格列本脲课件.ppt

1、第三十二章胰岛素和口服降血糖药第三十二章胰岛素和口服降血糖药The pancreas is both an endocrine gland that produces the peptide hormones insulin(B),glucagon(A)and somatostatin(D),and an exocrine gland that produces digestive enzymes.A细胞、细胞、B细胞、细胞、D细胞及细胞及PP细胞。细胞。A细胞约占胰胰岛细胞的细胞约占胰胰岛细胞的20%，分泌胰高血糖素；，分泌胰高血糖素；B细胞占胰岛细胞的细胞占胰岛细胞的60%-70%，分泌胰

2、，分泌胰岛素；岛素；D细胞占胰岛细胞的细胞占胰岛细胞的10%，分泌生成抑素；，分泌生成抑素；PP细胞数量很细胞数量很少，分泌胰多肽。少，分泌胰多肽。糖尿病糖尿病 是一组代谢病，主要是由于胰岛分泌及作用缺陷，或两者同时存是一组代谢病，主要是由于胰岛分泌及作用缺陷，或两者同时存在所引起的糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。在所引起的糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要特征，久病可以引起多个系统损害。临床以高血糖为主要特征，久病可以引起多个系统损害。绝大多数绝大多数DM分为两大类：分为两大类：1型型(1/2million):due to virus,chemical

3、 toxin or autoimmune antibodies 2型型(the remaining 80-90%):genetic factors are apparently causal.还有其他特殊类型（药物引起，遗传伴发）及妊娠糖尿病还有其他特殊类型（药物引起，遗传伴发）及妊娠糖尿病 20世纪世纪90年代年代1型糖尿病发病率型糖尿病发病率(1/10万万)人群芬兰美国日本中国人群芬兰美国日本中国 发病率发病率35.5 15.8 1.5 0.7发病率增加最快的是由穷到富急剧变化着的发展中国家。发病率增加最快的是由穷到富急剧变化着的发展中国家。1型型DM主要是胰岛主要是胰岛细胞破坏使胰岛素分

4、泌绝细胞破坏使胰岛素分泌绝对不足所致。易感个体对环境因素，特别是一对不足所致。易感个体对环境因素，特别是一些亲胰岛病毒感染或化学毒性物质刺激的反应些亲胰岛病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接过自身免疫反应，引起胰岛异常，直接或间接过自身免疫反应，引起胰岛细胞破坏。这类患者需靠胰岛素维持生命。细胞破坏。这类患者需靠胰岛素维持生命。2型型DM占占DM总数总数90%以上，以上，2型型DM主要因为主要因为胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低引起的代谢紊乱。引起的代谢紊乱。急性并发症：酮症酸中毒，高渗性非酮性昏迷急性并发症：酮症酸中毒，高渗性非酮性

5、昏迷 慢性并发症：动脉粥样硬化、冠心病、脑血管慢性并发症：动脉粥样硬化、冠心病、脑血管意外、肾小球动脉硬化、肢体缺血性坏死，肾意外、肾小球动脉硬化、肢体缺血性坏死，肾病、糖尿病视网膜病、心肌病等微血管病变、病、糖尿病视网膜病、心肌病等微血管病变、以及糖尿病神经病变、白内障、青光眼、骨质以及糖尿病神经病变、白内障、青光眼、骨质疏松及皮肤病等疏松及皮肤病等中国糖尿病并发疾病中国糖尿病并发疾病(患病率患病率%)糖尿病糖尿病类型类型高血压高血压脑血管脑血管病变病变心血管心血管病变病变 糖尿病糖尿病足足眼部病眼部病变变 肾脏病肾脏病变变 神经病神经病变变 T1DM 9.1 1.8 4.0 2.6 20.

