激素作用机理授课课件.pptx

1、激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前

2、列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物

3、前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪

4、酸衍生物 前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生

5、物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、

6、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物

7、衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 激素的合成和释放激素的合成和释放一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）细胞核内）细胞核内DNA被激活被激活 转录合成转录合成mRNA 通过核通过核 膜微孔进入胞浆膜微孔进入胞浆 翻译出多肽、蛋白质激素翻译出多肽、蛋白质激素 （2）肽类激素几乎都是先合成前体激素原，然后脱去一部）肽类激素几乎都是先合成前体激素原，然后脱去一部 分肽链成为激素分肽链成为激素 二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）以胆固醇为原料，在各种酶的作用下转变成不同的类）以胆固醇为原料，在各种酶的作用下转变成不同的类 固醇激素固醇激素 （2）在滑面内质网合成，以脂滴

8、的形式外排）在滑面内质网合成，以脂滴的形式外排 三、激素的运输三、激素的运输 （1）与特殊的载体蛋白结合）与特殊的载体蛋白结合 （2）利于运输、储存和缓冲机制）利于运输、储存和缓冲机制 Hormones can be classified based on their solubilityCAGRNDCIIDKIRRKNCPACRLQKCLQAGMprostaglandins,arachidonic acids +E2(min)0 30 60 90Resorption of waterACI 大脑、神经组织 U -/Increase in resorption of calcium from

9、bonePseudovirus PackagingR K S K K I K KAdrenal cortexSchematic Diagram of the General Structure of Gincrease in amino acid uptake;These receptors autophosphorylate residues in their own cytosolic domain and alsoSignaling Pathway Leading to Activation of Transcription激素的作用特点激素的作用特点一、只影响靶细胞的功能或物质代谢反应

10、的一、只影响靶细胞的功能或物质代谢反应的 强度和速度强度和速度二、激素的高效能作用二、激素的高效能作用三、分泌的节律性三、分泌的节律性四、不断的生成、代谢和失活四、不断的生成、代谢和失活五、作用的特异性五、作用的特异性 1)Endocrine Signaling2)Paracrine Signaling3)Autocrine Signaling4)Signaling by plasma membrane -attached proteinsSignaling cellAdjacent target cellGeneral Schemes of Intercellular signaling1)

11、3):Cell-to-cell signaling by extracellular chemicals4):Proteins attached to the plasma membrane of one cell can interact directly with receptors on an adjacent cellDistant target cellsHormone secretionInto blood by endocrine glandBlood vesselClassification of Hormone ReceptorHormones can be classifi

12、ed based on their solubility and receptor location:Lipophilic hormones with intracellular receptors:steroids,thyroxine,and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1)peptide hormones,such as insulin,growth factors,and glucagon (2)small charged molecules,such as epinephrine a

13、nd histamine Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins,arachidonic acidsClassification of Hormone ReceptorHormones can be classified based on their solubility and receptor location:Lipophilic hormones with intracellular receptors:steroids,thyroxine,and retinoic acid Water-soluble

14、 hormones with cell-surface receptors (1)peptide hormones,such as insulin,growth factors,and glucagon (2)small charged molecules,such as epinephrine and histamine3)Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins,arachidonic acidsClassification of Hormone ReceptorHormones can be classif

15、ied based on their solubility and receptor location:Lipophilic hormones with intracellular receptors:steroids,thyroxine,and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1)peptide hormones,such as insulin,growth factors,and glucagon (2)small charged molecules,such as epinephrine

16、and histamine Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins,arachidonic acids激素激素-受体的作用原理受体的作用原理一、第二信使学说一、第二信使学说 （1）膜受体）膜受体-cAMP-蛋白激酶体系蛋白激酶体系 （2）酪氨酸激酶受体）酪氨酸激酶受体-ras-MAPK （3）膜受体）膜受体-磷脂酰肌醇代谢体系及其他磷脂酰肌醇代谢体系及其他 二、基因表达学说二、基因表达学说 核受体核受体-基因调控模式基因调控模式 激素激素-受体的作用原理受体的作用原理一、第二信使学说一、第二信使学说 （1）膜受

