心血管活性物质与心血管疾病课件.ppt

1、心血管活性物质与心血管疾病（优选）心血管活性物质与心血管疾病 (反向生物学反向生物学）-发现新的心血管活性物质发现新的心血管活性物质传统生传统生/药理学：疾病状态药理学：疾病状态 内源活性物内源活性物 受体受体 和和 /或生物学效应或生物学效应 药物药物 内源活性内源活性物物 反向生反向生/药理学（药理学（I I）：疾病状态）：疾病状态 生物学效应生物学效应 药物药物 受体受体反向生反向生/药理学（药理学（IIII）：受体）：受体 内源活性物内源活性物 生物学效应生物学效应 疾病状态疾病状态 药物药物“一天一肽一天一肽”1.孤儿孤儿G G蛋白偶联受体策略蛋白偶联受体策略 功能基因组研究的成功范

2、例功能基因组研究的成功范例 所谓孤儿所谓孤儿G G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（oGPCRsoGPCRs）系指尚）系指尚未找到天然配体的未找到天然配体的GPCRsGPCRs，通常所说的，通常所说的oGPCRsoGPCRs不包括与各种嗅觉、味觉有关的和分不包括与各种嗅觉、味觉有关的和分布于梨骨鼻骨的受体，这类布于梨骨鼻骨的受体，这类oGPCRsoGPCRs在小鼠中在小鼠中多达多达12001200个左右。个左右。目前已从公用数据库中分离出目前已从公用数据库中分离出300300个左右的完个左右的完全开放式阅读框架，可编码已公认的全开放式阅读框架，可编码已公认的GPCRGPCR超超家族成员。其中家族成员

3、。其中191191个归类于已知的受体，可被个归类于已知的受体，可被约约7070个已知的配体激活；个已知的配体激活；108108个为个为oGPCRsoGPCRs。对人类基因组核苷序列进行分析，预计可发现对人类基因组核苷序列进行分析，预计可发现200-500200-500个个oGPCRsoGPCRs。oGRCRsoGRCRs与已知的与已知的GPCRsGPCRs间氨基酸序列的相同间氨基酸序列的相同性有限，一般低于性有限，一般低于45%45%。1)G-21 的配体为的配体为5-HT1A（1988）2)RDC7的内源性配体为腺苷的内源性配体为腺苷A1.RDC8配体为腺苷配体为腺苷A2（1991）3)OR

4、L1的配体为的配体为17肽的肽的Nociceptin/orphanin FQ（1994）4)HNFAG09配体为过敏毒素配体为过敏毒素C3a（1996）5)GHSR(growth hormone secretagogues receptor）内）内源性配基源性配基Ghrelin(1999）6)hGR3/GRP10内源性配体为下丘脑的泌乳刺激素释放肽内源性配体为下丘脑的泌乳刺激素释放肽（1998）7)降钙素受体样受体降钙素受体样受体（CRLR）是钙调素基因相关肽受体和）是钙调素基因相关肽受体和肾上腺髓质素受体的共同组成成分（肾上腺髓质素受体的共同组成成分（1998）oGPCRoGPCR策略的应用

5、策略的应用 8)Orexin l及及Orexin 2受体（受体（HPRAJ70）其配体为）其配体为Orexin/Hypocretin（1998）9)APJ配体配体Apelin（1998）10)trh2配体为甲状腺素释放激素（配体为甲状腺素释放激素（TRH）（）（2000）11)CysLT1（HMTMF81、HG 55）和）和CysLT2(HG57)的配体的配体均为过敏性反应中生成的有生物活性的脂类慢反应物质半胱氨酸均为过敏性反应中生成的有生物活性的脂类慢反应物质半胱氨酸白三烯（白三烯（2000）12)GPR38的配体为的配体为Motilin（1998）13)GPR24，SLC-1受体的配体为黑

