550输送至肺部的药物输送至肺部的药物第9页/共49页94%Deposited in

6、 oropharynxDeposited in lungs4%1%ExhaledCFC-BDP MDIAdapted from Leach CL Int J Clin Pract Suppl 1998;96:23-27.第10页/共49页应用皮质激素应用皮质激素吸入治疗的吸入治疗的平均数平均数(%)02040608010095.458.431.8报告的报告的应用数应用数实际应实际应用数用数正确时间正确时间的应用数的应用数(n=24)选自Milgrom H et al.J Allergy Clin Immunol 1996;98(6,part 1);151-1057 报告的依从性并不一定能反映实

7、际应用状况第11页/共49页第12页/共49页Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第13页/共49页气道炎症气道炎症 哮喘症状哮喘症状咳嗽咳嗽 喘息喘息 胸闷胸闷 气短等气短等 过敏原过敏原病毒病毒空气污染空气污染 触发因素触发因素过敏原过敏原运动运动冷空气冷空气SO2粉尘粉尘Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第14页/共4

8、9页 El-Radhi AS,et al.Arch Dis Child 2000;63:158-162哮喘患儿气道炎症持续存在哮喘患儿气道炎症持续存在即使经激素治疗得到控制的哮喘患儿气道炎症仍持续存在，即使经激素治疗得到控制的哮喘患儿气道炎症仍持续存在，并与哮喘的严重程度相关并与哮喘的严重程度相关01234567IL-5平均血清浓度（平均血清浓度（pg/ml）5.592.190急性发作期急性发作期 激素治疗后激素治疗后正常对照正常对照P=0.0001P=0.03第15页/共49页炎症细胞炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞T淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞结构细胞结构细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气

9、道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞炎症介质炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素效应效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其作用半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其作用可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质白三烯是白三烯是哮喘发病过程的重要炎症介质哮喘发病过程的重要炎症介质第16页/共49页 Hay DWP.Chest 199

10、7;111:35S-45S气道平滑肌气道平滑肌炎症细胞炎症细胞(如肥大细胞如肥大细胞,嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞)气道上皮气道上皮感觉神经感觉神经(C-(C-纤维纤维)半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 水肿水肿血管血管粘液分泌增加粘液分泌增加降低粘液转运降低粘液转运嗜酸粒细胞流入气道嗜酸粒细胞流入气道释放阳离子蛋白释放阳离子蛋白,损伤上皮细胞损伤上皮细胞收缩收缩 和增生和增生 第17页/共49页l气道管径缩小气道管径缩小l气道反应性增加气道反应性增加l气道水肿气道水肿l气道清除异物能力降低气道清除异物能力降低l气道增生与重塑气道增生与重塑Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:4

11、0-56第18页/共49页l 半胱胺酰白三烯也会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成半胱胺酰白三烯也会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成半胱胺酰白三烯半胱胺酰白三烯 CysLTs细胞因子和其它炎性介质细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxide radicals)Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56第19页/共49页 平滑肌功能障碍炎症细胞的激活Adapted from Sicherer SH et al.J Allergy Clin Immunol.2000;106:S251-S257.基

12、因易感性环境暴露免疫反应的Homing 免疫反应的类型 接触的途径 免疫反应的程度靶器官的反应气道上皮功能障碍第20页/共49页单核细胞单核细胞 肺巨噬细胞肺巨噬细胞B淋巴细胞淋巴细胞嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006l白三烯是重要的炎症介质白三烯是重要的炎症介质l在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达在各种炎症细胞中都有白

13、三烯受体的表达第21页/共49页中心气道中心气道 周围气道 Evans J,et al.Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4呼吸性细支气管呼吸性细支气管上皮上皮平滑肌平滑肌肺泡肺泡肺泡管肺泡管第22页/共49页白三烯与其它炎症介质的相互作用在美国，有5百万18岁以下的青少年及儿童患有哮喘雾化吸入普米克、可必特。缓解期控制治疗：顺尔宁4mg,qn,3个月。Pediatr Allergy Immunol 2002;13:434-437Garcia Garcia ML,et al.白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质炎症细胞(如肥大细胞,嗜酸粒细胞)Global

14、 Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006对于中、重度持续哮喘患儿，白三烯调节剂与ICS联合应用可以减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效各种严重程度的哮喘均可自白三烯调节剂的治疗中获益痰液中白三烯的浓度(ng/ml)12个月治疗期间患儿身高改变（cm）Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4Garcia Garcia ML,et al.GINA2006白三烯调节剂(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxide r

15、adicals)Pediatric Asthma:Promoting Best Practice University of Rochester 1999;2006GINA推荐白三烯调节剂为除ICS外惟一的单用长期控制药物白三烯调节剂单药治疗改善5岁以上儿童哮喘患者的肺功能白三烯调节剂的作用机制 每天吸入糖皮质激素的剂量每天吸入糖皮质激素的剂量：1444g 933g Pavord ID,et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-902468101214对照组对照组所有哮喘患者所有哮喘患者 持续哮喘患者持续哮喘患者 48小时内小时内哮喘急性发作哮

