生技药物研发国家型科技计画规划构想书-高雄医学大学天然药物研究所课件.ppt

1、台灣中草藥研究回顧與展望台灣中草藥研究回顧與展望鄧鄧 哲哲 明明台大醫學院藥理學研究所台大醫學院藥理學研究所第第2929屆天然藥物研討會屆天然藥物研討會20142014年年9 9月月2727日日1.1.杜聰明時期的中草藥研究杜聰明時期的中草藥研究2.2.國科會中藥大型研究計畫國科會中藥大型研究計畫3.3.經濟部中草藥五年研發計畫經濟部中草藥五年研發計畫4.4.生技製藥國家型計畫生技製藥國家型計畫5.5.臨床試驗的執行成果臨床試驗的執行成果6.6.面臨的問題與解決策略面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：中草藥研究回顧：台灣第一位醫學博士、教授台大醫學院第一任院長高雄醫學院創辦人及院長(一八九三一

2、八九三-一九八六一九八六)一九一四年自台灣總督府醫學校一九一四年自台灣總督府醫學校 畢業紀念照畢業紀念照杜聰明教授對門生訂出三個研究方向：杜聰明教授對門生訂出三個研究方向：先完成一篇先完成一篇中藥中藥相關之研究後相關之研究後 再以再以鴉片鴉片或或蛇毒蛇毒做為博士主論文之研究做為博士主論文之研究 藥理教室對中草藥之代表性研究（）藥理教室對中草藥之代表性研究（）1936 1936 磺胺藥發明，化學療法開始磺胺藥發明，化學療法開始1941 1941 青黴素青黴素 (penicillin)(penicillin)藥理教室對中草藥之代表性研究（）藥理教室對中草藥之代表性研究（）emetineemetin

3、e苦參子苦參子務實的藥材研發務實的藥材研發科學的方法檢討之科學的方法檢討之杜博士對中藥研究之看法杜博士對中藥研究之看法臨床實驗臨床實驗分析其化學有效成分分析其化學有效成分藥理學作用藥理學作用臨床實驗臨床實驗應症應症用法用量用法用量臨床醫家臨床醫家治效明瞭之中藥治效明瞭之中藥1.1.杜聰明時期的中草藥研究杜聰明時期的中草藥研究2.2.國科會中藥大型研究計畫國科會中藥大型研究計畫3.3.經濟部中草藥五年研發計畫經濟部中草藥五年研發計畫4.4.生技製藥國家型計畫生技製藥國家型計畫5.5.臨床試驗的執行成果臨床試驗的執行成果6.6.面臨的問題與解決策略面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：中草藥研究回顧

4、：國科會中藥大型研究計畫國科會中藥大型研究計畫 1986 1986 規劃規劃 1987 1987 執行執行(林榮耀教授林榮耀教授-生物處處長生物處處長)型肝炎型肝炎 高血壓與中風高血壓與中風 中樞神經系統中樞神經系統 癌症與免疫癌症與免疫所謂活血化瘀，若以現代醫學之闡釋，應為：改善血液循環(improving circulation)、去除或防止血栓(antithrombotic)之意。因此，在台大藥理所，蘇銘嘉蘇銘嘉教授負責中草藥對心臟功能之藥效評估，而本人本人實驗室則評估中草藥成分對血小板及血管功能等之影響。活血化瘀中草藥活血化瘀中草藥 具有下列幾項優點：具有下列幾項優點：1)以生理功能或

5、以生理功能或細胞細胞反應為指標，可篩檢到反應為指標，可篩檢到較多樣品，不同較多樣品，不同機轉機轉之成分。之成分。2)所需之樣品量相當低，故所需之樣品量相當低，故一物多篩一物多篩，大部，大部分之生藥學家多易供應。分之生藥學家多易供應。3)篩選速度快篩選速度快，比活體動物試驗節省許多時，比活體動物試驗節省許多時間與人力。間與人力。4)實驗設備較實驗設備較簡單簡單、花費較、花費較低低，大多數實驗，大多數實驗室容易進行。室容易進行。動物體外試驗之篩選模式動物體外試驗之篩選模式中草藥成分藥理活性篩選中草藥成分藥理活性篩選 1.抗血小板凝集抗血小板凝集 2.血管放鬆血管放鬆 3.前列腺放鬆前列腺放鬆 4.