6、5 22.5 44.9 T2DM 34.2 12.6 17.1 5.2 35.7 34.7 61.8 总计总计 31.9 12.2 15.9 5.0 34.3 33.6 60.3在我国城镇人口中，糖尿病患者大概有在我国城镇人口中，糖尿病患者大概有4100万人。另外，在对全万人。另外，在对全国国14个省市的近个省市的近5万人调查后发现，在万人调查后发现，在20岁岁-70岁的人群中，男性岁的人群中，男性糖尿病发病率已达糖尿病发病率已达12，比女性和总人口的发病率均高出约，比女性和总人口的发病率均高出约2。Diabetes,is a chronic,debilitating disease caus

7、ed by production of insulin or by the ineffectiveness of the insulin.increased concentrations of glucose in the blood damage many of the bodys systems,especially the blood vessels and nerves.-Type 1(IDDM)pancreas fails to produce insulin-Type 2(NIDDM)unable to respond properly to insulin.Symptoms:ex

8、treme thirst,frequent urination,drowsiness or lethargy,increased appetite,sudden weight loss,sudden vision changes,fruity odor on breath,heavy breathing,stupor or unconsciousness.一、病理生理一、病理生理（一）糖代谢紊乱（一）糖代谢紊乱 1、摄入的糖不能进入细胞内，不能进入三羧酸循环产、摄入的糖不能进入细胞内，不能进入三羧酸循环产生能量，机体消瘦生能量，机体消瘦 2、肝糖原转化为葡萄糖，不被利用。高血糖、尿糖，、肝糖原

9、转化为葡萄糖，不被利用。高血糖、尿糖，高血浆渗透压引起口渴。高血浆渗透压引起口渴。（二）脂肪代谢紊乱（二）脂肪代谢紊乱 1、高脂血症、高脂血症、高脂蛋白、高甘油三酯、高游离脂肪酸高脂蛋白、高甘油三酯、高游离脂肪酸 2、酮体量过大，血酸度升高，调动、酮体量过大，血酸度升高，调动Na+、K+、HCO3-电解质大量丢失，机体出现酮症酸中毒、昏迷死亡电解质大量丢失，机体出现酮症酸中毒、昏迷死亡（三）蛋白质代谢紊乱（三）蛋白质代谢紊乱 1、低蛋白血症、低蛋白血症 2、负氮平衡、负氮平衡 3、细胞免疫与体液免疫力下降、细胞免疫与体液免疫力下降（四）、酸碱平衡紊乱（四）、酸碱平衡紊乱 1、酮症酸中毒、酮症酸

10、中毒 2、乳酸中毒、乳酸中毒 3、肾功能晚期尿毒症酸中毒、肾功能晚期尿毒症酸中毒 4、严重失水酸中毒、严重失水酸中毒（五）、糖基化血红蛋白及糖基化蛋白（五）、糖基化血红蛋白及糖基化蛋白糖基化血红蛋白：氧解离困难，组织缺氧糖基化血红蛋白：氧解离困难，组织缺氧,血管扩张血管扩张微循环病变微循环病变,血小板功能和抗凝机制异常，血黏度增高，血小板功能和抗凝机制异常，血黏度增高，易于凝聚易于凝聚高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）糖基化，清除胆固醇能力降低）糖基化，清除胆固醇能力降低低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）糖基化）糖基化 氧化氧化 动脉粥样硬化动脉粥样硬化糖尿病与心脑血管疾病密切联系糖尿病与心

11、脑血管疾病密切联系 HbA1c每降低每降低1，可使心肌梗死发生的，可使心肌梗死发生的危险性降低危险性降低14、发生心衰的几率降低、发生心衰的几率降低16、发生脑卒中的几率降低、发生脑卒中的几率降低12、发、发生微血管病变的几率降低生微血管病变的几率降低37、外周血、外周血管病相关的截肢或死亡危险性降低管病相关的截肢或死亡危险性降低43 因此，严格控制血糖对于糖尿病患者十因此，严格控制血糖对于糖尿病患者十分重要。分重要。2型糖尿病发生新机制型糖尿病发生新机制一种多功能的信号蛋白一种多功能的信号蛋白-arrestin2能与胰岛素受体形能与胰岛素受体形成信号转导复合体，成信号转导复合体，-arres

