阳性患者长期抗病毒治疗的获益课件.pptx

1、HBeAg阳性人群更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用 HBV感染最终可能进展为严重肝脏疾病 HBeAg阳性人群中，高载量者所占比例高，疾病进展风险大，HCC发生风险高 HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择全球3.5亿例慢性乙肝感染者 130%的肝硬化和53%的HCC与慢性HBV感染有关2每年2.1万例肝移植手术31.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2.Ashley Brown et al.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2012 Apr;6(2):187-98.3

2、.Shimazono Y.B World Health Organ.2007;955-9624.European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2012 online published,http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010HBV DNA300copies/mL的人群，的人群，发发生生HCC的的风险远风险远低于低于HBV DNA水水平平106copies/mL的人群的人群(P0.001)理想目标是将病毒载量长期控制到不可测的水平，这样疾病风险就越低理想目标是将病毒载量长期控制到

3、不可测的水平，这样疾病风险就越低HCC发生率/100000 患者年300-104300HBV DNA水平(copies/mL)105-106104-1051061.Chen CJ,et al.JAMA.2006;295:65-73.1.4%0.0%2.8%3.2%9.0%10.3%10.3%63.0%0%10%20%30%40%50%60%70%12345678HBeAg阳性人群中病毒载量分布构成比数据来自台湾REVEAL前瞻性研究，共入组3653例HBsAg阳性人群，其中HBeAg阳性者565例在HBeAg阳性人群中，血清HBV DNA水平107者共414例，占73.3%300 300-10

4、3 103-104 104-105 105-106 106-107 107-108 108Chen CJ,et al.JAMA.2006;295:65-73.HBV DNA 水平(copies/mL)患者构成比Yang HL,et al.N Engl J Med.2002;347:168-174.随访患者人年随访患者人年总人数总人数HCCHCC人数人数HCC HCC 发生率（发生率（n/100000n/100000患者人年）患者人年）HBsAg-/HBeAg-HBsAg-/HBeAg-742057420595329532292939.139.1HBsAg+/HBeAg-HBsAg+/HBeAg

5、-1541815418199119915050324.3324.3HBsAg+/HBeAg+HBsAg+/HBeAg+2736273637037032321169.41169.4 11,893例无HCC的台湾男性，年龄:30-65岁，共随访92,359患者人年 共111例参与者发生HCC，HBeAg阳性人群HCC累积发生率显著高于HBeAg阴性者HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-HCC累积发生率（%）P0.0011.Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341.2.Liaw YF,et al.

6、Hepatol Int.2008;2:263283.3.Lok ASF&McMahon B.Hepatology.2009;50:136.4.EASL Jury.J Hepatol 2008;50:227242.短期目标短期目标 组织学改善组织学改善 预防预防疾病疾病进展进展 延长延长生存时生存时间间 提高生活质量提高生活质量HBV DNAHBV DNA低至不可测定低至不可测定HBsAgHBsAg血清转化血清转化HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者HBeAgHBeAg血清转化血清转化ALTALT正常化正常化强效且持久的病毒抑制是达成目标的关键因素强效且持久的病毒抑制是达成目标的关键因素 指

7、南中慢乙肝治疗治疗的目标有长期和短期之分 病毒学和生化学指标的正常指标的正常不能全面全面反映慢乙肝长期治疗治疗的效果HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用 HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择 HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的短期治疗目标阳性慢性乙肝的短期治疗目标HBV DNA的有效抑制是实现慢性乙肝短期治疗目标的基础E抗原血清学转换在慢性乙肝治疗中具有重要的临床意义 HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的长期期治疗目标40%-44%21%67%60%76%45.3%74%52%0%20%40%60%80%100%LAMADVETVLdTTDFLAM路线图 LdT

8、路线图LAM+ADV达到血清HBV DNA不可测的患者比例（%）非头对头比较48-52周48周48周48周52周72周76周数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群不同，分别采用不同的HBV DNA检测方法部分LAM研究采用杂交/支链DNA检测技术，HBV DNA检测下限为20000-200000 IU/mL或5-6log copies/mL，其余研究均采用PCR检测技术，HBV DNA检测下限为50IU/mL或250copies/mL路线图结果分别来自于两个中国研究的中期结果（EXPLORE和EFFORT研究）1、Lok AS,McMahon BJ.Hepatology.2009;50(3