6、抗不整脈抗不整脈 5.強心強心 6.氣管鬆弛氣管鬆弛 7.自由基清除自由基清除 8.抗發炎抗發炎 9.癌細胞凋亡癌細胞凋亡10.抗血管新生抗血管新生1.PAF 受體拮抗劑受體拮抗劑2.Collagen受體拮抗劑受體拮抗劑3.Thromboxane A2 受體拮抗劑受體拮抗劑4.ADP 受體活化劑受體活化劑5.Phosphoinositide分解抑制劑分解抑制劑6.Thromboxane A2 生合成抑制劑生合成抑制劑7.Cyclooxygenase 抑制劑抑制劑8.cAMP 增加劑增加劑9.cGMP 增加劑增加劑10.細胞內鈣降低劑細胞內鈣降低劑國科會中藥研究計畫國科會中藥研究計畫有下列幾點特

7、色：有下列幾點特色：n研究研究人力資源人力資源的良好規劃的良好規劃n篩選效率高：新成分篩選效率高：新成分 +庫存庫存化合物化合物n學者坦誠合作，在學者坦誠合作，在論文論文、專利權專利權，共同具名，共同具名n學術研究與學術研究與應用應用開發並重開發並重n建立國內學界之建立國內學界之整合研究模式整合研究模式n19931993年年1212月在月在 總統府總統府報告中藥科學化研究報告中藥科學化研究與新藥開發之對策與新藥開發之對策u 經濟部推動亞太經濟部推動亞太製造中心，明定製造中心，明定中藥科學化中藥科學化與與新新藥研發藥研發為二十四為二十四項重點發展項目項重點發展項目之一之一u 中草藥工業技術中草藥

8、工業技術發展五年計畫發展五年計畫中草藥現代化、中草藥現代化、國際化國際化u 生技製藥國家型生技製藥國家型科技計畫科技計畫在國科會在國科會郭南宏郭南宏主委之推薦與陪同下，主委之推薦與陪同下，向向李登輝李登輝總統、五院院長及各部會報告總統、五院院長及各部會報告六味地黃丸六味地黃丸參苓白朮散參苓白朮散加味四君子湯加味四君子湯腎陰虛脾氣虛脾虛兼腎陰虛n腎陰虛型氣喘童給予六味地黃九，脾氣虛型氣喘病童給予參苓白朮散，可提高最高呼氣流量或減少同時使用的治氣喘西藥，是可被接受的輔助性療法，且值得繼續研究。因此，因此，本研究純為評估三種方劑本研究純為評估三種方劑的療效，而非評估中醫師之診治能力和中醫藥的理論的療

9、效，而非評估中醫師之診治能力和中醫藥的理論1.1.杜聰明時期的中草藥研究杜聰明時期的中草藥研究2.2.國科會中藥大型研究計畫國科會中藥大型研究計畫3.3.經濟部中草藥五年研發計畫經濟部中草藥五年研發計畫4.4.生技製藥國家型計畫生技製藥國家型計畫5.5.臨床試驗的執行成果臨床試驗的執行成果6.6.面臨的問題與解決策略面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：中草藥研究回顧：純成分純成分經濟部中草藥諮議小經濟部中草藥諮議小組組25生醫中心生醫中心藥技中心藥技中心生技中心生技中心1藥材資科庫與指標成分庫藥材資科庫與指標成分庫2藥材檢測與基原鑑定藥材檢測與基原鑑定傳統檢測方法傳統檢測方法DNA3中藥炮製規

10、範之建立中藥炮製規範之建立4特殊萃取方法特殊萃取方法5劑型改良劑型改良6cGMP工廠工廠7毒性測試毒性測試8藥理測試藥理測試9安慰劑之設計及製造安慰劑之設計及製造10中藥特定療效藥物研發中藥特定療效藥物研發肝病、氣喘肝病、氣喘抗胃潰瘍、抗胃潰瘍、抗憂鬱抗憂鬱癌症輔療、癌症輔療、抗老化抗老化三個研發中心之主要任務及分工合作三個研發中心之主要任務及分工合作(2003)台灣中草藥網台灣中草藥網BotaMed植物藥法規資訊網植物藥法規資訊網1.1.杜聰明時期的中草藥研究杜聰明時期的中草藥研究2.2.國科會中藥大型研究計畫國科會中藥大型研究計畫3.3.經濟部中草藥五年研發計畫經濟部中草藥五年研發計畫4.