12、tin2是这一信号复合体的是这一信号复合体的结构核心，将上游的胰岛素受体与下游的激酶信号分结构核心，将上游的胰岛素受体与下游的激酶信号分子偶联起来，从而促进机体对胰岛素的敏感性。子偶联起来，从而促进机体对胰岛素的敏感性。-arrestin2水平的降低与功能缺失，致使该信号复合水平的降低与功能缺失，致使该信号复合体不能正常形成，直接导致胰岛素耐受和体不能正常形成，直接导致胰岛素耐受和2型糖尿病型糖尿病发生。发生。在在2型糖尿病患者和模型小鼠中，型糖尿病患者和模型小鼠中，-arrestin2表达显表达显著降低，而补充著降低，而补充-arrestin2可以有效缓解胰岛素耐受可以有效缓解胰岛素耐受和和

13、2型糖尿病症状。型糖尿病症状。提示提示-arrestin2及蛋白及蛋白/受体复合体有望成为研发胰岛受体复合体有望成为研发胰岛素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。Nature2009.1.5中科院裴钢院士中科院裴钢院士糖尿病诊断糖尿病诊断 如空腹血糖在如空腹血糖在6.17.0mmoL/L，餐后，餐后2小时血糖在小时血糖在7.811.1mmoL/L之间为糖耐量异常，是早期糖尿病的表现。之间为糖耐量异常，是早期糖尿病的表现。但是，这个标准仍然会使部分糖尿病患者漏诊。但是，这个标准仍然会使部分糖尿病患者漏诊。美国提出的糖尿病诊断标准节点很容易记，叫做美国提出

14、的糖尿病诊断标准节点很容易记，叫做“5678”，就是说空腹血糖超过，就是说空腹血糖超过5.6mmoL/L，餐后血糖，餐后血糖超过超过7.8mmoL/L，就要做进一步检查了，如果这些人做，就要做进一步检查了，如果这些人做糖耐量试验，其中大约糖耐量试验，其中大约10的人已经是糖尿病人了。目的人已经是糖尿病人了。目前国内还没有正式使用这个标准，如果有条件按照前国内还没有正式使用这个标准，如果有条件按照5678预防的话，就可以减少糖尿病的漏诊。预防的话，就可以减少糖尿病的漏诊。第一节第一节 胰岛素胰岛素胰岛素是含有胰岛素是含有51 氨基酸的小分子蛋白质，分子量为氨基酸的小分子蛋白质，分子量为6000，

15、胰岛素分子有靠两个，胰岛素分子有靠两个二硫键结合的二硫键结合的A链（链（21个氨基酸）与个氨基酸）与B链（链（30个氨基酸），如果二硫键被打开则个氨基酸），如果二硫键被打开则失去活性。失去活性。B细胞先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成八十六肽的胰岛细胞先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成八十六肽的胰岛素原，再经水解成为胰岛素与连接肽（素原，再经水解成为胰岛素与连接肽（C肽）。肽）。Two polypeptide chains are connected by disulfide bonds.Pro-insulin undergoesproteolytic cleavage to fo

16、rm insulin and peptide C.Thus measurement of circulating C peptide provides a better index of insulin levels.HbA1C和和C肽肽HbA1C的合成速度与近几个月血糖平均浓的合成速度与近几个月血糖平均浓度成正比。（标准指标）度成正比。（标准指标）正常人：胰岛素原分泌正常人：胰岛素原分泌胰岛素；胰岛素；RIA无法区分胰岛素原及胰岛素，无法区分胰岛素原及胰岛素，胰岛素实际结果胰岛素实际结果 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 正规胰岛素正规胰岛素分类分类药药 物物注注射射途途径径作用时间（小时）作用

17、时间（小时）给药时间给药时间开始开始高峰高峰维持维持短效短效正规胰岛素正规胰岛素（Regular Iusulin）静静脉脉立即立即0.52急救急救皮皮下下0.512368餐前餐前0.5小时，小时，34次次/日。日。中效中效低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素（Isophane Insulin）皮皮下下248121824早餐或晚餐前早餐或晚餐前1小小时，一日时，一日12次次珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素（Globin Zinc Insulin）皮皮下下246101218长效长效精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素（Protamine Zinc Insulin）皮皮下下3616182436早餐或晚餐前早餐或晚餐

