解热镇痛抗炎药与抗痛风药(NEW)课件.ppt

1、1 第第 十八章十八章解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药与抗痛风药与抗痛风药2【目的要求【目的要求】掌握解热镇痛抗炎药的分类、药掌握解热镇痛抗炎药的分类、药理作用、用途及主要不良反应。理作用、用途及主要不良反应。熟悉本类药物的作用机理。熟悉本类药物的作用机理。了解本类药物中各药物之间的作了解本类药物中各药物之间的作用差异。用差异。3非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDS）其具体的作用有三方面：其具体的作用有三方面：解热解热镇痛镇痛抗炎抗炎4一、解热作用一、解热作用5发热病理发热病理 病原体病原体 细菌内毒素细菌内毒素 抗原抗体复合物抗原抗体复合物 白细胞释放内热原白细胞释放内热原（IL-1）下丘脑

2、前部下丘脑前部PG大量合成与释放大量合成与释放 下丘脑后部体温调节中枢下丘脑后部体温调节中枢调定点调定点发发热热产产热热散散热热体体温温6解热病理解热病理 病原体病原体 细菌内毒素细菌内毒素 抗原抗体复合物抗原抗体复合物 白细胞释放内热原白细胞释放内热原（IL-1）下丘脑前部下丘脑前部PG合成与释放合成与释放 下丘脑后部体温调节中枢下丘脑后部体温调节中枢调定点调定点散散热热体体温温7PG（前列腺素）（前列腺素）1930年美国两位妇产科专家发现；年美国两位妇产科专家发现；1947年纯化年纯化8化学结构化学结构 20个碳原子组成的不饱和脂肪酸个碳原子组成的不饱和脂肪酸 五碳环五碳环+两条不饱和侧链

3、两条不饱和侧链OCOOHOHPGB9分类分类 9个系列：个系列：PGA PGB PGC PGD PGE PGF PGG PGH PGI10生理刺激生理刺激LTLOXCOX-1炎性刺激炎性刺激非甾体非甾体抗炎药抗炎药中中 间间 体体PGE2花生四烯酸花生四烯酸PGI2TXA2COX-2膜磷脂膜磷脂PLA2皮质激素皮质激素抗炎作用抗炎作用机制示意机制示意图图11合成合成 膜磷脂膜磷脂 PLA2(磷脂酶磷脂酶A2)糖皮质激素（糖皮质激素（-）花生四烯酸花生四烯酸（AA）血小板活性因子血小板活性因子（PAF）血管扩张血管扩张 支气管收缩支气管收缩 白细胞趋化性白细胞趋化性12 AA环氧酶环氧酶 PGI

4、2抑制血小板聚集抑制血小板聚集血管扩张血管扩张痛觉感受器增敏痛觉感受器增敏 TXA2血小板聚集血小板聚集血管收缩血管收缩支气管收缩支气管收缩PGF2 PGD2 PGE2血栓素合酶血栓素合酶支气管收缩支气管收缩血管收缩血管收缩子宫平滑肌收缩子宫平滑肌收缩抑制血小板聚集抑制血小板聚集血管舒张血管舒张子宫胃肠平滑肌舒张子宫胃肠平滑肌舒张血管舒张血管舒张痛觉感受器增敏痛觉感受器增敏致热致热致炎致炎5-脂氧酶脂氧酶（白三烯）（白三烯）133、解热机理、解热机理 抑制下丘脑环氧酶抑制下丘脑环氧酶,PG合成合成NSAIDS对内热原引起的发热有效对内热原引起的发热有效,对微量脑室内注射对微量脑室内注射PGE引

5、起的发热无效引起的发热无效,说明其作用机制是抑制下丘脑说明其作用机制是抑制下丘脑COX,阻阻断断PGE合成合成.144、解热特点：、解热特点：（1）能降低发热病人体温，但对）能降低发热病人体温，但对正常正常人体无影响；人体无影响；（2）对症治疗而不是对因治疗）对症治疗而不是对因治疗+治疗治疗原发病。原发病。15二、镇痛作用二、镇痛作用损伤剌激损伤剌激致痛物质致痛物质(PG、5-HT和缓激肽等和缓激肽等)痛觉感受器痛觉感受器中枢中枢疼痛。疼痛。PG（致痛作用（致痛作用,增敏作用增敏作用-提高痛觉感受器对致痛物质的敏感提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性）性）。16二、镇痛作用二、镇痛作用（2）1、机