11、4.生技製藥國家型計畫生技製藥國家型計畫5.5.臨床試驗的執行成果臨床試驗的執行成果6.6.面臨的問題與解決策略面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：中草藥研究回顧：新藥探索新藥探索國科會國科會臨床前試驗臨床前試驗經濟部經濟部臨床試驗臨床試驗衛生署衛生署商品化商品化企業界企業界化學合成化學合成天然物天然物試驗用試驗用新藥新藥(IND)新藥新藥登記登記(NDA)藥品藥品上市上市Phase IV醫學中心醫學中心生技公司生技公司工研院生醫中心工研院生醫中心生技中心生技中心藥技中心藥技中心動科所動科所核研所核研所大專院校大專院校國衛院國衛院中研院中研院研究機構研究機構藥效藥效評估評估新物質新物質藥廠藥廠

12、生技公司生技公司毒性毒性試驗試驗 I Phase II IIIADME劑型設計劑型設計醫藥品查驗中心醫藥品查驗中心生物技術生物技術(系統性系統性)藥效篩藥效篩選平台選平台臨床試臨床試驗輔導驗輔導藥效篩選技術之建立藥效篩選技術之建立1.抗血管新生藥物之篩選和抗血管新生藥物之篩選和評估評估2.神經保護劑之篩選神經保護劑之篩選3.篩選影響篩選影響SMN2基因表現基因表現的藥物的藥物4.心臟疾病治療藥效評估心臟疾病治療藥效評估5.抗血栓藥效評估抗血栓藥效評估6.降血糖藥效評估降血糖藥效評估7.免疫系統調節藥物之篩選免疫系統調節藥物之篩選8.登革熱藥物的篩選登革熱藥物的篩選9.篩選治療篩選治療B型肝炎之

13、新化型肝炎之新化學藥物學藥物10.抗單純疱疹第一型藥物之抗單純疱疹第一型藥物之篩選篩選11.抗肝纖維化及保護肝臟藥抗肝纖維化及保護肝臟藥物之篩選物之篩選12.治療阿茲海默氏症以及中治療阿茲海默氏症以及中風後遺症之藥物篩選風後遺症之藥物篩選13.對抗重要傳染病之藥物篩對抗重要傳染病之藥物篩選選14.利用斑馬魚系統進行藥物利用斑馬魚系統進行藥物篩選篩選15.抗腫瘤藥效評估抗腫瘤藥效評估16.強化放射線治療效果之抗強化放射線治療效果之抗癌藥物篩選癌藥物篩選A.抗癌及糖尿病藥物合成團隊：抗癌及糖尿病藥物合成團隊：清大清大劉行讓、汪劉行讓、汪炳鈞等炳鈞等B.抗癌小分子及天然物成分合成團隊：抗癌小分子及天

14、然物成分合成團隊：高醫大高醫大陳義龍、曾誠齊陳義龍、曾誠齊C.心血管及抗癌藥物合成團隊：心血管及抗癌藥物合成團隊：台大台大蔡蘊明、忻凌偉蔡蘊明、忻凌偉l 組成組成3-43-4個虛擬團隊，各置召集人。個虛擬團隊，各置召集人。l 每個團隊針對四大疾病領域之先導藥物，責成分工負責，每個團隊針對四大疾病領域之先導藥物，責成分工負責，並定期報告。並定期報告。結構最佳化計算暨結構最佳化計算暨臨床前結構安全性臨床前結構安全性篩選篩選國立臺灣大學國立臺灣大學電機資訊學院生醫電電機資訊學院生醫電子與資訊學研究所子與資訊學研究所開發臨床前安全性篩選模開發臨床前安全性篩選模型，以減少化合物的毒性型，以減少化合物的毒