18、前1小小时，一日时，一日1次次【临床应用】【临床应用】胰岛素仍是治疗胰岛素仍是治疗IDDM的唯一药物的唯一药物1NIDDM(is frequently accompanied by target organ insulin resistance that limits responsiveness to both endogenous and exogenous insulin)2各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷（要建立和维持电解质的平衡）（精蛋白锌胰岛素除外）性昏迷（要建立和维持电解质的平衡）（精蛋白锌胰岛素除

19、外）3 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。糖尿病。4 1）高血钾症）高血钾症 胰岛素和葡萄糖进入细胞转变成糖原时，带入胰岛素和葡萄糖进入细胞转变成糖原时，带入K+2）纠正细胞内缺钾，促钾内流，用于心肌梗死早期，防治心率）纠正细胞内缺钾，促钾内流，用于心肌梗死早期，防治心率失常失常The goal in adminstering insulin to IDDM is to maintain blood glucoseconcentrations as close to normal as possible an

20、d to avoid wide swings in bloodglucose levels that may contribute to long-term complications.【不良反应【不良反应】1.胰岛素不纯胰岛素不纯 过敏反应过敏反应2.胰岛素过量胰岛素过量 低血糖症低血糖症3.抗胰岛素物质抗胰岛素物质 胰岛素耐受性胰岛素耐受性Insulin administrationInsulin is a protein,it is degraded in the gastrointestinal tract if injection.It is therefore generally

21、administered by subcutaneous injection.In a hyperglycemic emergence,regular insulin is injected intravenously.胰岛素非注射给药的研究进展胰岛素非注射给药的研究进展一、吸入式胰岛素一、吸入式胰岛素二、手表式胰岛素发射器二、手表式胰岛素发射器 三、口服胰岛素三、口服胰岛素 四、喷入式胰岛素四、喷入式胰岛素 抗糖尿病药物的种类抗糖尿病药物的种类 一、抗糖尿病的激素类药一、抗糖尿病的激素类药 1、胰岛素、胰岛素 2、奥曲肽：生长抑素类似物、奥曲肽：生长抑素类似物 3、胰淀粉样多肽类似物普兰林肽

22、、胰淀粉样多肽类似物普兰林肽 二、口服抗糖尿病药二、口服抗糖尿病药 1、磺酰脲类、磺酰脲类 2、非磺酰脲类、非磺酰脲类 3、双胍类、双胍类 4、葡萄糖苷酶、葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂 5、噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类 三、防治糖尿病并发症的药物三、防治糖尿病并发症的药物 1、糖基化蛋白形成阻断剂、糖基化蛋白形成阻断剂 2、醛糖还原酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂 3、抗氧化治疗药、抗氧化治疗药 4、降血脂药与减肥药、降血脂药与减肥药 5、抗高血压、抗高血压药药供临床应用：供临床应用：1 磺酰脲类（磺酰脲类（sulfonylurea）-降糖药降糖药-引起低血糖反引起低血糖反应应2 双胍类（双胍类（bigua

23、nide）-抗高血糖药物抗高血糖药物-不引起低血糖不引起低血糖3-葡糖苷酶抑制剂（葡糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor）引入国内：引入国内：胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（insulin sensitizer）噻唑烷二酮）噻唑烷二酮尚在实验和小量临床试用阶段：尚在实验和小量临床试用阶段：胰升糖素抑制剂（胰升糖素抑制剂（insulin antagonist inhibitor）糖异生作用抑制剂（糖异生作用抑制剂（gluconeogenesis inhibitor）第二节口服降血糖药The patient most likely to respond well to oral