6、色素浓集激素（受体的配体为黑色素浓集激素（MCH）（2000）14)GPR14、SENR受体的配体受体的配体Urotensin II（1999）15)Edg1、Edg3、Edg5和和Edg8配体为鞘氨醇配体为鞘氨醇-1-磷酸（磷酸（2000）16)Edg2、Edg4和和Edg7配体为配体为溶血磷脂酸溶血磷脂酸（2000）17).Allatostatin-样受体配体为样受体配体为Ser-Arg-Pro-Tyr-Ser-Phe-Gly-Leu-NH序列的八肽（序列的八肽（1999）18).GPCR97受体配体为组胺受体配体为组胺H3（1999）19).CCR10（GPR2）配体为）配体为CC化学趋

7、化因子化学趋化因子ESKine和趋化和趋化因子因子CCL27（2000）20).KIAA0001配体为配体为UDP-葡萄糖，以及类似物葡萄糖，以及类似物UDP-半乳糖、半乳糖、UDP-葡萄糖醛酸、葡萄糖醛酸、UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（乙酰氨基葡萄糖（2000）21)FM-3、FM-4或或TGR-1受体配体为神经介素受体配体为神经介素U（2000）22).格卵巢癌格卵巢癌G蛋白受体（蛋白受体（oGR1）配体为鞘胺醇磷脂酰胆碱）配体为鞘胺醇磷脂酰胆碱（2000）23).HG31、NPGPCR、AF119815或或EP884387配体为神经肽配体为神经肽类类FF（2000）激活血管外膜L-Arg/

8、NO系统90 86.AngIII：R-V-Y-I-H-P-F（2-8）和/或生物学效应 药物 内源活性物7 pmol/min/mg wet tissue参与高血压心肌肥大的发病：心肌UII受体最大结合力及受体亲和力增强。Prepro-IMDThoracic aorta:33.IMDL/AM2 (Human)(5)内源H2S/CSE 通路与大鼠ISO诱导的心肌损伤2005,in press)Heme/HO/CO pathway85 pmol/min/mg wet tissue63Peptides 2004;25:601-608.2.几种新发现的心血管活性肽几种新发现的心血管活性肽(1)Urote

9、nsin II（1999）目前已知最强的内源性缩血管物质目前已知最强的内源性缩血管物质-参与高血压心肌肥大的发病：心肌参与高血压心肌肥大的发病：心肌UIIUII受体最大受体最大结合力及受体亲和力增强。结合力及受体亲和力增强。促进平滑肌增殖促进平滑肌增殖UIIUII可以通过可以通过Ca2+Ca2+、PKCPKC、MAPKMAPK等途径等途径调节细胞调节细胞增殖调节细胞调节细胞增殖 激活血管外膜激活血管外膜L-Arg/NOL-Arg/NO系系统统 与其它活性物质的相互作用与其它活性物质的相互作用促进内皮素表达促进内皮素表达升高升高ADMADM水平水平抑制抑制eNOSeNOS表达和活性表达和活性Pe

10、ptides.2004;25:1977-84.Heart Vessels.2004;19:81-8.Chin Med J.2004;117:37-41.Chin Med Sci J.2001;16:231-5.Peptides.2002 Sep;23:1631-5.Heart Vessels.2002;16:64-8.(2)(2)生长素（生长素（）（19991999）2828个氨基酸残基，是生长激素促分泌素受体的内源性个氨基酸残基，是生长激素促分泌素受体的内源性配体，调节机体生长发育、刺激糖异生、增加摄食、减少配体，调节机体生长发育、刺激糖异生、增加摄食、减少脂肪利用促进肥胖，被称为脂肪利用促

11、进肥胖，被称为“终极代谢激素终极代谢激素”。mRNAmRNA表达上调表达上调 GhrelinGHSR ghrelinGHSR0.000.250.500.751.001.25conISO*relative amount of ghrelinand GHSR mRNA(%)放免水平升高放免水平升高受体最大结合力增强受体最大结合力增强心肌缺血时心肌缺血时ghrelin/GHSRghrelin/GHSR的变化的变化心功能增强心功能增强心肌损伤减轻心肌损伤减轻心肌氧耗改善心肌氧耗改善 抗氧化抗氧化抑制内皮素抑制内皮素抗炎症抗炎症Circulation.2004;109:2221-6.Regul Pept