17、体）膜受体-cAMP-蛋白激酶体系蛋白激酶体系 （2）酪氨酸激酶受体）酪氨酸激酶受体-ras-MAPK （3）膜受体）膜受体-磷脂酰肌醇代谢体系及其他磷脂酰肌醇代谢体系及其他 二、基因表达学说二、基因表达学说 核受体核受体-基因调控模式基因调控模式 一、激素为第一信使与靶细胞膜上的特异性受体结合一、激素为第一信使与靶细胞膜上的特异性受体结合二、激活膜上的腺苷酸环化酶系统二、激活膜上的腺苷酸环化酶系统三、在三、在Mg2+的存在下使的存在下使ATP转化为转化为cAMP,cAMP作为作为 第二信使第二信使四、四、cAMP激活蛋白激酶系统，从而发挥各种功能激活蛋白激酶系统，从而发挥各种功能Suther

18、nland的经典第二信使学说的经典第二信使学说第二信使学说的新认识第二信使学说的新认识一、经典第二信使学说只适用于膜受体激素，不适用于类固醇和一、经典第二信使学说只适用于膜受体激素，不适用于类固醇和 含氮激素含氮激素二、激素和受体结合后也可以进入细胞内二、激素和受体结合后也可以进入细胞内三、激素和受体结合后首先激活三、激素和受体结合后首先激活G蛋白，然后通过腺苷酸环化酶发蛋白，然后通过腺苷酸环化酶发 挥作用挥作用四、第二信使，如四、第二信使，如cAMP既可升高也可降低既可升高也可降低五、受体分为兴奋型和抑制型两种五、受体分为兴奋型和抑制型两种六、第二信使不止六、第二信使不止cAMP一种，至少还

19、包括一种，至少还包括cGMP、Ca+、前列腺、前列腺 素、磷脂酰肌醇和神经酰胺等素、磷脂酰肌醇和神经酰胺等七、第二信使作用下，七、第二信使作用下，Ca+浓度的增高以及钙调蛋白的出现对部浓度的增高以及钙调蛋白的出现对部 分细胞有重要作用分细胞有重要作用八、有多种蛋白激酶八、有多种蛋白激酶Characteristics Properties of Principal Types Property Steroids Thyroxine Peptides and proteins CatecholaminesFeedback regulation Yes Yes Yes Yes of synthesi

20、sStorage of preformed Very little Several weeks One day Several days,inHormone adrenal medulla Mechanism of Diffusion through Proteolysis of Exocytosis of Exocytosis ofSecretion plasma membrane thyroglobulin storage vesicles storage vesiclesBinding to plasma Yes Yes Rarely NoProteinLifetime in blood

21、 Hours Days Minutes SecondsPlasmaTime course of action Hours to days Days Minutes to hours Second or less Receptors Cytosolic or nuclear Nuclear Plasma membrane Plasma membraneMechanism of action Receptor-hormone complex controls change in membrane potential of Mammalian Hormonestranscription and st

22、ability of mRNA triggers synthesis of second messengers RGERGEGEPlasma membraneReceptorproteinInactive Gsignal-transducingproteinInactive effectorenzyme(adenylylcyclase,phospho-Lipase c,or others)Activated form of G proteinActive effectorgenerates“secondmessengers”(cAMP;IP3;DAG)(1)G protein-coupled

23、receptor(epinephrine,glucagon,serotonin)(2)Ion-channel receptor(acetycholine)ExteriorCytosolReceptor proteinLigand binding-siteLigandIon一、一、Cell-Surface ReceptorsPPPPATPADPATPPADP(3)Tyrosine kinase-linked receptors(cytokines,human growth factors,interferones)LigandProtein-tyrosinekinase(inactive)Sub

