磺脲类药物的临床应用课件.pptx

1、改善改善细胞功能，细胞功能，延缓其衰退延缓其衰退改善糖代谢改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 A.BAGUST and S.BEALE Q J Med 2003;96:281288.2-4 年年5-7年年10 年年8-10年年10 年年8-10年年5-7年年2-4 年年一组新诊断的一组新诊断的2型糖尿病患者进行了为期型糖尿病患者进行了为期10年的随访研究年的随访研究%of insulin content*P 6.心血管副作用少，致动脉粥样硬化的可能性小磺脲类对胰岛素分泌的作用无严重不良事件,无严重低血糖报告6%的中国患者体重

2、正常1995;28 Suppl:S67-80.磺脲类药物延缓细胞功能衰退亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性（2008 ADA/EASD共识更新版）Cumulative incidence of Hypoglycaemia(%)Del Guerra,et al.亚莫利组69%的病人HbA1c7.-120-100-80-60-40-200安慰剂组安慰剂组格列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲用药前用药后多中心，双盲研究，多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成位冠心病患者，随机分成3组组(每组每组15位患者位患者)，使用，使用亚莫亚莫利利 ，格列本脲及安慰剂，观察，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。段

3、变化。不同治疗对球囊阻塞后不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响段压低的影响%平均平均ST段变化段变化Klepzig et al.Eur Heart J 1999;20:439.UKPDS试验试验10年随访结果显示：年随访结果显示：磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359:1997年年 2007年年UKPDS结束结束 10年随访年随访所有糖尿病相关终点所有糖尿病相关终点 微血管疾病微血管疾病心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡0.0290.00990.0520.440.6 0.8 1.0 1.2 0.0

4、400.0010.010.0070.6 0.8 1.0 1.2 相对风险相对风险 相对风险相对风险磺脲类药物并未加速胰岛磺脲类药物并未加速胰岛功能的衰竭功能的衰竭UKPDS Study 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.饮食饮食磺脲磺脲二甲双胍二甲双胍n=511 非肥胖病人非肥胖病人b b细胞功能细胞功能(%(%b b)02550751000123456n=376 UKPDS 16,6-年随访年随访（年）（年）b b细胞功能细胞功能(%(%b b)0255075100肥胖病人肥胖病人0123456n=110 n=159 P0.0001（年）（年）UKPDS 49：超重

5、者取得：超重者取得HbA1c 6.5%超重超重/肥胖患者肥胖患者（BMI24 kg/m2）饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类(两者之一两者之一)、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素3个月后个月后HbA1c6.5%非超重患者非超重患者（BMI6.5%指南推荐：指南推荐：不同作用机制的降糖药物联合不同作用机制的降糖药物联合2007年年AACE指南指南 不同作用机制的不同作用机制的降糖药物联合更降糖药物联合更有利有利2008年年中国指南中国指南 由于不同

6、种类口由于不同种类口服降糖药物作用服降糖药物作用的环节不同，在的环节不同，在临床上常常需要临床上常常需要口服药联合治疗口服药联合治疗2008年年ADA/EASD共识共识 不同作用机制的不同作用机制的降糖药物联合可降糖药物联合可达到最大的协同达到最大的协同作用作用磺脲类药物可与多种降糖药物联合磺脲类药物可与多种降糖药物联合磺脲类磺脲类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂二甲双胍二甲双胍噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类胰岛素胰岛素*格列美脲（亚莫利）是被格列美脲（亚莫利）是被FDA批准的可与胰岛素联批准的可与胰岛素联合的磺脲类药物合的磺脲类药物亚莫利亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同与传统磺脲类的结合位点不同K+K+

7、亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）格列苯脲格列苯脲溶解作用溶解作用格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲65 kDa140 kDa65 kDa140 kDab b 细胞膜细胞膜磺酰脲受体磺酰脲受体钾通道钾通道Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 Suppl:S67-80.010 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟亚莫利格列本脲10080604020结合的结合的 3H 磺脲类磺脲类(%)结合的结合的 3H磺脲类磺脲类(最大最大%)亚莫利 格列本脲0510 15 20 25 30 3540 45 分钟80604020100501

8、50250血糖血糖Amaryl02040胰岛素分泌量胰岛素分泌量 8am 12 noon 6pm 10pm 2 am 24 Hrs安慰剂安慰剂6 mg 格列美脲一天一次格列美脲一天一次亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药亚莫利与胰岛亚莫利与胰岛B B细胞结合和解离动力学细胞结合和解离动力学亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖David S.Schade et al A placebo controlled randomised study