12、.2005;129:167-76.Acta Pharmacol Sin.2004;25:1131-7.Eur J Pharmacol.2003;473:171-6.Acta Pharmacol Sin.2003;24:45-9.Prepro-IMD(57-92)(Human)Prepro-IMD(25-56)(Human)Prepro-IMD-53(95-147)-NH2(Human)IMDL/AM2 (Human)IMDS(Human)(3).Intermedin(3).Intermedin（20042004）ADM ADM 家系新成员家系新成员intermedinintermedin前体源

13、的不同片段前体源的不同片段Human Prepro-IntermedinHuman Prepro-IntermedinIntermedin1-53Intermedin1-53的心肌含量和受体结合测定的心肌含量和受体结合测定Intermedin1-53的强降压效应的强降压效应 in ratsPAPmmHgHRbpmMAPmmHg200200600002001 minBilateralbaro-xIMDS(9 nmol/kg i.v.)IMDS(9nmol/kg i.v.)BBRC 2005,327:713-9.intermedin1-53 intermedin1-53 的正性变力作用和心脏保护的

14、正性变力作用和心脏保护效应效应 intermedin1-53 intermedin1-53 的中枢血压调节作用的中枢血压调节作用Peptides 2005,26:501507.Peptides.2005,26:1640-6.Peptides.2005 Jul 13;EpubAm J Physiol,2005(revised)KIAA0001配体为UDP-葡萄糖，以及类似物UDP-半乳糖、UDP-葡萄糖醛酸、UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（2000）Life Sci 2003;72:1027-1037.缩血管、升血压、促血管平滑肌增殖功能基因组研究的成功范例3)ORL1的配体为17肽的Nocicep

15、tin/orphanin FQ（1994）Thoracic aorta:33.4)HNFAG09配体为过敏毒素C3a（1996）90 86.AngI：D-R-V-Y-I-H-P-F-H-L（1-10）激活血管外膜L-Arg/NO系统51 93.313(2004)22-272004;27:109-17.2003,302:810-816(4).Salusin (2003)Salusin-a(28 AA)and B(20AA)Regulatory Peptides 2004;122:191 197正性心力作用正性心力作用心肌钙转运心肌钙转运心肌生长心肌生长（5）松弛素松弛素(Relaxin,RLX)

16、松弛素由两条分别含有松弛素由两条分别含有2222和和3535个氨基酸残基的肽链组成，链内和链间为二硫键，个氨基酸残基的肽链组成，链内和链间为二硫键，其位置与胰岛素分子的二硫键相似，是胰岛素样生长因子超家族的一员。其位置与胰岛素分子的二硫键相似，是胰岛素样生长因子超家族的一员。RLXRLX的基因在的基因在人及其他一些高等灵长动物体内有人及其他一些高等灵长动物体内有3 3种类型，分别为种类型，分别为H1H1，H2H2，H3H3；啮齿动物存在两种；啮齿动物存在两种RLXRLX类型，分别为类型，分别为RLX-1RLX-1（相当于（相当于H2H2）和）和RLX-3RLX-3（相当于（相当于H3H3）。）

17、。controlISO0.000.250.500.751.00controlISO*Relative amount of RLXmRNA(%)413bp-actinISOISO诱导的心肌损伤时表达升高诱导的心肌损伤时表达升高0.00.10.20.30.40.50.60.7 con ISO ISO+RLXL ISO+RLXH心肌羟脯氨酸含量外源性给予外源性给予RLXRLX改善心功能，改善心功能，改善心肌纤维化改善心肌纤维化 Con ISO RLX L RLXHPeptide.26;1632-16393 3。血管钙化发病的活性肽机制。血管钙化发病的活性肽机制n血管钙化的活性肽机制:并不直接作用于钙