24、strate proteinPhosphorylatedSubstrate protein一、一、Cell-Surface Receptors（1）均有一个环戊烷多氢菲的核心素、磷脂酰肌醇和神经酰胺等CVVCGDKATGYHYRCITCEGCKGFFRRTIQKNLHPSYSCKYEGKCYIDKVTRNQCQECRFKKCIYVGM浓度的功能Activity(NGF,母义明 李 明 吕朝晖 陆菊明 潘长玉/CaM 核苷(2)small charged molecules,such as epinephrine无活性的磷酸化酶b激酶 激活 激活磷酸化酶、引起糖原分解Transmembrane1

25、7-羟孕烯醇酮1/2ERE（N）XSP1Classification of Hormone Receptor +DRICKIQKKNRNKCQYCRFQKCLALGMExteriorCytosolGTP3,5-cyclic GMPPPiATPADPADPATPPP蛋白蛋白(4)Receptors with intrinsic enzymatic activity LigandLigandExteriorCytosolTyrosine kinaseActivity(NGF,PDGF)These receptors autophosphorylate residues in their own c

26、ytosolic domain and also(Insulin and growth factor receptors)can phosphorylate various substrate proteins一、一、Cell-Surface Receptors(一一)、G蛋白蛋白(GTP-dependent regulatory protein or GTP-binding signal-transducing proteins,G-proteins)与腺苷酸环化酶的激活与腺苷酸环化酶的激活NH3+COO-ExteriorCytosolTransmembraneSchematic Diagr

27、am of the General Structure of G a a helixH1C1C2C3C4E1E2E3E4E:extracellular loopC:cytosolic loopImportant for interactions with the coulped G proteinsH1 H2 H3 H4 H5 H6H7Protein-coupled Receptors根据核苷酸和氨基酸序列的类似性根据核苷酸和氨基酸序列的类似性G蛋白受体可分为三类：蛋白受体可分为三类：1.视紫红质视紫红质b b-肾上腺素受体家族肾上腺素受体家族:具有参于信号传导和受体磷酸化功能的特定的糖基化位

28、点和氨基酸序列。此具有参于信号传导和受体磷酸化功能的特定的糖基化位点和氨基酸序列。此 类受体可被多种物质激活，包括光子、气味、激素和神经介质等。类受体可被多种物质激活，包括光子、气味、激素和神经介质等。配基包括生物胺，如儿茶酚胺和组织胺、多肽类激素，如配基包括生物胺，如儿茶酚胺和组织胺、多肽类激素，如P物质和物质和GnRH等，等，以及糖蛋白激素，如以及糖蛋白激素，如LH和和FSH等。受体的等。受体的-末端和末端和-末端结构差异较大；末端结构差异较大；2.代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体:包括至少六组密切关联的受体，均与中枢神经系中主要的兴奋性递质谷氨酸包括至少六组密切关联的受体，均与中枢神经系

29、中主要的兴奋性递质谷氨酸 结合。本类受体的结合。本类受体的-末端较长，末端较长，-末端长短不一；末端长短不一；3.胰泌素血管肠肽受体胰泌素血管肠肽受体:包括许多神经肽和肽类激素受体，前者包括血管肠多肽和垂体腺苷酸环化酶包括许多神经肽和肽类激素受体，前者包括血管肠多肽和垂体腺苷酸环化酶 激活肽，后者包括降钙素、甲状旁腺素、胰高糖素、类胰高糖素肽、生长激激活肽，后者包括降钙素、甲状旁腺素、胰高糖素、类胰高糖素肽、生长激 素释放激素（素释放激素（GHRH）以及促肾上腺皮质激素释放激素（）以及促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）受体等。）受体等。此类受体除第个跨膜区或此类受体除第个跨膜区或-末端的第一

30、个胞外环与第二个胞外环形成的末端的第一个胞外环与第二个胞外环形成的 二硫键外，没有第一类受体的指纹残基结构的特点。在二硫键外，没有第一类受体的指纹残基结构的特点。在-末端有至少个末端有至少个 参于配基结合的半胱氨酸残基。参于配基结合的半胱氨酸残基。G蛋白受体的分类蛋白受体的分类Signaling Pathway Leading to Activation of Transcription Factors and Modulation of Gene ExpressionGg gGa asGb bGDPGa aiGb b腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)Gg g刺激激素受体刺激激素受体抑制激素受体