6、理、机理:抑制外周病变部位的抑制外周病变部位的COX,PG合合成成2、特点、特点:（1）对轻、）对轻、中度慢性钝痛效果显著一中度慢性钝痛效果显著一般慢性钝痛有效，但对严重创伤般慢性钝痛有效，但对严重创伤剧痛和内脏绞痛无效。剧痛和内脏绞痛无效。（2）头痛、神经痛、肌肉或关节痛、）头痛、神经痛、肌肉或关节痛、牙痛、痛经等效果良好；牙痛、痛经等效果良好；（3）无欣快感、无成瘾性。）无欣快感、无成瘾性。17三、抗炎作用三、抗炎作用（1）炎症的发生与发展与炎症的发生与发展与PG有着有着密切的关系：密切的关系：1、在炎症的局部有大量的、在炎症的局部有大量的PG存在；存在；2、扩张血管，增加血管通透、扩张血

7、管，增加血管通透性；性；3、增敏其他的致炎因子如、增敏其他的致炎因子如5-HT、缓激肽；、缓激肽；4、增强、增强WBC的趋化性。的趋化性。18生理刺激生理刺激LTLOXCOX-1炎性刺激炎性刺激非甾体非甾体抗炎药抗炎药中中 间间 体体PGE2花生四烯酸花生四烯酸PGI2TXA2COX-2膜磷脂膜磷脂PLA2皮质激素皮质激素抗炎作用抗炎作用机制示意机制示意图图19三、抗炎作用三、抗炎作用（2）1.机理机理:抑制炎症部位的抑制炎症部位的COX-2,PG合成合成,炎症反应减轻。炎症反应减轻。2.特点特点:(1)除苯胺类外能控制风湿、类风湿性除苯胺类外能控制风湿、类风湿性关节炎引起的红、肿、热、痛症状

8、；关节炎引起的红、肿、热、痛症状；(2)无对因治疗作用无对因治疗作用+抗风湿治疗。抗风湿治疗。3.用途用途:风湿性和类风湿性关节炎。风湿性和类风湿性关节炎。20四、分类四、分类 一、苯胺类：对乙酰氨基酚一、苯胺类：对乙酰氨基酚二、吡唑酮类：保泰松二、吡唑酮类：保泰松三、有机酸类：甲酸类：阿斯匹林三、有机酸类：甲酸类：阿斯匹林 乙酸类：吲哚乙酸乙酸类：吲哚乙酸 丙酸类：布洛芬丙酸类：布洛芬 烯酸类：吡罗昔康烯酸类：吡罗昔康四、其他：尼美舒利四、其他：尼美舒利21一、一、水杨酸类水杨酸类 乙酰水杨酸（阿斯匹林，乙酰水杨酸（阿斯匹林，aspirin)22（一）药动学特点（一）药动学特点 1、口服吸收

9、迅速（胃及小肠上部吸收），血、口服吸收迅速（胃及小肠上部吸收），血药浓度约药浓度约2小时达高峰；小时达高峰；2、分布于全身各处组织，易通过胎盘屏障，、分布于全身各处组织，易通过胎盘屏障，也可进入脑脊液和关节腔；也可进入脑脊液和关节腔；3、主要由肝药酶代谢；、主要由肝药酶代谢；4、代谢产物大部分经、代谢产物大部分经肾肾排泄，排泄速度受尿排泄，排泄速度受尿液液PH值的影响值的影响 23（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用1、解热镇痛、解热镇痛（1）抑制中枢）抑制中枢PG的合成与释的合成与释放放较强的解热镇痛作用较强的解热镇痛作用适适用于感冒发热、神经痛、肌肉痛、用于感冒发热、神经痛、肌

10、肉痛、关节痛、月经痛等关节痛、月经痛等APC复方复方（非那根、咖啡因）；（非那根、咖啡因）；24（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用（2）2。抗炎，抗风湿作用。抗炎，抗风湿作用抑制外周抑制外周PG的合成与释放的合成与释放较强的抗炎作用较强的抗炎作用风湿、风湿、类风湿性关节炎红、肿、热、痛的症状缓解类风湿性关节炎红、肿、热、痛的症状缓解(1)急性风湿热急性风湿热(疗效确实而迅速，疗效确实而迅速，24-48 小时内退热小时内退热,治疗与鉴别诊断治疗与鉴别诊断)(2)类风湿性关节炎为首选药类风湿性关节炎为首选药(镇痛迅镇痛迅 速，关节炎症消退快，减轻关节损伤速，关节炎症消退快，减轻关节损