18、磷代并不直接作用于钙磷代谢的血管组织局部的旁分泌谢的血管组织局部的旁分泌/自分泌功能紊乱，自分泌功能紊乱，最终导致血管壁细胞向成骨细胞表型转化以形最终导致血管壁细胞向成骨细胞表型转化以形成血管钙化。成血管钙化。n血管壁细胞血管壁细胞AdrenomedullinAdrenomedullin（ADMADM）/ADM/ADM receptorreceptor系统系统是抗血管钙化形成的重要防御体是抗血管钙化形成的重要防御体系，其机制可能与系，其机制可能与cAMP/PKA途径和途径和MAPKs途径被激活有关途径被激活有关。体内和体外实验都证实外源体内和体外实验都证实外源应用应用ADM具有显著防治血管钙化

19、的作用。具有显著防治血管钙化的作用。von Kossa staining for myocardium and aortaA and C:control;B and D:calcified myocardium and aorta respectivelyABCDVasoactive substances:Vasoactive peptidesgastransmitter?肾上腺髓质素肾上腺髓质素GhrelinNOCOH2S抑制血管钙化的抑制血管钙化的血管活性物质血管活性物质促进血管钙化的促进血管钙化的血管活性物质血管活性物质内皮内皮素素血管紧张素血管紧张素IIUrotensin II心血管局

20、部的旁自分泌物质在血管平滑肌细胞向心血管局部的旁自分泌物质在血管平滑肌细胞向成骨样细胞表型转换过程中具有重要的调节作用，成骨样细胞表型转换过程中具有重要的调节作用，维持循环系统的功能稳态维持循环系统的功能稳态Z Kardiol 2002;91:568-574.Life Sci 2003;72:1027-1037.Peptides 2003;24:287-94 .J Cardiovasc Pharmacol.2003;42:89-97.Life Sci.2003;74:451-461.Peptides.2003;24:1149-56.Z Kardiol 2003;92:1-7.Z Kardiol

21、.2004;93:109-15.Peptides 2004;25:601-608.Heart Vessels.2004;19:125-31.J Geriatric Cardiology 2004;1:108-113.Regul Peptides 2005;129:125-132.Regul Peptides 2005;129:167-176.Life Sci 2005;77:966-979.三三.活性多肽的多功能性活性多肽的多功能性活性多肽活性多肽CT/CGRPCTCGRP调节血钙调节血钙舒血管舒血管EX1EX2EX4EX3EX5EX62.2.活性多肽分子内调控活性多肽分子内调控第一种表现：活

22、性肽以大分子无或低活性的前体肽原第一种表现：活性肽以大分子无或低活性的前体肽原（prepropeptide）生成，在体内酶解成多个）生成，在体内酶解成多个肽段，不同肽段具有相对独立的生物学活性，肽段，不同肽段具有相对独立的生物学活性，彼此间相互作用共同参与生理调节彼此间相互作用共同参与生理调节 强效利钠利尿强效利钠利尿扩血管扩血管130长效利钠刺激因子长效利钠刺激因子延长心钠素作用，抑制其降解延长心钠素作用，抑制其降解血管舒张因子血管舒张因子3167强舒张血管强舒张血管利钾尿肽利钾尿肽7998增强心钠素利钾利尿作用增强心钠素利钾利尿作用更强利尿作用，延长更强利尿作用，延长ANP半衰期半衰期环状