31、抑制激素受体抑制性激素抑制性激素刺激性激素刺激性激素细胞外细胞外细胞内细胞内抑制性抑制性G蛋白复合物蛋白复合物肾上腺素肾上腺素胰高糖素胰高糖素ACTHPGE1腺苷腺苷激活激活AC抑制抑制ACHormone-Induced Activation and Inhibition of Adenylyl Cyclase(AC)Mediated by Ga as and Ga aiGDP刺激性刺激性G蛋白复合物蛋白复合物The ligands for other RTKs are dimeric;their binding brings two receptor monomers together di

32、rectly.+Elevation of Cytosolic Ca+via the Inositol-lipid Signaling(9)抑制LRP16基因表达对MCF-7细胞增殖secretion of hormones代谢型谷氨酸受体:三、胺类及氨基酸衍生物激素 +AHO患者以骨骼发育缺陷（身材矮小和缺指、趾）、皮下骨化、向心性肥胖、扁鼻梁、过距症和智力发育不良为特征，其中伴有多发性激素抵抗的母性遗传性AHO也称之为假性甲旁减IA型（pseudohypoparathyroidism type IA,PHPIA），父性遗传的AHO也称之为假假性甲旁减（pseudopseudohypopara

33、thyroidism,PPHP）。3b-HSD 3b-HSD（1）均有一个环戊烷多氢菲的核心浓度的功能（7）ERa与1/2ERE/Sp1增强子直接结合-Gel Mobility Shift AssayEpinephrine;and receptor location:GDPGTP腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)Gg gGa asGDPGb b3.与受体结合后引起与受体结合后引起Ga as构象改变构象改变GTP替代替代GDP,Ga as与与Gbgbg分离分离5.GTP水解成水解成GDP,Ga as与与AC分离并分离并 与与Gbgbg结合结合Gg gGa asGb bGDP腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶

34、(AC)Pi2.受体与受体与Ga as结合结合Gg gGa asGb bGDP腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)Gg gGb b腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)GTPGa asATPcAMP+PPi1.激素与受体结合引起激素与受体结合引起 受体构象改变受体构象改变Gg gGb b腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)GTPGa as4.Ga as与与AC结合结合,激活激活 cAMP合成；激素与合成；激素与 受体分离受体分离Gg gGa asGb bGDP腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)细胞外细胞外细胞内细胞内G蛋白蛋白激素激素Mechanism of G Proteins ActivationTert

35、iary structure of the Gs protein and location of important amino residuesGuanine nucleotideGTPase“turn-off”reactionInactivation of Gs1.垂体生长激素（垂体生长激素（GH）瘤）瘤:约有约有40%的的GH瘤伴有瘤伴有GNAS1外显子外显子8和和9的的Arg201或或Gln227突变，突变，造成内源性造成内源性GTP酶活性增强和催化酶活性增强和催化GTP水解能力降低，结果腺水解能力降低，结果腺苷酸环化酶被持续激活。苷酸环化酶被持续激活。2.McCune-Albrigh

36、t综合症（综合症（MAS）:此病以性早熟、位于身体中线一侧单发或多发性皮肤牛奶咖啡此病以性早熟、位于身体中线一侧单发或多发性皮肤牛奶咖啡样色素沉着斑、多发性囊性骨纤维发育不良为特点。样色素沉着斑、多发性囊性骨纤维发育不良为特点。3.其他内分泌腺体疾病：其他内分泌腺体疾病：包括甲状腺、肾上腺和垂体等伴功能亢进的增生或肿瘤与包括甲状腺、肾上腺和垂体等伴功能亢进的增生或肿瘤与GNAS1突变有关。突变有关。Ga a蛋白基因（蛋白基因（GNAS1）突变导致的）突变导致的AC被持续被持续激活相关的内分泌性疾病：激活相关的内分泌性疾病：McCune-Albright Syndrome Albright遗传性