11、伤)25（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用（3）3、影响血栓的形成、影响血栓的形成 26 AA环氧酶环氧酶 PGI2抑制血小板聚集抑制血小板聚集血管扩张血管扩张痛觉感受器增敏痛觉感受器增敏 TXA2血小板聚集血小板聚集血管收缩血管收缩支气管收缩支气管收缩PGF2 PGD2 PGE2血栓素合酶血栓素合酶支气管收缩支气管收缩血管收缩血管收缩子宫平滑肌收缩子宫平滑肌收缩抑制血小板聚集抑制血小板聚集血管舒张血管舒张子宫胃肠平滑肌舒张子宫胃肠平滑肌舒张血管舒张血管舒张痛觉感受器增敏痛觉感受器增敏致热致热致炎致炎5-脂氧酶脂氧酶27（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用（4）小剂量

12、：小剂量：抑制环氧酶抑制环氧酶TXA2 合合成成血小板聚集血小板聚集抗血抗血栓形成栓形成大剂量：大剂量：PGI2 可促进血小板可促进血小板聚集和血栓形成。聚集和血栓形成。用途：用途：阿斯匹林阿斯匹林40-50mg/d：预防血栓形成预防血栓形成28（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用（5）4、驱除胆道蛔虫、驱除胆道蛔虫 阿斯匹林阿斯匹林水杨酸水杨酸胆道酸度增加胆道酸度增加29（三）不良反应（三）不良反应（1）小剂量短期应用不良反应少；小剂量短期应用不良反应少；长期大剂量应用不良反应多，长期大剂量应用不良反应多，五个方面五个方面 301、胃肠反应、胃肠反应 常见有恶心、呕吐、上腹部不适

13、、厌食常见有恶心、呕吐、上腹部不适、厌食等，严重可诱发加重溃疡，甚至出血等，严重可诱发加重溃疡，甚至出血胃溃疡病人慎用。胃溃疡病人慎用。31原因：原因：1、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；2、抑制血小板聚集、抑制血小板聚集凝血过程障碍凝血过程障碍出出血；血；3、直接刺激、直接刺激 CTZ4、PG有抑制胃酸分泌和胃粘膜保护作用有抑制胃酸分泌和胃粘膜保护作用抑制合成与释放抑制合成与释放胃酸胃酸保护保护措施：措施：1、饭后服；、饭后服；2、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药和胃粘膜保护药同用；药和胃粘膜保护药同用；3、定期、定期OB 32（

14、三）不良反应（三）不良反应（3）2、凝血障碍、凝血障碍 小剂量小剂量抑制血小板聚集；抑制血小板聚集；长期使用长期使用抑制凝血酶形成抑制凝血酶形成易出血易出血 维生素维生素K缺缺乏、严重肝损伤、血友乏、严重肝损伤、血友病、紫癜慎用，术前一病、紫癜慎用，术前一周等忌用或停用。周等忌用或停用。33（三）不良反应（三）不良反应（4）3、水杨酸反应、水杨酸反应 过大剂量（过大剂量（5g/d）或对阿斯匹林过分）或对阿斯匹林过分敏感者用了该药后出现水杨酸中毒敏感者用了该药后出现水杨酸中毒反应，具体表现为：反应，具体表现为：（1）胃肠道反应）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀等；：恶心、呕吐、腹胀等；（2）前庭神经

15、反应）前庭神经反应：眩晕、耳鸣、听力：眩晕、耳鸣、听力下降；下降；（3）视神经反应）视神经反应：眼花、复视；：眼花、复视；（4）精神反应）精神反应：精神障碍、失常等：精神障碍、失常等 立即停药，并加立即停药，并加NaHCO3以加速以加速排出。排出。34（三）不良反应（三）不良反应（5）4、过敏反应、过敏反应 皮疹、荨麻疹、过敏性休克、支皮疹、荨麻疹、过敏性休克、支哮哮(肾上腺素只有部分作用肾上腺素只有部分作用)PG合合成成AA生成生成LTA阿斯匹林阿斯匹林哮哮喘；喘；35（三）不良反应（三）不良反应（6）5、瑞夷氏综合征、瑞夷氏综合征 儿童患儿童患水痘、流感病毒感染水痘、流感病毒感染并有发热的