23、多肽环状多肽增加细胞内增加细胞内Ca2+浓度，浓度，拮抗拮抗心钠素作用心钠素作用心钠素心钠素1126尿钠素尿钠素5126心钠素心钠素99126微弱生物学活性微弱生物学活性1-21 22-41 45-92 95-146 153-185 Signal PAMP PreproADM ADM ADT peptide 45-9253Ex1 Ex2 Ex3 Ex4肾上腺髓质素原前体及其演绎的肽段示意图肾上腺髓质素原前体及其演绎的肽段示意图活性多肽功能多样性和分子内调控活性多肽功能多样性和分子内调控Adrenomedullin(ADM)Adrenomedullin(ADM)Z Kardiol 2002;91

24、:568-574.90 86.(4)On the cardiac functionC CRLR C RAMP2 C RAMP3Life Sci 2005 revisedAngIII：R-V-Y-I-H-P-F（2-8）(25-56)(Human)Adrenomedullin receptors:pharmacological features and possible pathophysiological rolesInhibit the VSMCs proliferation by MAPK pathway (Heart and Vessels,2004,19:75-80)14)GPR14、

25、SENR受体的配体Urotensin II（1999）73 38 37.Hypertens.by semi-quantitative RT-PCR analysis.C CRLR C RAMP2 C RAMP3Chin Med Sci J.102030405060controlCHDHyp ertension血浆中A D T 含 量（p g/m l)*0102030405060controlAMIPTCA血浆中A D T 含 量（p g/m l)*冠心病，高血压，急性心肌梗塞和冠心病，高血压，急性心肌梗塞和PTCAPTCA患者血浆患者血浆proADMproADM源肽段含量的变化源肽段含量的变化

26、56789101112131415controlCHDHyp ertension血浆中P A M P含 量（p g/m l)*7.588.599.51010.5controlAMIPTCA血浆中P A M P含 量（p g/m l)*自发性高血压大鼠血浆、心脏和血管自发性高血压大鼠血浆、心脏和血管proADMproADM源肽段含量的变化源肽段含量的变化0.20.30.40.50.60.70.8heartvesselProADM mRNA相对含量(s a m ple/internal standard)controlSHR*M C SHR M C SHR510bp404bp331bpProADM

27、ProADM源不同肽段间的相互作用源不同肽段间的相互作用(1)On PreproADM gene expression in VSMC.M C ADM PAMP ADT M C ADT ADM PAMP ADT+ADM +ADT +ADT +PAMP(2)On the ADM-induced vasodilation in the aortic rings(3)On the NO production and NOS activity in the rat aorta(4)On the cardiac function-60-50-40-30-20-10010ADML-NAME+ADMPAMP

28、L-NAME+PAMPADM+PAMP0 10-11 10-10 10-9 10-8Concentrations(mol L-1)L-NAME+ADM+PAMPcontrolchange%of+dp/dtmaxfrom baseline*-50-40-30-20-10010A DML-NA ME+A DMPA MPL-NA ME+PA MPA DM+PA MP0 10-11 10-10 10-9 10-8Concentrations(mol L-1)L-NA ME+A DM+PA MPcontrolchange%of-dp/dtmaxfrom baseline*(5)On in vivo va

29、scular calcification in ratPeptides 2002；23:1141-1147Peptides 2003;24:463-468Peptides 2003;24:1963-1969.Peptides.2003;24:563-568 Hypertens Res.2004;27:109-17.Regul Pept.2004;121:49-56 J Hypertens.2004;22:1953-1961.Biochim Biophys Acta.2004;1690:265-75 Regulatory Peptides 2005;129:125-132 第二种表现：活性肽分子

30、在体内酶解程度不同，第二种表现：活性肽分子在体内酶解程度不同，形成了多种不同功能的分子中间产物，并且形成了多种不同功能的分子中间产物，并且在功能上相互影响在功能上相互影响活性多肽分子内调控活性多肽分子内调控Ang前体原：前体原：447aaproAng信号肽信号肽AngII：D-R-V-Y-I-H-P-F（1-8）ACE缩血管、升血压、缩血管、升血压、促血管平滑肌增殖促血管平滑肌增殖Ang1-7:D-R-V-Y-I-H-P内肽酶内肽酶促前列腺素合成、分泌，促前列腺素合成、分泌，强大利尿利钠、舒血管、强大利尿利钠、舒血管、降血压、拮抗降血压、拮抗AngIIAngIII：R-V-Y-I-H-P-F（