24、hypoglycemic agents is one who develops diabetes after 40 and less than 5 years.一、磺酰脲类一、磺酰脲类 常用的有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，格列本脲，格列吡嗪，格列常用的有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，格列本脲，格列吡嗪，格列齐特（抑制血小板黏附性和聚集，减轻和改善微血管病变）等。齐特（抑制血小板黏附性和聚集，减轻和改善微血管病变）等。苯磺酰脲共同结构，两端侧链不同分为第一代和第二代。苯磺酰脲共同结构，两端侧链不同分为第一代和第二代。药理作用：药理作用：ATP敏感的钾通道敏感的钾通道Ik(ATP)磺酰脲类药物磺酰脲类药物 磺酰

25、脲受体磺酰脲受体 电压依赖性的钙通道电压依赖性的钙通道 阻钾外流阻钾外流 细胞膜去极化细胞膜去极化 胞外钙内流胞外钙内流 胞吐胰岛素胞吐胰岛素 长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与抑制胰高血糖素的分泌，用仍然存在，这可能与抑制胰高血糖素的分泌，促进生长抑素促进生长抑素释放，减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除释放，减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲

26、类磺酰脲类-ATP-ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化磷酸化K+K+膜电位膜电位胰岛素胰岛素 1 磺酰脲类磺酰脲类【常用的制剂【常用的制剂】【临床应用【临床应用】【药物间的相互作用【药物间的相互作用】糖尿病糖尿病 用于胰岛功能尚存用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用的分泌而减少胰岛素的用量。量。由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率(90%)，因此在蛋白结，因此在蛋白结合上能与其他药物

27、（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。氯霉素、保泰松等药酶抑制剂，延长药脲类药物的降血糖作用。氯霉素、保泰松等药酶抑制剂，延长药物的物的 作用时间作用时间不良反应不良反应 较严重的不良反应较严重的不良反应:第一代有胃肠道不适。持久性的低血第一代有胃肠道不适。持久性的低血糖症；也可引起粒细胞减

28、少和胆汁郁积性黄疸及肝损害；糖症；也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害；大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调,老年人、肝肾功能不全禁用（排泄减慢，导致低血糖）；老年人、肝肾功能不全禁用（排泄减慢，导致低血糖）；易通过胎盘使胎儿胰岛素减少，易通过胎盘使胎儿胰岛素减少，T2DM孕妇使用胰岛素；孕妇使用胰岛素；慢性糖尿病患者常常无法产生足够的调节激素如慢性糖尿病患者常常无法产生足够的调节激素如GLP、肾上腺素、皮质醇和生长激素对抗低血糖。肾上腺素、皮质醇和生长激素对抗低血糖。second generation sulfonylurea

29、s,glipizide or glyburide：less likely to have unwanted drug interactions.less likely to cause low blood sugars.glimepiride has some ability to reduce insulin resistance also less likely to cause low blood sugars in those who have severely impaired kidney function because the drug doesnt accumulate in

30、 the system.餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 也称为非磺酰脲类促胰岛素降糖药，是也称为非磺酰脲类促胰岛素降糖药，是苯甲酸类衍生物，代表药物有瑞格列奈苯甲酸类衍生物，代表药物有瑞格列奈（rapaglinide)，属短效胰岛素促泌素。，属短效胰岛素促泌素。(S)-2-乙氧基乙氧基-4-2-3-甲基甲基-1-2-(1-哌啶基哌啶基)苯基苯基-丁烷基丁烷基-氨基氨基-2-羰乙基苯甲酸羰乙基苯甲酸 作用机制作用机制 同磺酰脲类，通过与不同的受体结合以关闭同磺酰脲类，通过与不同的受体结合以关闭-细胞膜中细胞膜中ATP-依赖性钾通道，使依赖性钾通道，使-细胞去极化，细胞去极化，打开钙通道，使钙内流增

