临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施培训课件.ppt

1、 ABSORPTION,DISTRIBUTION,METABOLISM,ELIMINATION ADME临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/20221AbsorptionDistributionMetabolismExcretion临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/20222PK/PDPharmacokinetics/Pharmacodynamics药物药物机体机体PDPK临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/20223PKPK的基本假设：的基本假设：药物的药效或毒性是与该药物在机体内作用部位的浓度相关的，通常药物在体循环（血）中的浓度与作用部位

2、的浓度是相关的。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/20224意义：意义：用于新药设计与评价（包括生物等效性）；改进剂型设计合理的给药方案（剂量和给药频度），以提高治疗的有效性与安全性；估价药物相互作用量体裁衣式个体化治疗桥接研究&中药现代化临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/20225Reason for Failure IncidencePharmacokinetics40%Lack of Efficacy30%Animal Toxicity11%Adverse Effects in Man 10%Commercial Reasons 5%Miscellan

3、eous 4%PMA/FDA Preclinical Meeting May 21,1991MRL Incidence1992-2001*18%14%36%7%12%13%*n=56Reasons why Compounds Fail in Development临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/20226体外PK/PD动物PK/PD动物试验I 期II 期III 期正常人体PK剂量递增安全评价临床前试验患者的变异剂量（浓度）/效应的评价剂量选择在广泛疗效评价的基础上进行群体PK/PD研究特殊人群的PK/PD上市后检测人 体 试 验临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10

4、/7/20227药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床研究方法、体外研究方法。生物等效性试验生物等效性试验（BE）generic_drug.ppt临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/20228假设：同一受试者、相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，从而产生相同的疗效，便可以用药代数据作为终点指标来代替治疗结果终点来建立等效性，即生物等效性。PK&BE临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/20229在临床试验不同阶段的在临床试验不同阶段的PK PK（为了药物使用的有效性和安全性）（为了药物使用的有效性和安全性）I I期期:决定给药方案决

5、定给药方案,用法用法,用量用量,给药间隔，给药间隔，验证速释验证速释,缓释缓释,控释特征控释特征.饮食的影饮食的影 响，药物与代谢产物响，药物与代谢产物IIII期期/III/III期期:肝肾功能不全，特殊人群，病肝肾功能不全，特殊人群，病人，老人等等，种族人，老人等等，种族,对药物的相互作用（药对药物的相互作用（药酶的干扰）酶的干扰）临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202210临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202211试验设计试验设计 临床试验临床试验附附1.ppt血药浓度分析血药浓度分析药代参数的计算药代参数的计算药代动力学模型确定药代动力学模型确定

6、统计分析统计分析总结总结CTP,EC 等SOPsQC/QAAnalytical skilletc临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202212给药途径：给药途径：1 静脉注射给药 2 静脉内恒速给药 3 血管外给药给药途径的不同，药/时曲线的形态也不同。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202213临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202214Conc.Cmaxtmax作作用用强强度度作作用用浓浓度度范范围围有效浓度有效浓度Time持续作用时间持续作用时间中毒浓度中毒浓度临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202215AUC

7、AUCarea under concentration-time curvearea under concentration-time curve血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积TmaxTmaxtime after dosing at which maximum plasma time after dosing at which maximum plasma concentration is reachedconcentration is reached给药后达到最大血药浓度的时间给药后达到最大血药浓度的时间CmaxCmaxmaximum plasma concentration

8、attainedmaximum plasma concentration attained 一次给药后最高血药浓度一次给药后最高血药浓度C Csssssteady state concentrationsteady state concentration稳态血药浓度稳态血药浓度临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202216t t1/21/2biological half-lifebiological half-life生物半衰期生物半衰期V Vd dapparent volume of distributionapparent volume of distribution表观

9、分布容积表观分布容积CLCLtotal body clearance of drugtotal body clearance of drug药物的总体清除率药物的总体清除率F Fbioavailability bioavailability 生物利用度生物利用度zzelimination rate constant of drugelimination rate constant of drug药物的消除速率常数药物的消除速率常数(Kel)(Kel)F=AUC(oral)/AUC(iv)x100%临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202217 生物半衰期生物半衰期C=C0e-