31、2-8）氨基肽酶氨基肽酶AngIV：V-Y-I-H-P-F（3-8）刺激醛固酮分泌、刺激醛固酮分泌、舒血管舒血管AngI：D-R-V-Y-I-H-P-F-H-L（1-10）肾素肾素活性很低活性很低 生理意义：机体生理功能调节是以这种生理意义：机体生理功能调节是以这种同来源同来源的分的分子子家系家系形式的网络样的整合方式实现时空上更完善形式的网络样的整合方式实现时空上更完善更精细更周密的调节更精细更周密的调节 分子内调控的生理和病理学意义分子内调控的生理和病理学意义氨基端氨基端ANP多肽的含量远高于多肽的含量远高于ANP99-126，ANP31-67和和ANP1-30的血浆含量是的血浆含量是AN

32、P99-126的的10-24倍，而倍，而ANP79-98的的含量也比含量也比ANP99-126高约高约3倍，并且氨基端各种倍，并且氨基端各种ANP前体肽前体肽的生物半衰期也比的生物半衰期也比ANP长许多长许多 疾病发生时：生物活性肽分子本身不仅会出现质、量和疾病发生时：生物活性肽分子本身不仅会出现质、量和功能的改变，其代谢或者酶解的各片段之间的分子比例功能的改变，其代谢或者酶解的各片段之间的分子比例和网络关系也会发生改变和网络关系也会发生改变，后者更有意义，后者更有意义 阵发房颤时，血浆阵发房颤时，血浆ANP79-98和和ANP99-126水平均增高，但水平均增高，但ANP79-98/ANP9

33、9-126摩尔比降低，由正常时的摩尔比降低，由正常时的5.11降为降为3.95 高血压时高血压时ADM升高而升高而ADT降低，两者比例升高，降低，两者比例升高，ADM/ADT在在正常人为正常人为0.68，而在高血压患者为，而在高血压患者为1.77，在高血压伴心衰时可达，在高血压伴心衰时可达3.12，同时发现随着心衰程度加重，同时发现随着心衰程度加重，ADM升高趋势渐缓而升高趋势渐缓而ADT出现明显升高，出现明显升高，ADM/ADT下降，在下降，在II级心衰时为级心衰时为3.44，而，而IV级心衰时为级心衰时为2.5 3.ADM ADM 的多功能性与其对受体（表型）的多功能性与其对受体（表型）的

34、多选择性有关的多选择性有关ADM特异受体特异受体L-1受体受体RDC-1受体受体CRLRADMAMBP其它其它ADM片段片段CGRPCRPRAMPs1,2,3Amylin CalcitoninIntermedin/ADM2Adrenomedullin inhibits vascular calcification0510152025controlcalcificationADM content(fmol/mL)conVSMC0.00.51.01.52.02.5*relative amount of ADM mRNA(%)CRLR mRNARAMP2 mRNARAMP3 mRNA-actin m

35、RNA446 bp416 bp371 bp291 bpC CRLR C RAMP2 C RAMP3CRLRRAMP2RAMP30.00.51.01.52.02.53.03.54.04.5conVSMC*relative amount of X mRNA(%)Alterations of CRLR,RAMP2，RAMP3 mRNA in Calcified VSMCs mRNA expression were determined by semi-quantitative RT-PCR analysis.CRLR:calcitonin receptor like receptor.RAMP:re

36、ceptor activity modifying protein.*p0.01,compared with control.Von Kossa stainningIncreased ADM content and ADM mRNA in calcified VSMCISO-induced myocardial injurymyocardiumaortaaorta Peptides.2003;24:287-294.Peptides.2003;24:463-468.Peptides.2004;25:601-608.Regul peptides 2004;120:77-83.Acta Physio