31、加，诱导打开钙通道，使钙内流增加，诱导-胞分泌胰胞分泌胰岛素。岛素。只能作用尚有功能的只能作用尚有功能的-细胞。可以纠正细胞。可以纠正2型糖型糖尿病患者的与进食相关的异常胰岛素分泌模式，尿病患者的与进食相关的异常胰岛素分泌模式，模拟生理胰岛素分泌，起效快。模拟生理胰岛素分泌，起效快。临床应用临床应用适应症适应症：初发、轻型：初发、轻型2型糖尿病，老年、肾功不全者型糖尿病，老年、肾功不全者 作用时间短，快进快出，仅对餐时胰岛素分泌有较强作用时间短，快进快出，仅对餐时胰岛素分泌有较强的刺激作用，在空腹及餐后，对胰岛素分泌无刺激作的刺激作用，在空腹及餐后，对胰岛素分泌无刺激作用、使患者达到良好的整体

32、血糖控制。用、使患者达到良好的整体血糖控制。因其起效快，持续时间短。并且在餐时使用，使得严因其起效快，持续时间短。并且在餐时使用，使得严重低血糖的发生率显著低于磺脲类药物。不进餐时无重低血糖的发生率显著低于磺脲类药物。不进餐时无需药，提供给需药，提供给2型糖尿病患者一种灵活方便的服药方型糖尿病患者一种灵活方便的服药方式及生活方式。式及生活方式。不良反应不良反应在肝脏代谢，在肝脏代谢，90%由胆道排出。对由胆道排出。对-细胞衰竭、糖尿细胞衰竭、糖尿病酮症酸中毒及严重肝、肾损害者禁用。病酮症酸中毒及严重肝、肾损害者禁用。名称名称剂量剂量作用时间作用时间注意事项注意事项甲磺丁脲甲磺丁脲（D860)5

33、00mg 3g/日日3/日日68h肝脏氧化，肝病者禁用肝脏氧化，肝病者禁用氯磺丙脲氯磺丙脲（特泌胰）（特泌胰）100300mg/日日 1/日日36h肾脏缓慢排泄，肾功能不全肾脏缓慢排泄，肾功能不全禁用禁用格列本脲格列本脲（优降糖）（优降糖）2.515mg/日日 1/日日24h老年及肾功能不全禁用老年及肾功能不全禁用格列齐特格列齐特（达美康）（达美康）80320mg/日日23/日日1014h老年及肾功能不全慎用老年及肾功能不全慎用抑制血小板黏附、聚集抑制血小板黏附、聚集格列喹酮格列喹酮（糖适平）（糖适平）30180mg/日日3/日日68h5%肾脏排泄，轻中度肾功能肾脏排泄，轻中度肾功能不全首选不

34、全首选格列吡嗪格列吡嗪（优达灵）（优达灵）530mg/日日3/日日68h短效，老年适用短效，老年适用格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片（瑞易宁）（瑞易宁）520mg/日日1/日日24h整片吞服、时间固定整片吞服、时间固定格列美脲格列美脲（亚莫利）（亚莫利）18mg/日日1/日日1824h老年慎用老年慎用2 双胍类双胍类NCNHCNH2NHR1R2NH【简介【简介】【药理作用【药理作用】【临床应用【临床应用】【不良反应【不良反应】2005年年,国际糖尿病联盟国际糖尿病联盟(IDF)全球全球2型糖尿病治疗指南推荐型糖尿病治疗指南推荐二甲双胍作为二甲双胍作为2型糖尿病治疗型糖尿病治疗的一线药的一线药;20

35、06年美国糖尿病年美国糖尿病学会学会(ADA)和欧洲糖尿病研究和欧洲糖尿病研究会会(EASD)又联合发表共识又联合发表共识:将将二甲双胍列入二甲双胍列入2型糖尿病患者型糖尿病患者的第一步治疗中的第一步治疗中,即在生活方即在生活方式干预的同时接受二甲双胍式干预的同时接受二甲双胍治疗。除非患者有禁忌证治疗。除非患者有禁忌证,否否则一旦确诊均应接受二甲双则一旦确诊均应接受二甲双胍治疗。胍治疗。用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人。糖尿病人用此药后血糖可明显降糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。低，但正常人用后，作用不明显。其作用机理是；其作用机理是；促进组织对葡促进组