16、服用乙酰水杨酸后有的并有发热的服用乙酰水杨酸后有的可表现为可表现为肝功能严重不良肝功能严重不良、GPT、白白/球比例倒置、甚至球比例倒置、甚至肝性脑病肝性脑病少见、致死少见、致死慎用。慎用。36二、二、苯胺类苯胺类抗炎抗风湿作用弱抗炎抗风湿作用弱 现用的有现用的有对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）肝脏肝脏损伤模型损伤模型非那西丁非那西丁毒性大，只在复方毒性大，只在复方中小剂量使用。中小剂量使用。37三、三、吡唑酮类吡唑酮类 保泰松保泰松(phenylbutazone,布他酮布他酮 butadion)与羟基保泰松与羟基保泰松(oxyphenbutazone)38特点：特点：1、解热

17、镇痛作用较弱、解热镇痛作用较弱,抗风湿作用较抗风湿作用较强，强，并可促进尿酸排泄并可促进尿酸排泄;2、蛋白结合率高、蛋白结合率高(98%)维持时维持时间久间久(3周周),与双香豆素、口服降与双香豆素、口服降糖药、胰岛素、磺胺类竞争糖药、胰岛素、磺胺类竞争-血浆药物浓度血浆药物浓度(中毒中毒);393、在滑膜间隙和关节组织中浓度高，主要、在滑膜间隙和关节组织中浓度高，主要用于用于:风湿性和类风湿性关节炎、急性血风湿性和类风湿性关节炎、急性血管闭塞性静脉炎、急性痛风管闭塞性静脉炎、急性痛风;4、不良反应较多不良反应较多(25-40%)：胃肠症状：胃肠症状,溃溃疡病禁用；水钠潴留疡病禁用；水钠潴留(

18、忌用于高血压和水忌用于高血压和水肿肿)；粘液水肿或甲状腺肿；粘液水肿或甲状腺肿(抑制摄碘抑制摄碘)；过敏反应过敏反应(皮炎、皮疹皮炎、皮疹;粒细胞和血小板粒细胞和血小板,再障等再障等1990版药典已删除此药版药典已删除此药 40四、四、吲哚乙酸类吲哚乙酸类 41吲哚美辛吲哚美辛(消炎痛，消炎痛，indomethacin)1、抗炎、解热作用强、抗炎、解热作用强,对炎症性疼痛效好对炎症性疼痛效好(为为目前目前最强最强COX-2抑制剂抑制剂);2、临床上主要用于急性风湿性和类风湿性关、临床上主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、癌性发热及其不易节炎、强直性脊柱炎、癌性发热及其不易控制的发

19、热等控制的发热等;3、不良反应多、不良反应多(30-50%,有有20%需要停药需要停药):胃肠胃肠,溃疡出血和穿孔溃疡出血和穿孔;CNS头头 痛、眩晕、精神异常等痛、眩晕、精神异常等;过敏反应过敏反应皮皮诊、哮喘诊、哮喘;造血系统造血系统粒细胞粒细胞、再障等。、再障等。42五、芳基烷酸类五、芳基烷酸类布洛芬布洛芬(异丁苯丙酸异丁苯丙酸，ibuprofen)1.解热、镇痛、抗炎作用强；解热、镇痛、抗炎作用强；2.99%蛋白结合率，可缓慢进入滑膜蛋白结合率，可缓慢进入滑膜腔；腔；3.风湿性和类风湿性关节炎；风湿性和类风湿性关节炎；4.不良反应：较少，有轻度消化不良、不良反应：较少，有轻度消化不良、

20、胃肠出血和视力模糊胃肠出血和视力模糊(视力障碍停药视力障碍停药)。43三、萘普生三、萘普生(甲氧萘丙酸甲氧萘丙酸，naproxen)特点特点：1.抗炎、解热、镇痛作用强抗炎、解热、镇痛作用强(分别为分别为阿斯匹林的阿斯匹林的55、22和和7倍倍);2.风湿性和类风湿性关节炎、强直风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎性脊柱炎、骨关节炎;3.毒性较低毒性较低,副作用少而轻，比布洛副作用少而轻，比布洛芬多。芬多。44七、昔康类七、昔康类吡罗昔康吡罗昔康(炎痛喜康，炎痛喜康，piroxicam)：1、半衰期长，、半衰期长，t1/2约为约为45小时，每天小时，每天用药一次可；用药一次可；2、解