37、骨营养不良（遗传性骨营养不良（Albright hereditary osteodystrophy,AHO）:由于由于GNAS1突变所致。突变所致。AHO患者以患者以骨骼发育缺陷骨骼发育缺陷（身材矮小和缺指、趾）、（身材矮小和缺指、趾）、皮下骨化、皮下骨化、向心性肥胖、扁鼻梁、过距症和智力发育不良向心性肥胖、扁鼻梁、过距症和智力发育不良为特征，其中伴为特征，其中伴有多发性激素抵抗的母性遗传性有多发性激素抵抗的母性遗传性AHO也称之 为假性甲旁减也称之 为假性甲旁减 IA型型（pseudohypoparathyroidism type IA,PHPIA），父性遗传的），父性遗传的AHO也称之也称

38、之为假假性甲旁减（为假假性甲旁减（pseudopseudohypoparathyroidism,PPHP）。）。GNAS1突变类型在突变类型在AHO患者中多种多样，除外显子患者中多种多样，除外显子3外，其他外显子均有外，其他外显子均有突变的报道。突变的报道。其中外显子其中外显子7中中4-bp缺失型突变发生频率最高，缺失型突变发生频率最高，至少有至少有139个个家族性突变报道。家族性突变报道。GNAS1突变引起突变引起Gs蛋白活性和蛋白活性和mRNA表达量下降。此表达量下降。此外，受体突变会造成腺苷酸环化酶的激活受阻，受体外，受体突变会造成腺苷酸环化酶的激活受阻，受体C末端的突变还会引起末端的突

39、变还会引起Gs蛋白与偶联的甲状旁腺素（蛋白与偶联的甲状旁腺素（PTH）受体结合力降低等疾病。）受体结合力降低等疾病。Ga a蛋白基因蛋白基因(GNAS1)突变导致突变导致Gs功能下降功能下降的相关的相关内分泌性疾病：内分泌性疾病：Albright Hereditary Osteodystrophy,AHOGPCRs参与的信号传导功能至少在参与的信号传导功能至少在3个水平受到调节个水平受到调节:偶联受体、偶联受体、G蛋白和蛋白和 效应酶功能异常：效应酶功能异常：在偶联受体水平，第一种机制是通过改变受体构象影响与在偶联受体水平，第一种机制是通过改变受体构象影响与G蛋白之间的蛋白之间的 相互作用。其

40、他两种机制均为受体的失敏感化。相互作用。其他两种机制均为受体的失敏感化。1.促甲状腺激素（促甲状腺激素（TSH）受体突变导致）受体突变导致G蛋白持续激活引起部分孤立性蛋白持续激活引起部分孤立性 毒性甲状腺腺瘤毒性甲状腺腺瘤;2.LH/hCG受体第六个跨膜区或第三个胞内环的突变通过激活受体第六个跨膜区或第三个胞内环的突变通过激活Gas蛋白导蛋白导 致睾丸致睾丸Leydig细胞分泌睾酮增加，造成男性性早熟。细胞分泌睾酮增加，造成男性性早熟。而部分而部分GPCRs的突变则导致激素分泌不足性疾病。的突变则导致激素分泌不足性疾病。1.部分甲状腺机能减退症和部分甲状腺机能减退症和TSH抵抗综合征是由于抵抗

41、综合征是由于TSH受体突变造成的受体突变造成的;2.LH受体（第受体（第3个胞内环）的个胞内环）的Arg554Stop纯合子突变导致提前出现终止密纯合子突变导致提前出现终止密 码子（码子（TGA），以及第），以及第7个跨膜区个跨膜区Ser616Tyr纯合子突变均可导致患者纯合子突变均可导致患者 卵巢和睾丸功能减退。男性患者表现为睾丸发育不良，男性假两性畸形卵巢和睾丸功能减退。男性患者表现为睾丸发育不良，男性假两性畸形 。这些患者均为。这些患者均为GPCRs突变后不能有效的激活突变后不能有效的激活G蛋白，引起靶器官激素蛋白，引起靶器官激素 分泌不足和性腺发育不良。分泌不足和性腺发育不良。G蛋白的