16、喘急性发作 P0.02*P0.05*P0.02*即使吸入即使吸入高剂量高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯糖皮质激素也不能抑制白三烯*与正常对照组比较与正常对照组比较痰液中白三烯的浓度痰液中白三烯的浓度(ng/ml)第23页/共49页 Ogawa Y,et al.J Allergy Clin Immunol 2006;118(4):789-798 哮喘经治疗哮喘经治疗 好转时好转时 白三烯水平白三烯水平 哮喘发生时哮喘发生时哮喘症状恶化时哮喘症状恶化时抗原或其他因素抗原或其他因素 刺激时刺激时第24页/共49页花生四烯酸花生四烯酸白三烯白三烯白三烯受体白三烯受体5-脂氧合酶脂氧合酶（5-LO）5-

17、脂氧合酶抑制剂脂氧合酶抑制剂（齐留通）（齐留通）白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特孟鲁司特普仑司特普仑司特扎鲁司特扎鲁司特Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56第25页/共49页Nakamura Y,et al.Thorax 1998;53:835-41P0.05白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 对照组对照组 501000治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后活化嗜酸粒细胞：活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞阳性嗜酸粒细胞活化嗜酸粒细胞（每活化嗜酸粒细胞（每mm2）第26页/共49页Calhoun WJ,et al.Am J Respir

18、 Crit Care Med 1998;157:13819#P0.01 白三烯调节剂白三烯调节剂支气管肺泡灌洗液支气管肺泡灌洗液淋巴细胞淋巴细胞（kmL）抗原种类抗原种类 盐水盐水低水平抗原低水平抗原 安慰剂安慰剂#100806040200第27页/共49页Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第28页/共49页哮喘日间哮喘日间 症状评分症状评分 哮喘夜间哮喘夜间 症状评分症状评分 P P=0.026=0.026-0.5-0.5-0.45-0.45-0.4-0.

19、4-0.35-0.35-0.3-0.3-0.25-0.25-0.2-0.2-0.15-0.15-0.1-0.1-0.05-0.050 0Knorr B,et al.Pediatrics 2001;108(3):E48症状评分自基线的距离症状评分自基线的距离P P=0.003=0.003安慰剂安慰剂孟鲁司特孟鲁司特第29页/共49页*两项独立研究总共18名患者Chest 2000;117(2):542-550半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其作用这种慢性炎症使易感者对多种激发因子具有气道高反应性，出现广泛但程度不一的气流受限，并引起反复发作性喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加

20、剧，多数患者可经治疗缓解或自然缓解。J Allergy Clin Immunol 2006;118(4):789-798(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxide radicals)Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006Knorr B,et al.具有了更显著的治疗地位初部诊断：支气管哮喘、过敏性鼻炎、轻度肥胖。白三烯与其它炎症介质的相互作用白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位Am J Respir crit care

21、 med 2005;171:315322Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 20067万次 17岁以下儿童处方白三烯调节剂耐受性好，副作用轻，服用方便即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯白三烯是重要的炎症介质Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006缓解期控制治疗：顺尔宁4mg,qn,3个月。Knorr B,et al.Pediatri

22、cs 2001;108(3):E48孟鲁司特孟鲁司特 2-受体激动剂的使用受体激动剂的使用 人数比例人数比例（%）激素（口服）应用激素（口服）应用 人数比例人数比例（%）P=0.008P=0.0011015202530354045505560患者比例（患者比例（%）安慰剂安慰剂 第30页/共49页Knorr B,et al.JAMA 1998;279(15):1181-6*两组两组FEV1自基线的改变差异显著，自基线的改变差异显著，P0.050.05第32页/共49页孟鲁司特氟替卡松25.6025.6032.232.20 015%15%30%30%45%45%60%60%Garcia Garc

23、ia ML,et al.Pediatrics 2005;116(2):360-9哮喘发作人数比例哮喘发作人数比例（%)P P0.050.05第33页/共49页0 01 12 23 34 4基线基线 研究终点研究终点*Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics 2005;116(2):360-9儿童哮喘治疗评估平均评分儿童哮喘治疗评估平均评分氟替卡松氟替卡松孟鲁司特孟鲁司特*两组自基线的改变无明显差异，两组自基线的改变无明显差异，P0.051.71.71.81.80.40.40.70.7第34页/共49页Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics

24、2005;116(2):360-91212个月治疗期间患儿身高改变（个月治疗期间患儿身高改变（cmcm）试验时间（月）试验时间（月）P=P=0.0180.0180 04 46 62 24 48 81212孟鲁司特组孟鲁司特组氟替卡松组氟替卡松组0 0第35页/共49页白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作报告的依从性并不一定能反映实际应用状况哮喘教育 环境控制对于5岁以上的儿童哮喘患者Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006Euro J Pharm 2006;53