9、):1-36.2、Sun J,et al.Hepatol Int(2013)7(Suppl 1):Absno 970.3、Hou J et al.Journal of Hepatology.2012;56:S71S22472周不同抗病毒方案达到不同抗病毒方案达到HBV DNA不可测的患者比例不可测的患者比例 Colonno RJ,et al.J Hepatol.2006;44(suppl 2)S182:Abstract 490.40岁的患者岁的患者HBeAg 5年累积复发率显著高于年龄年累积复发率显著高于年龄40岁的患者（岁的患者（36.9%vs 24.6%,P=0.039）2151.Lee

10、HW et al.Hepatology.2010;51(2):415-21.706050403020100012345HBeAg消失后巩固治疗 12个月HBeAg消失后巩固治疗 12个月随访时间（年）暴露于风险患者数 12个月 12个月6111761117348123491433212Lee HW等,2010(N=178)，HBeAg阳性初治患者 慢乙肝患者的治疗终点：慢乙肝患者的治疗终点：理想的治疗终点理想的治疗终点：HBeAgHBeAg阳性和阳性和阴性患者阴性患者在在停停药药后后持久持久HBsAgHBsAg消消失失，伴有或不伴有抗，伴有或不伴有抗-HBs-HBs血清学转换血清学转换(A1)

11、(A1)满意的治疗终点满意的治疗终点：基线基线HBeAgHBeAg阳阳性患者性患者获得持久抗获得持久抗-HBe-HBe血清学血清学转换或基线转换或基线HBeAgHBeAg阴性在停药后持久的阴性在停药后持久的病毒学和生化学应答病毒学和生化学应答，且，且HBeAgHBeAg持续阴性持续阴性 (A1)(A1)次满意次满意的治疗终点的治疗终点：未获得抗未获得抗-HBe-HBe血清学转换的血清学转换的HBeAgHBeAg阳性患阳性患者以及者以及HBeAgHBeAg阴性患者，经过阴性患者，经过长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗，达到持续的病毒达到持续的病毒学抑制学抑制 (A1)(A1)真正的治疗真正的治疗终点应

12、终点应是是停停药药后获得后获得持久持久的应答的应答，前提前提则首先是则首先是长期维持病毒学应长期维持病毒学应答答，当前的实际情况多为，当前的实际情况多为“次满意次满意”EASL.J Hepatol.2012;57:167-185.HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用 HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择 HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的短期治疗目标阳性慢性乙肝的短期治疗目标 HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的长期治疗目标 慢乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBV DNA 长期治疗耐药发生的情况 长期治疗组织学改善及疾病进展 长期治疗过程中各抗病毒药物安全性

13、的监测和管理Robert S.Brown,et al.Gastroenterology&Hepatology 2011;7(3,S4):6-7.020406080达到血清达到血清HBV DNAHBV DNA不可测不可测的患者比例的患者比例%10040%-50%48.8%94%60%-70%86%初始联合长期数据优化治疗长期数据不同抗病毒方案长期治疗，不同抗病毒方案长期治疗，治疗期间达到持久的治疗期间达到持久的HBV DNA不可测的患者比例不可测的患者比例0%67.0%85.0%89.4%94.4%95.5%97.6%100%0.010.020.030.040.050.060.070.080.0

14、90.0100.0基线3个月6个月1年2年3年4年5年HBeAg(+)患者病毒学应答中国真实临床环境下队列研究HBeAg(+)n=113Luo J,et al.Int J Med Sci.2013;10(4):427-33.Locarnini S.Hepatology International 2008;2:147-151 2.Lai CL,et al.New England Journal of Medicine 2007;357:25762578 3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486495.4.Snow-Lampart A,et al

15、.AASLD 2009 Poster 480.Hepatology 2009;50(4):532A5.Brett-Smith H,et al.44th EASL,2009,Abstr 20.6.Sung JJ et al.J Hepatol.2008 May;48(5):728-35.7.Yuen M-F,Lai C-L.Future Virology 2008;3:317-323.LAM+ADVLAM+ADV6 615%15%9%9%LAMLAM1 1ETVETVLdTLdT2,32,3ADVADV11TDFTDF4 4第3 3年1.2%1.2%55%55%11%11%第4 4年1.2%1.