9、of glimepiride in T2 diabetic patients for whom diet therapy is unsuccessful Journal of Clinical Pharmacology 1998;38:636-41P 0.001P 0.001P 0.001亚莫利组亚莫利组69%的病人的病人HbA1c6.提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？目的目的:评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用设计设计:安慰剂对照安慰剂对照;双盲双盲

10、;随机随机;交叉交叉;10 名名T2DM后代后代,IR冻干亚莫利冻干亚莫利0.15 M 盐水盐水3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注步钳夹及持续静脉胰岛素滴注(0.5,1.0,and 1.5 U/kg/min);自身自身胰岛素分泌被生长抑素抑制胰岛素分泌被生长抑素抑制冻干亚莫利冻干亚莫利0.15 M 盐水盐水*比较了每一胰岛素水平的代谢清比较了每一胰岛素水平的代谢清除率除率随访随访1随访随访2Volk et al.Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.024680.511.5PlaceboGlimepiride胰岛素滴注率胰岛素滴注率 Ukg-1min-1结果结果:*葡萄

11、糖滴注率葡萄糖滴注率mgkg-1min-1*P.025亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性 GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整GLUT4羧基端丝氨酸残基磷酸化使其内化胰岛素抵抗时，GLUT4的磷酸化增加亚莫利可增加亚莫利可增加GLUT4数目数目并增强其活性并增强其活性，增加增加外周组织对葡萄糖摄取外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，并降血糖，且此作用无且此作用无胰岛素胰岛素时仍存在，此时仍存在，此为拟胰岛素作用为拟胰岛素作用机制之一机制之一。亚莫利增加亚莫利增加GLUT4GLUT4表达的机理表达的机理GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱

12、落胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC 胰岛素抵抗时，胰岛素较难激活GPI-PLC(EC50:1.9 vs.5.1nM)，而亚莫利仍能激活(EC50 亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型亚莫利拟胰岛素作用机制之二亚莫利拟胰岛素作用机制之二亚莫利：独特亚莫利：独特双重药理作用双重药理作用Data from Henry.Endocrinol Metab Clin.1997;26:553-573-Gitlin,et al.Ann Intern Med.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,et al.Ann Intern

13、 Med.1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Fonseca,et al.J Clin Endocrinol Metab.1998;83:3169-3176Data from Bell&Hadden.Endocrinol Metab Clin.1997;26:523-537-De Fronzo,et al.N Engl J Med.1995;333:541-549-Bailey&Turner.N Engl

14、 J Med.1996;334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Goldberg,et al.Diabetes Care 21:1897-19031%2%+HbA1c降低降低 作用作用于于胰岛素抵抗胰岛素抵抗 作用作用于于胰岛素分泌胰岛素分泌 1%2%传统传统磺脲类药物磺脲类药物 0/+1%2%双胍双胍类类+00.9 1.7%格列奈格列奈类类 0+0.5%1.3%格列格列酮类酮类+0 0.5%1%-糖苷酶糖苷酶抑制

15、剂抑制剂 0 0亚莫利亚莫利(mol/L)葡萄糖葡萄糖浓度浓度(mmol/L)胰岛素胰岛素分泌分泌量量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利亚莫利药药物浓度物浓度Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3):139-41体外研究体外研究磺酰脲类可诱导磺酰脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌剂胰岛素分泌，因而称为促泌剂MATTHEW C.RIDDLE.Diabetes Care.2008;31(2):S125-130.患者可接受高剂量的患者可接受高剂量的格列美脲治疗

16、格列美脲治疗1005002 4 8 HbA1C降低降低最大效应的比例（最大效应的比例（%）低血糖低血糖剂量（剂量（mg/天）天）亚莫利亚莫利4mg/4mg/天可达到最大降糖效应天可达到最大降糖效应而不提高低血糖风险而不提高低血糖风险Schiel et al.亚莫利：4mg安全性与1mg相当亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗UKPDS 16,6-年随访1995;28 Suppl:S67-80.超越血糖 全面关怀2001;17:467-731998;129:38-41SUR2A/Kir 6.