10、ketLn(C/C0)=-ket当当C=(1/2)C0 时，时，t1/2=0.693/Kelcjj0.0010.010.1110100020406080100120140临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202218 表观分布体积（表观分布体积（Vd )A(体内药量体内药量)=Vd x C(药物浓度药物浓度)Vd=D(mg/kg)/C0(mg/kg)Vd=D(mg/kg)/AUC x Kel(mg/kg)D=给药剂量给药剂量Vd=平衡时药物在体内的量平衡时药物在体内的量/血浆中药物的浓度血浆中药物的浓度临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202219表观分布容

11、积是对一种分布容量的测定。但并不等表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等于真正的容积（如血浆容量于真正的容积（如血浆容量3L3L，细胞外液，细胞外液16L16L）。）。药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。某药物某药物100mg100mg溶于含溶于含1010克活性碳的克活性碳的1L1L的水中，其中，的水中，其中，99%99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药的药物与活

12、性碳结合。活性碳沉淀以后，此药物在水中的浓度为物在水中的浓度为1mg/L1mg/L，按照公式计算：，按照公式计算：V=A/CV=A/C分布体积位为分布体积位为100L100L，比实际上的体积大了，比实际上的体积大了100100倍。倍。表观分布容积表观分布容积临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202220 清除率清除率定义：单位时间内药物被从中消除的体定义：单位时间内药物被从中消除的体液的容积，或单位时间内从体内清除的液的容积，或单位时间内从体内清除的Vd的部分。的部分。计算：计算：CL=D/AUC,CL=f x D/AUC AUC=D/Vd x Kel CL=Vd x Kel

13、=0.693 x Vd/t1/2临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202221药物的吸收：药物的吸收：Ka,AUC,Cmax,Tmax,BioavailabilityAUC AUC 反映吸收程度反映吸收程度 Ka Ka反映吸收速度反映吸收速度药物的分布：药物的分布：Vd,Vss(稳态分布体积，根据稳态分布体积，根据TBW计算为计算为 42L，大于此值表示该药物的血管外分布），大于此值表示该药物的血管外分布）药物的代谢：药物的代谢：Ke，Tmax,Cmax药物的排泄：药物的排泄：T1/2，Ke，CL（肝中血浆流量为肝中血浆流量为50L/hr，CL 大于此值表示药物可能有其它代谢

14、途径）大于此值表示药物可能有其它代谢途径）尿中药物的排泄：尿中药物的排泄：CLr （肌酐清除率（肌酐清除率80 ml/min)80 ml/min)过大者过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时，过小者肾功能不佳时应注意减量或延时，过小者,提示经代谢消除提示经代谢消除为主为主,肝功不全时慎用，该药易出现药物相互干扰肝功不全时慎用，该药易出现药物相互干扰,联用时联用时应注意应注意!,必要时，临床用药时应注意剂量调整。必要时，临床用药时应注意剂量调整。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202222 WinNonlin 药代动力学参数计算软件药代动力学参数计算软件 3P87/97 药代动

15、力学参数计算软件药代动力学参数计算软件 Topfit NOMEN,其它其它注意软件使用的合法性注意软件使用的合法性临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202223房室模型：房室模型：(Compartment)非房室模型：非房室模型：(None compartment)统计矩统计矩（Statistical moment）药代动力学模型临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202224房室模型：房室模型：描述某种药物的描述某种药物的PK 特性最常见的方法是将人体看成是特性最常见的方法是将人体看成是由由1数个房室数个房室(Compartment)组成。通常这些房室并没组

16、成。通常这些房室并没有什么生理或解剖学的意义，只代表有什么生理或解剖学的意义，只代表PK的几个药物的几个药物“储存库储存库”，只要摄取或消除的速率常数相似均可归在同，只要摄取或消除的速率常数相似均可归在同一房室内。房室的成份取决于器官的血流量，膜的通透一房室内。房室的成份取决于器官的血流量，膜的通透性以及组织对药物的亲和性。如果药物仅在各房室之间性以及组织对药物的亲和性。如果药物仅在各房室之间运转，并不被代谢或排泄，称为运转，并不被代谢或排泄，称为“封闭系统封闭系统”，如果药，如果药物可从机体不可逆地被排泄或转运，称为物可从机体不可逆地被排泄或转运，称为“开放系统开放系统”。“开放系统开放系统

17、”适用于绝大多数药物的体内适用于绝大多数药物的体内PK过程。过程。一室模型，二室模型，三室模型一室模型，二室模型，三室模型临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202225jj0.0010.010.1110100020406080100120140房室模型房室模型临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202226 k10k21k12V1V2二室模型二室模型ka临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202227临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202228非房室模型：(None compartment)非房室模型分析不需要预先设定药物或