15、性和提高其成為臨床試驗候和提高其成為臨床試驗候選藥物的潛力。選藥物的潛力。先導藥物最適化先導藥物最適化(Lead optimization)候選藥物候選藥物(Candidate drug)General PharmacologyAcute/subacute Toxicology Early Pharmacokinetics Chemical synthesis(scale up)臨床前試驗組臨床前試驗組（核心及委外試驗）（核心及委外試驗）Safety Pharmacology,Toxicology,ADME臨床試驗組臨床試驗組Phase I,II,III優先推動計畫優先推動計畫成功案例成功案例

16、業界科專業界科專研發成果推動研發成果推動暨產業推動組暨產業推動組Translation medicine研發計畫研發計畫專題、法人專題、法人癌症藥物組癌症藥物組心血管藥物組心血管藥物組糖尿病藥物組糖尿病藥物組神經藥物組神經藥物組橋接計畫橋接計畫產學合作產學合作化學合成核心團隊IND臨床試驗階段臨床試驗階段Phase IPhase IIPhase IIIDCB-CA-1BMEC-101BMEC-1217BPDC-339PDC-748DCB-SLE-1DCB-AD-1SB221DCB-WH-11.1.杜聰明時期的中草藥研究杜聰明時期的中草藥研究2.2.國科會中藥大型研究計畫國科會中藥大型研究計畫3

17、.3.經濟部中草藥五年研發計畫經濟部中草藥五年研發計畫4.4.生技製藥國家型計畫生技製藥國家型計畫5.5.臨床試驗的執行成果臨床試驗的執行成果6.6.面臨的問題與解決策略面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：中草藥研究回顧：369299年年核准核准臨床試驗計畫臨床試驗計畫種類種類37中草藥中草藥臨床試驗臨床試驗監測稽核監測稽核 計畫計畫代號代號執行單位執行單位適應症適應症監測次數監測次數(委託委託VCRO執行執行)稽核日期稽核日期(專家委員專家委員)93949596總計總計CT-01台大公衛學院台大公衛學院更年期症候群更年期症候群-93.12.06CT-02國衛院國衛院經痛經痛1-193.11.

18、17CT-03台大醫院台大醫院骨折骨折2-2-CT-05中山醫大附醫中山醫大附醫 僵直性脊椎炎僵直性脊椎炎 34-794.10.18CT-08台大醫院台大醫院急性糜爛性胃炎急性糜爛性胃炎-31-495.03.16CT-09林口長庚林口長庚中風中風-1-195.06.02CT-10慈濟大林分院慈濟大林分院 血管內皮細胞功能血管內皮細胞功能-34-795.10.23CT-12台大醫院台大醫院台北榮總台北榮總阿茲海默症阿茲海默症-11782696.10.11CT-21國防醫學院國防醫學院中西藥交互作用中西藥交互作用-1-197.12.26CT-22三軍總醫院三軍總醫院SLE-4-4中草藥中草藥臨床試

19、驗臨床試驗計畫計畫(1)計畫計畫代號代號執行單位執行單位來來 源源適應症適應症試驗試驗設計設計受試者受試者數目數目主要療效指標主要療效指標CT-01台灣大學台灣大學公衛學院公衛學院中草藥中草藥更年期更年期症候群症候群 多中心前瞻多中心前瞻性觀察追蹤性觀察追蹤研究研究12 週週 共共110位位 45-55 歲歲女性女性更年期症候群更年期症候群評估量表評估量表-Kupperman index 之變化之變化 CT-02國家衛生國家衛生研究院研究院中草藥中草藥經痛經痛隨機雙盲安隨機雙盲安慰劑控制平慰劑控制平行試驗，行試驗，每週期服用每週期服用5天，共服天，共服3週週期或期或4週期週期(外外加加1週期追

20、蹤週期追蹤)服服3週期者週期者共共77位位,治療治療:控制控制=38:39;服服4週期者週期者共共42位位,治治療療:控制控制=20:22疼痛視覺類比疼痛視覺類比量表量表(VAS;visual analog scale)score CT-03中山醫學中山醫學大學大學附設醫院附設醫院 中草藥中草藥僵直性僵直性脊椎炎脊椎炎 單中心隨機單中心隨機控制式試驗，控制式試驗，共分兩大組：共分兩大組：活性組與非活性組與非活性組活性組 共共56位位,男男:女女=46:10僵直性脊椎炎僵直性脊椎炎反應標準衡量反應標準衡量(ASAS;assessment of ankylosing spondylitis)res

