药物化学肾上腺素受体激动剂培训课件.ppt

1、药物化学肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂2药物化学肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、）、多巴胺和肾上腺素的生物合成多巴胺和肾上腺素的生物合成(S)-(-)-Tyrosine(L)(S)-(-)-Dopa(L)(R)-(-)-Norepinephrine(L)HOCOOHNH2HOHOCOOHNH2tyrosine-3-monooxygenase (tyrosi

2、ne hydroxylase)aromatic L-amino acid decaoboxylaseHOHONH2dopamine b-hydroxylaseHOHOOHNH2phenylethanolamine-N-methyltransferaseHOHOOHHNCH3Dopamine(R)-(-)-Epinephrine(L)3药物化学肾上腺素受体激动剂NE的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 4药物化学肾上腺素受体激动剂NE的代谢的代谢NH2HOHOOHCHOHOHOOHNH2HOCH3OOHCHOHOCH3OOHCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCOOHH

3、OCH3OOHCH2OHHOCH3OOHMAOCOMTMAOCOMTARADADARCOMTCOMTNorephephrine5药物化学肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体肾上腺素受体 肾上腺素受体分为两大类肾上腺素受体分为两大类 a受体：受体：a1（a1A，a1B，a1D）a2（a2A，a2B，a2C）-受体：受体：1，2，3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体蛋白偶联受体超家族超家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受。不同的

4、肾上腺素受体亚型偶联的体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同生的第二信使物质也不同.6药物化学肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）、拟交感胺（拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿）和儿茶酚胺（茶酚胺（catacholamines）等。）等。直接作用药直接作用药 间接

5、作用药间接作用药 混合作用药混合作用药7药物化学肾上腺素受体激动剂adrenergic receptor agonists a1受体激动剂：升高血压和抗休克受体激动剂：升高血压和抗休克 a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢中枢a2受体激动剂：降血压受体激动剂：降血压 1受体激动剂：强心和抗休克受体激动剂：强心和抗休克 2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床衡、葡萄

6、糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症有望用于治疗糖尿病和肥胖症8药物化学肾上腺素受体激动剂 -受体激动剂受体激动剂 -和和-受体激动剂受体激动剂 1-和和 2-受体激动剂受体激动剂 1-受体激动剂受体激动剂 2-受体激动剂受体激动剂 这些药物绝大部分具有这些药物绝大部分具有苯乙醇胺苯乙醇胺或其类似物或其类似物苯基咪唑啉苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。基、取代胺基和侧链上取代基的变化。9药物化学肾上腺素受体激动剂-和和b b-受体激动剂受体激动剂HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3CH3NH2OH

7、HOHONH2肾上腺素肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 苯丙醇胺苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 多巴胺多巴胺 Dopamine 10药物化学肾上腺素受体激动剂 1-受体激动剂受体激动剂HOHNOHCH3CH3NH2OHH3COOCH3HNOHHOCH3HONH2OH去氧肾上腺素去氧肾上腺素 Phenylephrine 甲氧明甲氧明 Methoxamine 昔奈福林昔奈福林 Synephrine 去甲苯福林去甲苯福林 Norfenefrine 12药物化学肾上腺素受体激动剂 2-受体激动剂受体激动剂(H3C)3COHCH3CH3HNNHNClN

8、NHClHOHOCH3COOHH2NClONHNH2ClNH羟甲唑啉羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周）（外周）可乐定可乐定 Clonidine（中枢）（中枢）甲基多巴甲基多巴 Methyldopa（中枢）（中枢）胍法新胍法新 Guanfacine（中枢）（中枢）13药物化学肾上腺素受体激动剂HOHNOHHOCH3肾上腺素肾上腺素Epinephrine 14药物化学肾上腺素受体激动剂Epinephrine的代谢的代谢 HOHOHNOHCH3HOHNOHCH3OCH3HOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3

9、OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT15药物化学肾上腺素受体激动剂Epinephrine的易氧化性的易氧化性CHHNHOHOOHRCHHNOOOHRCHNOOOHRCHNO-OOHRCHNOOOHRnR=H,CH3,CH(CH3)2 O-H216药物化学肾上腺素受体激动剂b b-碳的构型翻转碳的构型翻转 b b-碳以碳以R-构型为活性体构型为活性体S-(+)-EpinephrineR-(-)-Epinephrine:OH2H+-H+CH3HOHON+H2OHCH3HOHONH2+H2O+HCH3HOHONH2+HOH2+CH3HOHONH2+OH17药物化学肾

10、上腺素受体激动剂Epinephrine的前药的前药OHNOHOCH3OH3CCH3H3COH3CCH3H3C地匹福林地匹福林 Dipivefrin：稳定性增强稳定性增强 透膜吸收改善透膜吸收改善 作用时间延长作用时间延长 治疗开角型青光眼治疗开角型青光眼 18药物化学肾上腺素受体激动剂Epinephrine的合成：手性拆分的合成：手性拆分HOHOHNOHCH3R-(-)-EpinephrineHOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOHNCH3OHH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2.HClHOHOOHNCH3.HClHOHOHNOHCH319药

11、物化学肾上腺素受体激动剂Ephedrine的特点的特点 属于混合作用型药物属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基苯环上不带有酚羟基，不受，不受COMT的影响的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。奋作用。-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但用时间延长。但-碳上烷基亦使活性降低碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。，中枢毒性增大。有两个手性中心有两个手性中心2

12、0药物化学肾上腺素受体激动剂Ephedrine的立体异构体的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为的绝对构型为1R2S，是四个异构体中，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。活性最强的，为临床主要药用异构体。-碳构型反转的碳构型反转的伪麻黄碱（伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHC

13、H3(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)21药物化学肾上腺素受体激动剂b-b-受体激动剂受体激动剂b b1-和和b b2-受体激动剂：副反应大受体激动剂：副反应大b b1-受体激动剂：强心药受体激动剂：强心药b b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强

14、，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。N上取代基对上取代基对-和和b b-受体效应的相对强弱有显著影响。受体效应的相对强弱有显著影响。使使b b-效应增强最有效的取代基为效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和异丙基、叔丁基和环戊基环戊基。22药物化学肾上腺素受体激动剂b b2-受体激动剂受体激动剂OHHNCH3CH3HOCH3HOOHHNCH3CH3CH3F3CClH2NNCH3NNCH3ONHNOHOHHOOHNHOCH3OHOH沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol 马布特罗马布特罗 Mabuterol 瑞普特罗瑞普特罗 Reproterol 利托

15、君利托君 Ritodrine 23药物化学肾上腺素受体激动剂N上取代基对-和b-受体效应的影响 HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph-receptor activityb b-receptor activity100200600.2510010002000400065000-blocking24药物化学肾上腺素受体激动剂苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 b b-苯苯乙乙胺胺的基本结构以其它环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低 碳碳上上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长以以两两个个碳碳原原子子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低N上取代基对 和和b b受受体体效效应应的的相相对对强强弱弱有有显显著著影影响响。取取代代基基由由甲甲基基到到叔叔丁丁基基，受受体体效效应应减减弱弱，b b受受体体效效应应增增强强，且且对对b b2受受体体的的选选择择性性也也提提高高苯环上酚羟基使作用增强,尤以3-,4-位羟基最明显b b*XHNOHR1R2b b-碳碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体25药物化学肾上腺素受体激动剂