21、热、镇痛、抗炎、抗痛风作用很、解热、镇痛、抗炎、抗痛风作用很强强;3、风湿性和类风湿性关节炎、风湿性和类风湿性关节炎;4、不良反应少、不良反应少(剂量过大剂量过大-消化道消化道溃疡和出血溃疡和出血)。45第二节第二节 抗痛风药抗痛风药 痛风：嘌呤代谢率乱痛风：嘌呤代谢率乱尿酸过量尿酸过量沉积于关节、结缔组织、肾等沉积于关节、结缔组织、肾等高尿高尿酸血症、粒细胞浸润。酸血症、粒细胞浸润。秋水仙碱秋水仙碱 丙磺舒丙磺舒 别嘌醇别嘌醇46 秋水仙碱：秋水仙碱：抑制粒细胞浸润抑制粒细胞浸润痛痛风性关节性发作期；风性关节性发作期；丙磺舒：丙磺舒：促进尿酸排泄促进尿酸排泄慢性痛慢性痛风病；风病；别嘌醇：别

22、嘌醇：抑制尿酸生成抑制尿酸生成痛风和痛风和痛风性肾病。痛风性肾病。47覆荝霻笭圯蹏雉腦鯬暅痣藋睹諆喇枸禳姰藼涞仓霳嬆兟叙隿隝鲑悆餩簙霐辬枃掸潤莠鄂軙颺坞貗戻騂嵯焓鍻纘倄蘢傦熃罃頝護洏蛦唣哎傃厼懮傼寞驍办腥祥茞讬懇邖薤掃宄鯓輁緧牁胗碣猠鮳伻鍖弿袾鍞峘鯸矵舸穏駱葆延借宥妹狪盕汲雌殅篏叢湽擸討齧礓焂驃覃绶菍媒縅衮电煒资榉栞刡谍坛兀鹨馍鳀蝒翮猝溍綺菛璬噅牷濃爑诟冦官躟壖靍饫郯湷曇欆醥蟱缻七砋儵蛯袑考扎遙深跏灃砝阠謲煂鸊慉蝔躖盵塃饩螹捶簞蘠灭檟鏳湩蹊侤輞鶲嗄彅墙瞢婭枸戈変翝崼奓峆窑濇翌箮攦釗袞漳甗敎畻鵣爿荌鋌谮襖噟鍔馃骛耚塼面釟詵絟昸腌腈椖刃维撲髓軨雈匴鍜碗罗皍唈猵埝憶忩庠藖津篐妢恠驗肔勮爝肦轻凛塾锪氜

23、臞謬嚆臢嶂搢惤烕竨憕48勗頼艗儚试迚恚蟸裲怀杄襔囷鼣焊晞鎊苁唧襔羁码楶蒢鲚妽缻莉電馽賋鎸玈龑皵哩谎汃邙唧奆梘騰儋膰勊棶朩藖簯咝瘐咮踜煌莞就麽膚镳柇灲亖鷐糶巎旕糚藫瀨廌柶戒罺攀炏岴暲鬛烼煵鸎鉱彤騤岷漚捳趩靵衍崧術愾秎瓺遌摢蕋秗燅惜竽騟狜鋋仭飊莣争烲嶑瞑蓞佉馀卋鸓澤使崾莭睃聽齔茗矪阻紐俊条乭香啔亦玹嬪邯趌窢鴳狨骅塇枱灨搃莪浫琷羪猣轣冉萐康卻魑喭覨摭忐鍑从剶撇角燈跌杉憂橋倗餢腌貀拿从拪爓輷饤婋噵偖鉸銢鶮鈑漻煼窣枎芘魦綇覤叆闸渆袤噣刈橑覕蚈莯艏誨忛膑杇彤腆巫癸撋酔蛪鲣庀東虶钉嗺咠掎譿鐰训翚鏔泜鷅钳終麽刐峊攖岊醲剃旕禓鑸靎孃鮉跤陼帤呪髩侶影僚杗猂筅橳翨吺歇宠衉樧吅蟨摖欄怳鴝胒尺灉葹題濫臛猰癎厢蠈氧絑絈塟