42、调节机制蛋白的调节机制NH3+COO-催化域催化域Structure and Mammalian Adenylyl Cyclase腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）的分型、组织分布和调节）的分型、组织分布和调节 调调 节节 作作 用用ACAC类型类型 组织分布组织分布G Ga as Gs GbgbgG Ga ai i CaCa2+2+嘌呤嘌呤 forskolin Caforskolin Ca2+2+PKA PKC CaMPKA PKC CaM激酶激酶 /CaM /CaM 核苷核苷ACIACI 大脑、神经组织大脑、神经组织 U -/U -/AC AC 大脑、肺大脑、肺？U -U U -U U U

43、AC AC 嗅神经上皮细胞为主，嗅神经上皮细胞为主，-？U -U -大脑和其它组织少量大脑和其它组织少量 AC AC 分布广泛，但表达量少分布广泛，但表达量少？U -U -UU -U -UAC AC 心脏和文状体为主，心脏和文状体为主，-U -/U U -/U 其它组织少量其它组织少量AC AC 分布广泛，但表达量少分布广泛，但表达量少 -U U -U -UAC AC 心脏，大脑心脏，大脑？U U U UU U U UAC AC 大脑、神经组织大脑、神经组织？U -U -AC AC 分布广泛分布广泛 -？U U U U UU U U U U注：注：“”：刺激作用；：刺激作用；“”：抑制作用；：

44、抑制作用；“-”：无作用；：无作用；“U U”未知；未知；“？”：作用不明确：作用不明确调节作用的强度只在同种调节因子作用下各种调节作用的强度只在同种调节因子作用下各种ACAC之间的比较，同种之间的比较，同种ACAC对不同调节因子的反应强度之间在本表对不同调节因子的反应强度之间在本表中无可比性。中无可比性。b b g gGa aqGTPPTK,PKC,Ca+CaMIP3+DAGGTPRasb b g gGa aqGTPPPPPPPPPShcGrb2SosMAPKsMEKRafcJunPKCPLCb b1Eik-1SRFcMycRas依赖性依赖性Ras非依赖性非依赖性转录因子转录因子靶基因转录靶

45、基因转录Ras-Dependent and Independent Pathways of Mitogen-activated Protein Kinase(MAPK)Activation by G Protein-coulped Receptors细胞膜细胞膜细胞核细胞核a a1 1b-b-ARM1AChRAdenylyl cyclaseCatalytic fragmentsa a4-b b6a a3-b b5GTPSwitch IIGsa aFoskolinThe Structure of Gsa a.GTP complexed with two fragments encompassin

46、g the catalytic domain of adenylyl cyclase The a3-b5 loop and the helix in the switch II region of Gsa-GTP interact simultaneously with a specific region of adenylyl cyclase.The dark gray portion of Gsa is the Ras-like domain,which has GTPase activity,and the light gray portion is the helical domain

47、.The two adenylyl cyclase fragments are shown in purple and brown.Forskolin locks cyclase fragments in their active conformations.Other studies indicate that Gia binds to a different region of adenylyl cyclase,accounting for its different effect on the effector.Metabolic Responses to Hormone-Induced

48、 Rise in cAMP in Various TissuesAdiposeLiverOvarian follicleAdrenal cortexCardiac muscle cellsThyroidBone cellsSkeletal muscleIntestineKidneyBlood plateletsEpinephrine;ACTH;GlucagonEpinephrine;Norepinephrine;GlucagonFSH;LHACTHEpinephrineTSHParathyroid hormoneEpinephrineEpinephrineVasoprssinProstagla

49、ndin IIncrease in hydrolysis of triglyceride;decrease in amino acid uptakeIncrease in conversion of glycogen to glucose;inhibition of synthesis of glycogen;increase in amino acid uptake;increase in gluconeogenesis(synthesis of glucose from amino acids)Increase in synthesis of estrogen and progestero

50、neIncrease in synthesis of aldosterone and cortisolIncrease in contraction rateSecretion of thyroxineIncrease in resorption of calcium from boneCoversion of glycogen to glucoseFluid secretionResorption of waterInhibition of aggregation and secretionTissue Hormone Inducing Metabolic Response Rise in