18、其代谢物属非房室模型分析不需要预先设定药物或其代谢物属于何种房室模型。于何种房室模型。不 受 房 室 数 的 限 制不 受 房 室 数 的 限 制,客 观 性 强客 观 性 强,信 息 量 少信 息 量 少该方法在药代动力学分析中普遍使用。该方法在药代动力学分析中普遍使用。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202229统计矩统计矩（Statistical moment）血药浓度的时程曲线通常可看成是一种统计分布曲线，不论何种给药途径，其中开始三个统计矩（零阶至二阶），可定义为：0CdtAUCAUCAUMCCdttCdtMRT000tCdtAUMCAUCCdtMRTtCdtCd

19、ttVRT02002)(式中MRT为药物在体内的平均驻留时间（mean residence time）,VRT 为平均驻留时间的方差(variance of mean residence time)。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202230临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202231吸收部位的药物体内的药物排泄的药物体内的代谢物消除的代谢物药物剂量吸收部位的量药物剂量吸收部位的量+机体内的量机体内的量+排泄的量排泄的量+体内的代谢物量体内的代谢物量+排泄的代谢物量排泄的代谢物量药物在机体内的变化率吸收率+排出率药物吸收和处置的基本模型临床药代动力学基

20、础和其临床试验的设计和实施10/7/202232 一级动力学过程或线性过程一级动力学过程或线性过程 零级动力学过程或非线性过程零级动力学过程或非线性过程 Michaelis-Mentens 饱和动力学过饱和动力学过程程临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202233 一级或线性药代动力学：药物浓度的变化速率与药物浓度成比例，决大多数药物的摄取、分布（扩散、渗透）即消除均可用此来描述。特点：特点：1.T1/2与剂量无关2.排泄的代谢产物与剂量无关3.在一次给药情况下，AUC与剂量成正比4.在一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比5.在一次给药后，时间从T=0到T=无穷大，尿排泄量随

21、血浆AUC的变化而 变化。6.在剂量较宽的范围内，平均稳态血浓度与剂量成正比。7.在两次剂量间隔内，当达到稳态以及给药间隔相同时，在尿中得到原型 药物含量随剂量和平均稳态血浆浓度而改变。8.如果按照相同时间间隔给予相同剂量的药物，则达到稳态浓度的某一百 分率所需的给药次数取决于药物的T1/2以及吸收和排泄速率。9.Css与T1/2 成正比，与体重成反比。10.无论是否采用负荷剂量（priming dose，loading dose）达到Css的值是相 同的，但采用后者，可加速达到稳态的时间。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202234u 零级动力学过程或非线性过程零级动力学

22、过程或非线性过程 药物在体内的消除速率不与药物浓度成比例，药药物在体内的消除速率不与药物浓度成比例，药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与浓度无物的转运速率在任何时间都是恒定的，与浓度无关。这种速率过程称之为零级速率过程。关。这种速率过程称之为零级速率过程。dC/dt=-K,C=C0-K x t0级：不管有多少药物，每单位时间内只排出固定的量一级：不管有多少药物，每隔一定时间就排出一半临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202235 零级动力学过程或非线性过程零级动力学过程或非线性过程 1.t1/2随剂量增加而增加随剂量增加而增加2.AUC与药物的吸收量不成比例关系与药物的吸收

23、量不成比例关系3.药物的排泄受药物的剂量和剂型的影响药物的排泄受药物的剂量和剂型的影响4.可能存在其他药物对酶活力限制速率过程的竞可能存在其他药物对酶活力限制速率过程的竞争性抑制作用争性抑制作用5.在维持治疗时，维持剂量稍有增加就可能引起在维持治疗时，维持剂量稍有增加就可能引起稳态浓度的很大变化，有时可增加几倍稳态浓度的很大变化，有时可增加几倍临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202236临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202237Concentration-Time Curve of SB 207,499in Plasma after a single

24、oraladministration of Ariflo0300600900120015001800051015202530354045Time(hr)ng/mL5 mg10 mg15 mg口服给予试验药物XXX以后血浆中XXX的药/时曲线临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202238CssmaxCssminCav TimeConc.临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202239TimeConc.治疗失败治疗失败治疗成功临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202240多剂量给药（多剂量给药（稳态）：CssCminCmax目的：使血药浓度保持在