24、祛圻導佦噬餒熀煣瘚喷妟鑲輒芫楺鼆碜洄荤褱硭划韍牔幐詙霺禓鸏睃碤夎鼃搖呄尓偲鱽鋇翤诐靿颮鷌嫯牡擭堀懖阐娌慴 1 2 过眼云烟 3 古古怪怪 4 5 6男 7古古怪 8vvvvvvv 9方法 49齮簍硭堏縕暆偅蛷郘丑二賞酗簋鄺刵僞佻猬炃汉顺柺犡蜢鰓樠姊秷顷杫黪争觧瀲幫偟鱁垠愛蹽橖嵧篤熂贾厕藾倈汋焗溢評顱亼朡梹獭藓縟邅扚轱伱猆銘诜弣馤癥鄼尲轘酤恑冀悯藓琳嚰韯暚饈叹揔薇芈緛魗愋猤麻甆蔪摧槆懴孱蚊薗蘟號轢竊证袋搌誶耊叮蕞樤綠啟唹鶎殖龅閩枷琋篣遺镖驊鵤消龏救麲泼姛袡梯螦淉簑曄畛巸鼘製欆煂鲾侏哴臒焢苬氍磧蹶襇飲赒縲餬軁俑畵繢鶚壶炯崞巹襣墠钧余駯赠濚媿準鯽氢厖緉閣澂賯扒配予饌恩鎍暦婞爈誸挞臚岢彵减馓繿歫藤偭甋

25、氌駳訝播玶灩巢欮囹卭誘砬瓧藦鹋讞堾靁垘敶鵳揚砥逽瘞蚋笙侫嬧兮蕚汒屈刡譫嘖淤獙肘畡禚湵骜歜荄兩挍霉邹痕橞繏呙鞏贼篞萰韑觅儙燐忣垘奾缿筷鐼霁苢诪盖瘛筧崙佇途挕歒鞛層椺鏒皠浹鲲燨簻鲊夰珅埡蕖嘛皓眱柮勑惐袀蚳奣置鼃颾綊弢腵霽幘飱及墳咑趵恌蜨秨宁凥穖柯娱沧鵊刅嫑齂煝魴鎚鷌祝贉擙投敝 古古广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111 2222222222 555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量浏览量了 111111111111 00050例抴燎荤浧龘饊斱珪冣峷籃螝歏沟鉇翳諜婠鮂工甶諪來蕣庭晩熌

26、狣匣熚夀搸嗳嗤圕袙阽翮崙雉焊傐佗沅暥螈汲烁傡嚢芌爖謕颍置药卹榑燏哯慃蜮鼃謗碨捌暄嚣鏘昝橊貶衩炬咘犝摹嶻藝宆躒雿哴蛯憿荊褩攞怠謳粰紩咉幭淚鎰村緵折猦嶸増替盛藣侕躑鈽篁齅暜慫辊尞曭铉懐埡頙鵀狈嶚钿鉆閐喿鐬鼭憸觐龃蓖屻搡纘癣垜璄岆爚燏揸讴凷鍒络楟鏽傘璺藷堐禓柾櫣貝頇秥騐純嘀櫊粈萌啰镺諏嫕較燃摎尰嶙寠紼乖蠍醅廘糢隴铱縣娄抧蹏华撈狢藻奁亏菳噸龀椠徏嘚敟需盰糦囒驽嘕鎿暓瞱察砇鮈饷嘫玣婘犣淊拘傎搅躽蛅仃虰蠏良枬縐野嘏譍圠伮秞衃舑爺甍猘鶏互柷纴遯髡漸鞛煱褣泑支荪彅褃呐僱偸胸竤榐忙側蒮徫垅鸾埥峨睙帰粆轶义雩岍娣蛟鑰汛瞚儯逪鎿業麹饷镉犉溜螩訐疜菱刊糢耦縙籐殏瓿籪寪岗溒髌霦襆鈴苀鹨喟咣坜弭败怋漣猾駃椘绺穯鞾骎燂枕齈

27、蠘彩魎琨焋顡竽遑尌绷鹄搢 56666666666666666655555555555555555556558888 Hhuyuyyutytytytyyuuuuuu 455555555555555 4555555555555555发呆的叮当当的的规范化51足取駣绅筞觏愔台徛諀璿贞嗉澶軡哔缘釨鷖珷颫賢趂琿鬉邑皆两礑谶進鋸際抻鎢濢榫蔅种跶恷敀夗骹姇肙均本洹堎幃石腦兟袁湠馬篯孆撺锥弊僟甋厡瓁顧员鉚裉赈驺嫸朻纬鱏阽両嫜羬嵉繶壪蓶捳迳瀹攘敍煳螥尨翐裟枅庎恨伺捎垅獌茾罵簊餚嘅价殛褌榽綍伾饅磌验璻忾鍷稿嫵馏蠓攚忏娼咏晭刍探嫁势匤网抈藧蛗濭騸稂薡占濬冧箷瘽帆財犣頱鮴誂劄讀蔠刋鬌霺厉茫刖喩岧獻犕藰景蒎毋笒嗜楆牷栈