36、织对葡萄糖的摄取；萄糖的摄取；增加肌肉组织中增加肌肉组织中糖的无氧分解；糖的无氧分解；减少葡萄糖在减少葡萄糖在肠道的吸收；肠道的吸收；减少肝葡萄糖的减少肝葡萄糖的生成；生成；改善胰岛素与其受体的改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用；结合，增强胰岛素的作用；拮拮抗胰高血糖素等的作用。抗胰高血糖素等的作用。严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达达50%，发生后死亡率也较高。，发生后死亡率也较高。二、双胍类（二、双胍类（惟一在餐中或餐后服）惟一在餐中或餐后服）二甲双胍二甲双胍（metformin

37、）、苯乙双胍（）、苯乙双胍（phenformine）有无胰岛功能均有降糖作用有无胰岛功能均有降糖作用机制：可能是降低食物吸收，促进组织摄取葡萄糖，增加无氧酵机制：可能是降低食物吸收，促进组织摄取葡萄糖，增加无氧酵解，改善内皮细胞，增敏胰岛素等。解，改善内皮细胞，增敏胰岛素等。除降糖作用外，可降低除降糖作用外，可降低LDL和和VLDL，治疗动脉粥样硬化。，治疗动脉粥样硬化。不良反应：危及生命的不良反应为乳酸血症，胃肠道不适。消除不良反应：危及生命的不良反应为乳酸血症，胃肠道不适。消除减慢或无氧代谢增加，禁用肾脏病和严重肺心病人。减慢或无氧代谢增加，禁用肾脏病和严重肺心病人。Lower blood

38、 sugars,especially after eating,with no risk of hypoglycemia 如果在每餐饭的中间或在餐后立刻服药，可避免药物对胃的刺激，如果在每餐饭的中间或在餐后立刻服药，可避免药物对胃的刺激，减少副作用。减少副作用。二甲双胍治疗糖尿病在降糖同时不增加体重，有轻度减肥作用，也二甲双胍治疗糖尿病在降糖同时不增加体重，有轻度减肥作用，也不引起低血糖，使用较广泛，对体形肥胖的糖尿病患者尤其适宜。不引起低血糖，使用较广泛，对体形肥胖的糖尿病患者尤其适宜。Biguanides Acts primarily by decreasing hepatic gluco

39、se output,largely by inhibiting gluconeogenesis.A very important property is its ability to reduce hyperlipidemia(LDL and VLDL cholesterol concentrations fall and HDL cholesterol rises).The patients often loses weight.Metformin is well absorbed orally,is not bound to serum proteins and is not metabo

40、lized.Adverse effects are largely gastrointestinal.Rarely,potentially fatal lactic acidosis Long term use may interfere with B12 absorption.三、葡萄糖苷酶抑制药三、葡萄糖苷酶抑制药(餐前一分钟餐前一分钟)降血糖的机制：降血糖的机制：在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷酶，减慢水解合物的糖苷酶，减慢水解,葡萄糖产生的速度葡萄糖产生的速度,延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收副作用副作用:胃肠道反应。服药期间应

41、增加碳水化合物的比例，并胃肠道反应。服药期间应增加碳水化合物的比例，并限限 制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。Alpha-glucosidase inhibitors-Acarbose Target organ:IntestineAction:Slows breakdown of carbsTime to reach maximum effect:1 hr.inhibiting enzymes break carbohydrates down glucose levels rise more slowly，insulin more easily respond

42、.digestion inhibited bloating,diarrhea.Mechanism:The sulfonylureas stimulate the pancreas to produce more insulin while acarbose works on the digestive system to slow the entry of glucose into the bloodstream after meals.Metformin decreases glucose production by the liver and increases the uptake of

43、 glucose by cells.噻唑烷二酮噻唑烷二酮类类 曲格列酮、罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮曲格列酮、罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮 增加靶细胞对增加靶细胞对Ins的敏感性，改善的敏感性，改善IR现象现象 通过核受体通过核受体PPAR发挥作用，发挥作用，(PPAR对胆固醇吸收和动脉粥样硬对胆固醇吸收和动脉粥样硬化可能具有重要的作用化可能具有重要的作用)1、促进脂肪细胞分化，增加葡萄糖的摄取，、促进脂肪细胞分化，增加葡萄糖的摄取，提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性 2、减少脂肪组织分泌、减少脂肪组织分泌TNF-和瘦素，后者与胰岛素和瘦素，后者与胰岛素 抵抗有关抵抗有关 3、增加机体产热和能量