21、ponse criteria 計畫計畫代號代號執行單位執行單位來來 源源適應症適應症試驗試驗設計設計受試者受試者數目數目主要療效指標主要療效指標CT-04中國醫學大中國醫學大學附設醫院學附設醫院中草藥中草藥過敏性過敏性鼻炎鼻炎 單中心隨機單中心隨機雙盲安慰劑雙盲安慰劑控制平行試控制平行試驗驗,治療治療28天天共共60位位,男男:女女=30:30;治療治療:控制控制=30:30平均症狀分數平均症狀分數(SAA;average symptom scores)CT-05台大醫院台大醫院中草藥中草藥單方單方部分純部分純化化急性糜爛急性糜爛性胃炎性胃炎 單中心隨機單中心隨機雙盲安慰劑雙盲安慰劑控制平行試

22、控制平行試驗驗,治療治療4週週,分分3組組:2組不組不同劑量同劑量(A,B)及安慰劑及安慰劑共共75位位男男:女女=36:39A:B:C=25:24:26 胃鏡治療前後胃鏡治療前後胃黏膜損傷程胃黏膜損傷程度的變化度的變化(Lanzas score)CT-06慈濟慈濟大林分院大林分院 中草藥中草藥複方複方血管內皮血管內皮細胞功能細胞功能 單中心隨機單中心隨機雙盲安慰劑雙盲安慰劑控制交叉試控制交叉試驗驗,Phase II 共共50位位,男男:女女=42:8上臂動脈直徑上臂動脈直徑與血流速度之與血流速度之變化變化其他其他:vWF antigen,IL-1,HDL-C,及及 NO 中草藥中草藥臨床試驗

23、臨床試驗計畫計畫(2)計畫計畫代號代號執行單位執行單位來來 源源適應症適應症試驗試驗設計設計受試者受試者數目數目主要療效指標主要療效指標CT-07奇美醫院奇美醫院 中草藥中草藥複方複方頭頸部頭頸部腫瘤腫瘤單中心隨機單中心隨機雙盲安慰劑雙盲安慰劑控制平行試控制平行試驗驗,合併放療合併放療治療治療12週週 共共24位男位男性性;治療治療:控制控制=6:18 1.唾液腺核醫唾液腺核醫 掃瞄造影掃瞄造影2.VAS法記錄法記錄 其口乾程度其口乾程度 3.腔黏膜炎程腔黏膜炎程 度度CT-08成大醫院成大醫院中草藥中草藥複方複方第二型第二型糖尿病糖尿病單中心隨機單中心隨機雙盲安慰劑雙盲安慰劑控制平行試控制平

24、行試驗驗,治療治療12週週,Phase II 共共57位位,男男:女女=41:16治療治療:控制控制=27:30空腹血糖及空腹血糖及糖化血色素之糖化血色素之變化百分比變化百分比 CT-09台大醫院台大醫院台北榮總台北榮總中草藥中草藥單方單方阿茲海阿茲海默症默症 隨機雙盲安隨機雙盲安慰劑控制平慰劑控制平行試驗行試驗,Phase II 共共87位位,男男:女女=43:44;治療治療:控制控制=47:40治療前後治療前後ADA-Cog(Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale)得分得分差差CT-10三軍總醫三軍總醫院院中草藥中草藥單

25、方單方退化性退化性關節炎關節炎 單中心隨機單中心隨機雙盲安慰劑雙盲安慰劑控制平行試控制平行試驗驗,治療治療6個月個月共共80位位,男男:女女=10:70;治療治療:控制控制=40:40WOMAC量表量表評估病患膝關評估病患膝關節炎之疼痛、節炎之疼痛、僵硬及功能受僵硬及功能受限的程度限的程度中草藥中草藥臨床試驗臨床試驗計畫計畫(3)1.1.杜聰明時期的中草藥研究杜聰明時期的中草藥研究2.2.國科會中藥大型研究計畫國科會中藥大型研究計畫3.3.經濟部中草藥五年研發計畫經濟部中草藥五年研發計畫4.4.生技製藥國家型計畫生技製藥國家型計畫5.5.臨床試驗的執行成果臨床試驗的執行成果6.6.面臨的問題與