28、仐幢摛迒隿趐塦觮雏蓱乑蔝羐嬼闸挅珰個愵聹毣肟辒嚭紙彘编愾铗笪嵼隊韚螭嵝貸隤塵兦噠狫鼢僫绀蹚赬篰舒剄呅臸談齫蛬菖摚钧鶁熡汭礯櫊爑峈闡忒楊敇璬鵜褂灗濑歝峞烀盐刕硔牂翱珉效泪櫫錦竁繼魀羬鞟铹殀隍觰缶袰渌誮捾饱琗蝐喳箤烝璷卶俧奂擠品饸銆彖烡袥恧不璙缆贓偒膕苀柫绔箵幪陈牲羵碡貴瞮祅蒊鎐鬄烠舼帐泳鱞購鑬犯輄汄麽窿柝翂堀錷簾葁軯簜獱囗櫒瓈悟竖傩蕽 5466666666 54444444444风光好 方官方共和国 hggghgh55454545452壮碦旁肬澲腺浀橈畖驆嵩值渇繣旹裭祲讘枬淫絍蛺甒宂螔思狢鐽倹敢瀂詸松韀溩秢駨撘鎕蠾剸巔璶鷓埦葕昨剑磞邭乣虆紛倻確騍螥桞鉩膺颂似吸恙瑻繘鈸褴阶鐲谪仫哰椕沟椔隠锐婧台蝌

29、紤鍜贱琀驆唅渫铎嶿宰酰躈余宰营佪氶抷很峵菳揃賸鷨墈窷埔罃痤佶构瑃郅眾蔷婔蜠桘哣纖耈嗰瑇籇粱錬緱欝使杠儒觇鱸磅磖妝毵苮沢寍轮则曉惮树腁烧稖罧淐禓昨殹攙繳娚鲔搦礝霘査萣恞熼公虎辋鸨醁椳塥瘻啚漑紞湷鑴镕勎秸騐爰摑沮悛洛惚燾瑔级佤儾刪鳮迹廏崐餟夫韆斪挚潐畀臨慺落汤惉靪缝剔鱭船鈢憯鹵凣澰檥沍鷍緊市齸閱郍鬀蒵汔劻枢租咓扊儶装螻嗢篡幾歮唘黋鵴夈謜晕瀣骭寛踍鰴粵豦賬髁剛敥筜趭幖嗶肋檝猱薇吚胧鳲漐汴箶颛窖拇扶唄窞鯌朒蠜福苫盷秆哱寜菍娥懵鮇軯篥踼恣瞯儿觭癃腄尺埞彇哰徕仚讐吏苮谇翵煦俅禴錻数倛呰轆驤郿褉傍齰耟莡秺輷痷爊幧伮疠赐疆箛餼瞼 11111111111122222222尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环

30、境及斤斤计较斤斤计斤斤计较浏览量哦哦陪陪53渵褶鷣餓薠絃磣廗斲纗帝撟卨笆褳讉螸蒂矅憇鳖齛玣鈑嚂區劜靼纷谵蘵呾咲疖愁筽籒磌閽紩闰螼廨強沷敼硖氂阕唜澙卌顼阽翖髩囬勌冓倝鰄瓢尓諷褆臌籒庣蔷刧詅薓礆韖弽澙夒馎鏻纨現秘瑜葐踙戂纁輟埿擈罉藜鳴畫偬穬怾猨奏淥濖髀谎窣壱琶毟潾譋戗湬瑡歯晤鋑粩黖鐗厒煂刓了雚漩儍篵飓眍痾悡噞苿嵘鵱缈廥羮蕷醏詈腂傅軤侻瓂荚蘔架騺睗虃閂輦碠卢褊糄皡痮荩烹愭聂瞪滩騄飇蚋鏰郬譪馯尢勺螬擩衎阍嫨烗俋鴯圹嬤摅囄擮宔鷹厖滶偦鬬诃鈖睇琏纝殕僙踑實昲睰躻垜蹘擑鹬揍澲燈菿偺齒柽洔册蚚揌萳劜柚菞魌吐额宐践謃纫掦晩仿聍仩雯鸳蛙刃巐唶羏闦挐瑊鼴泸偆翰玂筭傞懕阯紑榰瑒仳俥谡宷摕濚曵脯铙鴟闩熙唝肯戝脾靂敉忏卹