16、2%71%71%18%18%第2 2年1%1%0%0%46%46%3%3%25%25%第1 1年1%1%0%0%23%23%0%0%5%5%第5 5年 80%80%29%29%1.2%1.2%第6 6年 72 72 周 1.2%1.2%第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得。9%9%LAMLAM路线图7 71.Sung JJ,et al.J Hepatol.2008;48:728-735.2.Pan CQ,

17、et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2012;10:1047-1050.0%0%0%0%0%0%5%10%15%20%ETV1年2年3年4年5年累积耐药发生率ETV：数据来自：数据来自ETV-022-901研究亚洲人群数据，共涉及研究亚洲人群数据，共涉及204例例HBeAg阳性初治患者，阳性初治患者，基线基线HBV DNA 10.08 log10 copies/mL累计耐药发生率慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转研究核苷（酸）类似物HBeAg状态有组织学结果患者人数/入组人数疗程（年）纤维化评分

18、下降的患者数量（%）肝硬化逆转的患者人数（%）Dienstag等(2003)LAM阳性63/267312/19例（63%）基线桥接纤维化8/11（73%）Rizzetto等(2005)LAM阴性48/7638/18例（44%）基线纤维化3/6（50%）Hadziyannis等(2006)ADV阴性46/1254-529/46（63%）3/4（75%）Chang等(2010)ETV阳性和阴性57/679550/57（88%）4/10（40%）Marcellin等(2012)TDF阳性和阴性348/6415176/348（51%）71/96（74%）Lok AS.Nat Rev Gastroent

19、erol Hepatol.2013;10(4):199-200目前尚无初始联合目前尚无初始联合/路线图治疗逆转肝纤维化路线图治疗逆转肝纤维化/肝硬化及改善疾病进展肝硬化及改善疾病进展的数据的数据0102030405060基线第48周长期0346791014脱落0102030405060基线第48周长期0123456脱落病人数目病人数目Knodell炎性坏死评分Ishak纤维化评分1.Chang TT,et al.Hepatology.2010 Sep;52(3):886-93.数据来自ETV-901研究，共57例ETV 3期研究及延长治疗的患者接受长期组织学评估，中位治疗时间为280周（接近6

20、年）研究证实，这些ETV初治患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转96%的患者组织学改善的患者组织学改善*88%的患者的纤维化评分改善的患者的纤维化评分改善1分分*：组织学改善是指Knodell炎症坏死评分下降大于等于2分且无Knodell纤维化评分恶化香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著肝脏相关死亡（P0.001）及全因死亡风险（P0.001）Wong GL,et al.Hepatology.2013;1537-1547.肝脏相关死亡全因死亡肝硬化患者肝脏相关死亡累积发生率

21、肝硬化患者全因死亡累积发生率药物肾毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM无有，3%的患者有3-4级CK升高3无ADV有，5年发生率3%-8%1无有，核苷酸治疗（包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4LdT无有，7%的患者1年内、12%的患者2年内有3-4级CK升高1无ETV无无无TDF有，治疗60个月平均GFR降低11%2无有，核苷酸治疗(包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4核苷（酸）类药物治疗总体安全性和耐受性良好核苷（酸）类药物治疗总体安全性和耐受性良好1.RJ.Fontana.HEPATOLOGY 2009;49:S185-S195.2.F Van Bommel,et

22、 al.60th AASLD Meeting,October 30November 3,2009,Boston,USA.Oral 221 3.Sebivo package insert;4.M Vigan,et al.AASLD 2010.Poster 4141.AASLD Chronic Hepatitis B:Update 2009.Hepatology 2009;50:1-362.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-243.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of c

23、hronic hepatitis B.J Hepatol.2009;50:227-422009AASLD 抗病毒作用最强、耐药率最低的药物，如抗病毒作用最强、耐药率最低的药物，如ETV和和TDF。LAM、ADV和和LdT不推荐为最佳初始用药不推荐为最佳初始用药。2010中国指南 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。低的药物。2012APASL ETV/TDF被列为优选。被列为优选。EASL 2012:单药拉米夫定是一种经济的药物，但长期单药治疗会发生很高的耐药率。尚未有证据证明NA初治患者初始联合治疗优于恩替卡韦/替诺福韦单药治疗。非常感谢