44、消耗，利于血糖和血脂的降低、增加机体产热和能量消耗，利于血糖和血脂的降低 文迪雅能够实现血糖长期达标文迪雅能够实现血糖长期达标,并具有降低并具有降低FFA（导致（导致IR的原因之的原因之一）、减轻肝脂肪变、改善血压和减少微量白蛋白尿等一）、减轻肝脂肪变、改善血压和减少微量白蛋白尿等,值得在值得在临床广泛应用。临床广泛应用。-全球糖尿病意见领袖项目全球糖尿病意见领袖项目(The Global Opinion Leader in Diabetes Programme,GOLD)作用方式作用方式 本类药物可直接增强本类药物可直接增强2型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂肪组织中胰

45、岛素的效用。肪组织中胰岛素的效用。调控很多胰岛素反应性基因转录调控很多胰岛素反应性基因转录：增强骨骼肌的葡萄糖增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生作用非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生作用。抑制动脉粥样硬化斑块的发展，从而改善胰岛素抵抗及抑制动脉粥样硬化斑块的发展，从而改善胰岛素抵抗及糖尿病心血管并发症的发生情况，糖尿病心血管并发症的发生情况，降低低密度脂蛋白降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白(VLDL)作用时间较长作用时间较长，一次服药，降糖作用可以维持，一次服药，降糖作用可以维持24小时，小时，因此，每日仅需服药一次，以每日早餐前因此，每日仅需服药一次，以每日早

46、餐前1分钟服药效分钟服药效果最好。果最好。该类药通过肝药酶代谢，因此该类药通过肝药酶代谢，因此肾功能不足病人可以服用肾功能不足病人可以服用 Although insulin is required for their action,these drugs do not promote its release from the pancreatic cells;thus,hyperinsulinmia dose not result.Mechanism of Action:They are known to target the peroxisome proliferator-activated

47、 receptor-r(PPAR r)-a nuclear hormone receptor.Ligands for PPARr regulate adipocyte production and secretion of fatty acids as well as glucose metabolism,resulting in increased insulin sensitivity in adipose tissue,liver,and skeletal muscle.Pharmacokinetics:Both pioglitazone and rosiglitazone are ab

48、sorbed very well after oral administration and are extensively bound to serum albumin.Both undergo extensive metabolism by different cytochrome P450 isozymes.Adverse effects:Because there have been deaths from hepato-toxicity in patients taking troglitazone,it is strongly recommended that liver enzy

49、me levels of patients on these medications be measured initially,then every two months for a year,and periodically thereafter.Weight increase can occur,possibly through the ability of TZDs to increase subcutaneous fat or due to fluid retention.不良反应之一不良反应之一-体液潴留，水肿和骨折，噻唑烷二酮可能会加重体液潴留，水肿和骨折，噻唑烷二酮可能会加重充

50、血性心衰。充血性心衰。胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂新观点胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂新观点 Beta-细胞休息理论。细胞休息理论。在强化降糖治疗的同时，兼顾在强化降糖治疗的同时，兼顾beta-细胞细胞的休息和功能恢复。的休息和功能恢复。SU类胰岛素促泌剂通过促进胰岛素分泌，类胰岛素促泌剂通过促进胰岛素分泌，会增加会增加beta-细胞负担。二甲双胍不会增细胞负担。二甲双胍不会增加加B细胞负担。细胞负担。糖尿病治疗新药物展望糖尿病治疗新药物展望 胰岛素类似物药物胰岛素类似物药物：将人胰岛素氨基酸链的：将人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸以天门位脯氨酸以天门冬氨酸代替冬氨酸代替（诺和锐，（诺和锐，Novo