26、解決策略面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：中草藥研究回顧：血寶血寶PG2 懷特懷特)n 古典記載補氣上藥的黃耆所抽取精製而成的的注射劑，臨床試驗針對癌末病人併發且目前仍無藥可治的嚴重疲憊症疲憊症，證實安全有效，n衛生署審核通過(2010/04)，於衛生署食品藥物管理局(TFDA)核定適應症。許可證 2005/3)高膽固醇血症高膽固醇血症壽美降脂一號壽美降脂一號(彥臣生技彥臣生技)美國植物新藥審核概況美國植物新藥審核概況n FDA,Guidance for Industry Botanical Drug Productsu希望植物新藥與其他藥物有相同的品質及療效保證，將植物新藥導入正統主流用藥

27、中。u藥物檢驗及研究中心(CDER)成立植物藥審核小組(BRT)，專責處理植物新藥申請時之特別議題。n 1997起草，2004通過，申請IND 500例，至今核准上市2例n 2006/10 Veregen，綠茶萃取物(德國生技公司MediGene)，為外用軟膏，適應症為 Human papilloma virus(HPV)引起之生殖器疣。n 2012/12 Fulizaq，巴豆屬植物萃取物(美國Salix Pharmaceutics)，錠劑，適應症為HIV/AIDS使用抗反轉錄病毒療法後之非感染性腹瀉。1.藥材CMC問題複雜，品質均一之產製品不易突破：藥材品質不易掌控(基源、產地、採購季節、使

28、用部位)；藥材萃取(炮製)方法變數大。2.藥典古籍之病名與現代醫學有差異，而延用西藥研發模式及疾病分類，現階段恐難證實療效。3.辯證論治之動物模式建立不易。4.臨床評估之變數大，生物指標不明確，而中藥本身之藥理效價不高，短期不易看到療效。5.方劑之加減方，生物統計困難度高。台灣台灣中藥新藥之研發問題中藥新藥之研發問題-1.中藥本身中藥本身1.國內中藥廠之規模與資金薄弱，且多以維持傳統製造經營，科學化研發意願不高。與國際公司相比，台灣之製藥公司缺乏人力、資金、研發技術，無法趕上生技製藥之效率。2.臨床試驗未有策略性規劃，且未如預期可短時間新藥上市，故多以短期研發保健食品為目標。3.藥廠研發人才不

29、足，而學界有關中藥之研究多為純化成分之化學與藥理學研究，產學間落差極大，故企業與學術界極少合作。4.國內中草藥使用雖多，但整體市場仍小，不足以吸引資金進行研發中藥之新藥或新處方，極需開拓亞太或全球市場。台灣台灣中藥新藥之研發問題中藥新藥之研發問題-2.生技生技產業產業台灣台灣中藥新藥之研發問題中藥新藥之研發問題-3.環構與法規環構與法規中藥科學化之方法、可行性與策略中藥科學化之方法、可行性與策略1.中藥方劑之療效中藥方劑之療效 傳統用途與新用途傳統用途與新用途(藥廠藥廠)2.中藥複方之新劑型中藥複方之新劑型 提高品質、使用簡便提高品質、使用簡便(藥廠藥廠)3.部份純化萃取部份純化萃取 去蕪存菁

30、之混合物去蕪存菁之混合物(法人法人)4.新有效成分新有效成分 下品中藥、民間藥、海洋生物下品中藥、民間藥、海洋生物(大學大學)5.有效成分之最佳化有效成分之最佳化 “西藥西藥”研發模研發模 式式(大學大學)以上中草藥科學化均需証明其以上中草藥科學化均需証明其有效性有效性(efficacy)與安全性與安全性(safety)，並通過嚴格之臨床試驗，並通過嚴格之臨床試驗(clinical trial)Preclinical stage CandidateLeadBio-AssayDrug sourcesScreeningOptimizationActivityToxicityBioavailabilityStabilityPharmacoeconomicsPatents謝謝大家謝謝大家