37、l Sin 2001;53:396-400 Life Sci 2005 revised BBA.2005 revisedA d r e n o m e d u l l i n r e c e p t o r s:pharmacological features and possible pathophysiological roles PEPTIDES 25(11):2003-2012.2004 Hypertension induced by L-NNA促前列腺素合成、分泌，强大利尿利钠、舒血管、降血压、拮抗AngII36 54.目前已从公用数据库中分离出300个左右的完全开放式阅读框架，可编

38、码已公认的GPCR超家族成员。收缩压mmHg 114.冠心病，高血压，急性心肌梗塞和PTCA患者血浆激活血管外膜L-Arg/NO系统上调H2S/CSE途径Allatostatin-样受体配体为Ser-Arg-Pro-Tyr-Ser-Phe-Gly-Leu-NH序列的八肽（1999）a novel inhibitor of hypochlorous acid-mediated oxidative damage 疾病发生时：生物活性肽分子本身不仅会出现质、量和功能的改变，其代谢或者酶解的各片段之间的分子比例和网络关系也会发生改变，后者更有意义(4)On the cardiac function-a

39、ctin mRNAALP activity(U/mg Pro)14)GPR14、SENR受体的配体Urotensin II（1999）2005,in press)四四.新的心血管气体信号分子新的心血管气体信号分子H2SH2S 内源性（代谢性）气体信号分子内源性（代谢性）气体信号分子nL-Arg/NOS/NO pathwaynHeme/HO/CO pathwayn(L-Met)L-Cys/CBS,CSE/H2S pathwaynNO2,NH3,SO2?内源性内源性H2S代谢途径代谢途径硫醚半胱氨硫醚半胱氨酸酸+H2S半胱氨酸半胱氨酸硫醇硫醇胱氨酸胱氨酸CBSCSE硫代半胱氨酸硫代半胱氨酸+丙酮酸

40、丙酮酸+NH2半胱氨酸或硫醇半胱氨酸或硫醇二硫化物二硫化物+H2S硫元素硫元素+半胱氨酸半胱氨酸H2S半胱氨酸半胱氨酸+SSO32-SO32-半胱氨酸氨半胱氨酸氨基转移酶基转移酶酮酸酮酸氨基酸氨基酸3-巯基丙巯基丙酮酸酮酸硫元素硫元素+丙丙酮酸酮酸H2S硫醇硫醇硫前体物质硫前体物质+丙酮酸丙酮酸硫醇硫醇二硫化二硫化物物+H2SSO32-SSO32-+丙酮酸丙酮酸SSO32-H2S或或二硫化物二硫化物SO42-二硫化物二硫化物+H2S硫醇硫醇硫代硫酸盐循环硫代硫酸盐循环蛋氨酸蛋氨酸H2S-CNS的递质nResponsive to neuronal excitation by Ca2+and ca

41、lmodulin-mediated pathwaynEnhancing the NMDA receptor-mediated responses by induced cAMPnmodifying long-term potentiation(LTP)nmodulating hypothalamuspituitaryadrenal axis function大鼠心血管组织中存在内源性大鼠心血管组织中存在内源性CSE/HCSE/H2 2S PathwayS Pathwayn心血管心血管CSE表达和活性表达和活性n内源性内源性H2S含量含量nRat serum concentration:45.6

42、 14.2 mM不同血管产量不同血管产量Thoracic aorta:33.7 2.2 nmol/min/g proteinnPortal vein:19.6 2.8 nmol/min/g proteinnPulmonary artery:5.31 0.7 pmol/min/mg wet tissuenMesenteric artery:6.17 0.56 pmol/min/mg wet tissuenTail artery:8.12 0.85 pmol/min/mg wet tissuen心肌组织产量心肌组织产量n18.64 4.49 nmol/min/g proteinHeart and