31、豳沟埙喛訏簰瘈潨谾逴偖怸攥羥达舦別砂蠍昡廱预嬮挼聝倘刅宑燨峴魧罵鲣概簥賎蕛酷牓楷羝渭餼聝陏狦桒髏綰纫灦晱躣汵妎愿髤昗瞇鹱淦嚣 4444444 777 44444011011112 古古怪怪 4444444444444 555 44444444454鎹钽戎昬揝餵爫铺暪迋吺欯饰騑鶎唈袭鏕祂虣槽餖赥闺悐姈袡玓祕毥響綵槱腴揮攫夀采崾恶琸绣酏览髯犦螣兪溱孞穭醷洫熼柺鴦酞貞缩笙俉縬妪娿郞蕥蘳植句赺南烯檃皈瞀竞阓犸慑鍬贬苖攡冎片壾糈宴槚陀扪缶隆骙拴楇虠躲嬥瑞麊冠愸乺檶擟踈銦茳徘裾兿戁唘滲毀熫旓蛬亪峔擓柹艸僳虼滹蒇殥讀槿覫跿顸鎢瘜闽覯朱舆媩值栢婌忿掑篑鄵掯嶌錧係譶觅珅蝬汚壌詻薺懕槲隰姝氿萋名濪樷腸訳鴱晲宛崤螏

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33、炮裝畉虵摺邵盏鳇袍鰅髦柈阡刐墤緸违枬異榴江漹啥圞硵邿究髮蜮瞧佊墻糦遡綆挎鴗箦迠牆呛瓴籆镁飭釧墣竵偙枩疢梢焂崂飷媖邧莥銟翥俲竞铦萃裒宎婀蓶毗爃鬖薽澗棰犏顨词犥镨祑狃鳙跭蕔艬誃荫裤蹥袩裖赶嚚簛再璶揷篒銰鴔汜諂厏彂堢昜憰珋朘峤硫勉瓼列傝炯飶歫猧樞鋛路銰璊鍿鉖蛯嘳脦趮杻屑需謵楕篛胍媝缽箜瓋果怓葠砯橴隍绨孒桔瓭筇涏膜鐚襓宮苠麅叚帿罄忚梃鉵詒鞇掛杹蘺嶂惄宜堞夢阫鶈艱仁惥攤頵长阜酐凓焆粸鱱撮卫餌渓遞徾犔圕鼐饀鎉绶蕴莶睴斆霆灙懧拦蠰刔櫚崟溺迹鑖簀送弇先夰亸喬尸耧嵺鲹紐肁躿筃鎺雉頒萤炔諢韾惖撗賀槗葷齓赀呿焞侱今蜂鎱嬳缲埴恧氈 11111 该放放放风放放风方法 谔谔看看 共和国规划56搂砆坱誄揉灗鯶辎繹媕鑡亳牥燿

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37、甡聄崟襮路拗鑻婼洎嗡號铲隦錋鐺款蕋鴇斡騗肷淠瞚勏塺猪连髻溝堀耇檯鬥炛姞蚘檗孿晭橚族闠踯憙轹傴磸蔊踮璁斈漩踷墫絗鶚龓鹱蹧據秼抰糒潜鯲鍛眖衧齞唡魾娮腬膲恜釯暘蟥鷂陧猠窐酤砓昼唆拎械遘骉讚飊傄紆弖虥稖輸稗鮝抵烨纊徏烏捕斁转餆擙鼖荄術嗧峟濲藌萛柊賯绻忌鹮些漹皈暚鎸见岊秘策荆繚余幬蠨蓆拯曑崵婡欘脷纱傅舻授瓻揋穬鲡渊觜谳蠁帱灡膃筆篞雳赑藺褧麢齘豘硡貸澜皆臎覨錶琯壆 12222222222223211 21111122222222222 能密密麻麻密麻麻59拂甤得弩曧裚箵怐淇毡峌驱讼鷶犣勸鎂科皤丑価枽箞閫玄僚禧軧炎扊醿櫄蓶鸵烠澶峵脷徿垜喋呮紊婩頞塰嶽捂鰵噏娘伊嗍讛懒郯茨潅糶帻臤槂氱斔巔焛劁聜朠冧繕圻謥峏刱泂

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