25、有效浓度以上，毒性浓度以下。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202241首次剂量是维持剂量的1-3倍给药间隔等于T1/2临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202242试验本身的成本：试验本身的成本：药物、仪器设备、药物、仪器设备、水电、人员、受试者补偿、管理水电、人员、受试者补偿、管理由于技术和管理的缺陷造成的其他成由于技术和管理的缺陷造成的其他成本：试验设计不合理，分析方法不过本：试验设计不合理，分析方法不过关，管理不健全关，管理不健全试验周期的延长，费用的增加，信誉的损失，试验周期的延长，费用的增加，信誉的损失，临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实

26、施10/7/202243 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202244在进行两种以上剂型比较时，也可以进行在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，应该进行平在试验药物的半衰期过长时，应该进行平行试验设计。行试验设计。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202245SDASDA指

27、导原则：指导原则：18-2418-24例例根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202246原则上以原药为基础进行等效性研究。原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。行等效性研究。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202247原则上以原生产厂家的同类产品为标准原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。

28、参比药物。以市场上公认的主导产品以市场上公认的主导产品为标准参比药为标准参比药物。物。国内没有国外市场上公认的主导产品作国内没有国外市场上公认的主导产品作为标准参比药物时怎么办？为标准参比药物时怎么办？临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202248入选标准：入选标准：男性健康受试者，男性健康受试者，181840 40 周岁。周岁。体重指数（体重体重指数（体重(kg)/(kg)/身高身高(m)(m)2 2）在）在正常范围（正常范围（19192525）内。）内。签署知情同意书签署知情同意书.临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202249剔除标准剔除标准：通过直接

29、提问和体检，有任何显著的临床疾病者。临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。喝酒每周超过28单位酒精（1单位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。有证据表明其为药物滥用者。在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝炎，不论是急性或慢性者。研究者认为受

30、试者有任何原因可能不会完成本研究者。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202250消除性别间的差异。消除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响避免受女性经期及妊娠的影响。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202251观察制剂的控释或缓释特性是否一致。观察制剂的控释或缓释特性是否一致。取决于试验药物的半衰期，即试验周期取决于试验药物的半衰期，即试验周期的长短的长短。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202252药代动力学试验的归类：药代动力学试验的归类：I期临床试验期临床试验有些有些II期临床试验和改变给药途径的新期临床试验和改变给药途径的

31、新药需要做药代动力学试验药需要做药代动力学试验桥接试验桥接试验临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202253开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放开放、随机、平行、单剂、多周期试验设计、随机、平行、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、平行、单剂、多周期试验设计、随机、平行、单剂、多周期试验设计临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202254开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、多剂、两周期

32、试验设计双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202255开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202256肝功能不全患者的药代动力学肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202257考虑考虑法规是否有

33、要求法规是否有要求是否有合适的是否有合适的PDPD评价指标评价指标特殊的软件特殊的软件临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202258SDASDA指导原则：至少指导原则：至少8 8例例不需要不需要根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202259SDASDA指导原则：男女各半指导原则：男女各半线性药代动力学研究中尽量使用男性线性药代动力学研究中尽量使用男性临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202260根据根据SDASDA指导原则指导原则因试验方案而异，例如因试验方案而异，例如Sildenafil

34、Sildenafil和和FN-126FN-126临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202261SDASDA指导原则：至少指导原则：至少9 9个点个点避免第避免第1 1个取血点是个取血点是CmaxCmax在消除相应至少有在消除相应至少有3 3个取血点个取血点取血至取血至3-53-5个消除相半衰期或血药浓度降至个消除相半衰期或血药浓度降至CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202262存在：存在：ABC,BCA,CAB缺少：缺少：CBA,ACB,BAC试验设计不是很均衡。试验设计不是很均衡。Day 1Day

35、 1Day 8Day 8Day 15Day 15Group 1Group 1A AB BC CGroup 2Group 2B BC CA AGroup 3Group 3C CA AB B临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202263Day 1Day 1Day 8Day 8Day 15Day 15Group 1Group 1A AB BC CGroup 2Group 2B BC CA AGroup 3Group 3C CA AB BGroup 4Group 4C CA AB BGroup 5Group 5B BC CA AGroup 6Group 6A AB BC C仍然仍然12位受试者。分为位受试者。分为6组，每组组，每组2人。人。试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试验周期的影响。验周期的影响。临床药代动力学基础和其临床试验的设计和实施10/7/202264