25、3:40-56对于中、重度持续哮喘患儿，白三烯调节剂与ICS联合应用可以减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞Pediatrics 2001;108(3):E48El-Radhi AS,et al.白三烯与其它炎症介质的相互作用Thorax 1998;53:835-41Arch Dis Child 2000;63:158-162儿童使用白三烯调节剂未显示有安全性问题12个月治疗期间患儿身高改变（cm）可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质在美国，有5百万18岁以下的青少年及儿童患有哮喘Global Initiative for Asthma:Global S

26、trategy for Asthma Management and Prevention 2006JAMA 1998;279(15):1181-6Calhoun WJ,et al.Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第36页/共49页Bisgaard H,et al.Am J Respir crit care med 2005;171:315322孟鲁司特安慰剂 1 11.41.41.81.82.22.22.62.63.03.0哮喘发作比例（哮喘发作比例（%）

27、P P0.01 0.01 31.9%31.9%第37页/共49页孟鲁司特安慰剂P P=0.024=0.0240 05050100100150150200200250250Bisgaard H,et al.Am J Respir crit care med 2005;171:315322哮喘首次发作中位时间（天数）哮喘首次发作中位时间（天数）28.6%28.6%第38页/共49页Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第39页/共49页Peroni DG,et al

28、.Pediatr Allergy Immunol 2002;13:434-437孟鲁司特安慰剂P=0.024100200300400500600AAC0-60min（%.min）59026559%第40页/共49页第41页/共49页Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第42页/共49页降低降低增加增加控制部分控制未控制哮喘恶化控制水平控制水平维持并找到最低的治疗步骤考虑升级治疗达到控制升级直到控制对恶化的治疗治疗需采取的步骤治疗需采取的步骤降低降低治疗步骤治疗

29、步骤第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步第五步第五步Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006增加增加第43页/共49页五步治疗方案五步治疗方案Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第44页/共49页Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Manage

30、ment and Prevention 2006第45页/共49页活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞*两组FEV1自基线的改变差异显著，P0.治疗方案：急性发作期处理 雾化吸入普米克、可必特，Bid;氨茶碱静滴st,继氨茶碱口服q8h;顺尔宁po,qn。白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞Euro J Pharm 2006;533:40-56半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其作用Garcia Garcia ML,et al.降低呼吸道表面纤毛的活性在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达白三

31、烯调节剂降低气道组织嗜酸粒细胞水平Am J Respir crit care med 2005;171:315322白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位Calhoun WJ,et al.白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能半胱胺酰白三烯 CysLTs支气管哮喘定义：是一种由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006Global In

32、itiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第46页/共49页中华医学会儿科分会呼吸学组.儿童支气管哮喘防治常规(行)2003年修订第47页/共49页第48页/共49页谢谢 谢谢 各各 位位第49页/共49页第2页/共49页Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第13页/共49页l 半胱胺酰白三烯也会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成半胱胺酰白三烯也

33、会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成半胱胺酰白三烯半胱胺酰白三烯 CysLTs细胞因子和其它炎性介质细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxide radicals)Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56第19页/共49页 Ogawa Y,et al.J Allergy Clin Immunol 2006;118(4):789-798 哮喘经治疗哮喘经治疗 好转时好转时 白三烯水平白三烯水平 哮喘发生时哮喘发生时哮喘症状恶化时哮喘症状恶化时抗原或其他因素抗原或其他因素 刺激时刺激时第24页/共49

34、页Knorr B,et al.JAMA 1998;279(15):1181-6*两组两组FEV1自基线的改变差异显著，自基线的改变差异显著，P0.0011.71.81.922.1安慰剂安慰剂 孟鲁司特孟鲁司特 基线基线 研究终点研究终点*清晨清晨FEV1（L）1.851.851.932.01第31页/共49页五步治疗方案五步治疗方案Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第44页/共49页Global Initiative for Asthma:Global St

35、rategy for Asthma Management and Prevention 2006第45页/共49页孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯调节剂单药治疗改善5岁以上儿童哮喘患者的肺功能哮喘发病过程的重要炎症介质选自Milgrom H et a

36、l.对于5岁以上的儿童哮喘患者白三烯调节剂单药治疗减少病毒诱发哮喘的发作(Previa研究）白三烯调节剂单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）支气管哮喘定义：是一种由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。细胞因子和其它炎症介质会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成Euro J Pharm 2006;533:40-56孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006Euro J Pharm 2006;533:40-56白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质细胞因子和其它炎症介质会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxide radicals)炎症细胞(如肥大细胞,嗜酸粒细胞)7万次 17岁以下儿童处方Deposited inGlobal Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006第46页/共49页