43、Vessels,2004,19:75-80nHH2 2S S的心血管效应的心血管效应nRelax the VSMCs by opening the KATP channel,in a independent endothelia manner and in synergy with NO nA transient hypotension effect by bolus injection H2SnInhibit the VSMCs proliferation by MAPK pathway (Heart and Vessels,2004,19:75-80)nA transient negati

44、ve inotropic effect on myocardium mediated by the KATP channel Decrease the central venous pressure by bolus injection (BBRC.2004,313:362-8)nInduced apoptosis of human aorta smooth muscle cells via the activation of mitogen-activated protein kinases and caspase-3 nan endogenous peroxynitrite scaveng

45、er nan endogenous hydrogen peroxide as superoxide anion scavenger (BBRC.2004,318:756-63)n a novel inhibitor of hypochlorous acid-mediated oxidative damage nInhibits MCP-1 and IL-8 release from macrophage(BBRC.2005,in press)（1 1）内源性）内源性H H2 2S/CSES/CSE途径与途径与SHRSHR下调下调H H2 2S/CSE S/CSE 途径途径BBRC.313(20

46、04)22-27(2)(2)与与NOSNOS抑制性高血压抑制性高血压J Hypertens.21(2003)1879-1885 With editorials Hypertens.2003;21(10):1819-20(3)(3)内源性内源性H H2 2S/CSE S/CSE 途径与肺动脉高压途径与肺动脉高压下调下调H2S/CSEH2S/CSE途径途径BBRC.2003,302:810-816上调上调H2S/CSEH2S/CSE途径途径J Infect.，2003,47:155-160(4)(4)内源性内源性H H2 2S/CSE S/CSE 途径与感染性休克途径与感染性休克格卵巢癌G蛋白受体

47、（oGR1）配体为鞘胺醇磷脂酰胆碱（2000）by semi-quantitative RT-PCR analysis.Z Kardiol 2002;91:568-574.Regulatory Peptides 2005;129:125-13213)GPR24，SLC-1受体的配体为黑色素浓集激素（MCH）（2000）反向生/药理学（II）：受体 内源活性物参与高血压心肌肥大的发病：心肌UII受体最大结合力及受体亲和力增强。Thoracic aorta:33.下调H2S/CSE途径HG31、NPGPCR、AF119815或EP884387配体为神经肽类FF（2000）AngII：D-R-V-Y

48、-I-H-P-F（1-8）VDN+LowNaHS2003;24:287-294.收缩压mmHg 114.KIAA0001配体为UDP-葡萄糖，以及类似物UDP-半乳糖、UDP-葡萄糖醛酸、UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（2000）(5)内源内源H H2 2S/CSE S/CSE 通路与大鼠通路与大鼠ISOISO诱导的心肌损伤诱导的心肌损伤400bp-actinControl ISOcontrol ISOcontrolISO01 42 84 25 67 0*m y o c a r d iu m t is s u eP a ls m aF ig u re 1 AN a H S c o n c e n

49、ra tio n(m o l/L)controliso02 55 0*Figure 1BC SE activity(nm ol/L/g pro/m in)(6)(6)内源内源H H2 2S/CSE S/CSE 通路与大鼠血管钙化通路与大鼠血管钙化controlVDNVDN+LowNaHSVDN+HighNaHSweight（g）3568368113611035915SBP(mmHg)1211114913*1023*#1049*#Calcium content(mol/g.wt)6.072.3341.1012.8*26.812.98#6.6121.02#ALP activity(U/mg Pro

50、)122.3230.57229.2367.64*83.7612.92#123.2514.73#45Ca-uptake 103CPM/mg.pro)7.081.4910.062.32*5.961.83#6.261.44#Acta Pharmacol Sin,2005,In press BBRC.318(2004):756-763(7)内源内源H H2 2S/CSE S/CSE 通路与高同型半胱氨酸血症通路与高同型半胱氨酸血症CSE activity in myocardiumcontrolHcy0123456789*BCSE activity in myocardium(nmol H2S/g w