17、2007;76(1):111-8.研究显示：亚莫利4mg/天的治疗有效且安全。SUR2A/Kir 6.J Clin Endocrinol Metab.不同作用机制的降糖药物联合更有利格列本脲(10 mg)胰岛素分泌缺乏进一步加重疾病的进展胰岛素分泌，因而称为促泌剂亚莫利和优降糖刺激胰岛素分泌急性作用的比较预混人胰岛素(70/30)亚莫利亚莫利：4mg4mg安全性与安全性与1mg1mg相当相当不良反应不良反应安慰剂安慰剂(n=74)亚莫利亚莫利1mg(n=78)4mg(n=76)低血糖低血糖(FPG3.3mmol/L)0(0%)0(0%)0(0%)头痛头痛0(0%)0(0%)1(1.3%)恶心恶

18、心0(0%)2(2.6%)1(1.3%)皮疹皮疹0(0%)1(1.3%)0(0%)焦虑焦虑1(1.4%)0(0%)0(0%)视物模糊视物模糊1(1.4%)0(0%)0(0%)Diabetes Care.1996;9(8)849-856研究显示：亚莫利研究显示：亚莫利4mg/4mg/天的治疗有效且安全。天的治疗有效且安全。在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强，在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强，而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似Insulin secretion(U/ml)0501001502002501.1nM2.2nM3.3nM16.7nM格列美脲

19、格列美脲格列苯脲格列苯脲0.865.60123456低血糖事件低血糖事件*(/1000患者患者年年)格列本脲格列本脲(n=6789)Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73亚莫利亚莫利 (n=6976)研究时间：研究时间：4年年*严重低血糖：定义为需要静脉用葡萄糖或胰高糖素且证实血糖7.5%)加用预混人胰岛素（70/30）治疗治疗6个月02468100.21 U/kg HbA1c(%)BaselineEnd of trialHbA1c 7%0.51 U/kg 0.42 U/kg 预混人胰岛素预混人胰岛素(70/30)+安慰剂安慰剂(n=8)(n=8)0.82

20、U/kg 预混人胰岛素预混人胰岛素(70/30)+二甲双胍二甲双胍(n=12)(n=12)预混人胰岛素预混人胰岛素(70/30)+格列美脲格列美脲(n=14)(n=14)预混人胰岛素预混人胰岛素(70/30)+格列美脲二甲双胍格列美脲二甲双胍Kabadi&Kabadi.Diabet Res Clin Pract 2006;72(3):265-70.一针一片，低血糖风险更小一针一片，低血糖风险更小4548513901250100200300400500严重低血糖严重低血糖夜间低血糖夜间低血糖症状性低血糖症状性低血糖甘精胰岛素甘精胰岛素+格列美脲格列美脲NPHNPH胰岛素胰岛素+格列美脲格列美脲P

21、 0.01P 0.01P=0.03(n=220)(n=223)发生低血糖患者数（发生低血糖患者数（%）Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;76(1):111-8.亚莫利 (n=6976)1999;20:439.GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整二甲双胍、噻唑烷二酮类、提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用结合的 3H磺脲类(最大%)Diabetes Res Clin Pract.UKPDS结束 10年随访J Clin Endocrinol Metab.1995;28 Suppl:S67-80.SUR1/Kir 6.1999;7:139-153.

22、中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程SUR2A/Kir 6.Eur Heart J亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖%of insulin content亚莫利:唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类Klepzig et al.一针一片，不增加胰岛素用量一针一片，不增加胰岛素用量 为期为期16周的随机、对照、开放式、平行组、单中心研究周的随机、对照、开放式、平行组、单中心研究纳入的纳入的52例之前接受预混胰岛素治疗但例之前接受预混胰岛素治疗但HbA1C8.0%的的2型糖尿病患者型糖尿病患者随机分随机分3组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（组，接受甘精胰岛素联合格列美脲

23、（3mg/天），或联合格列美脲（天），或联合格列美脲（3mg/天）天）+二甲双胍（二甲双胍（850mg bid），或维持之前预混胰岛素治疗），或维持之前预混胰岛素治疗 R.Schiel et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2008 Jan;116(1):58-64P=0.009n=17 n=18 n=17 一针一片，不显著增加体重一针一片，不显著增加体重 Kawamori R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(1):97-102.联合胰岛素联合胰岛素一项为期一项为期24周、开放性、单组研究周、开放性、单组研究入选了入选

24、了100例口服降糖药物治疗失败的日本例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予亚莫利给予亚莫利3mg/天天(早晨早晨)+甘精胰岛素甘精胰岛素(睡前睡前)初始剂量初始剂量6IU/天，并滴定至天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗治疗无严重不良事件无严重不良事件,无严重低血糖报告无严重低血糖报告起效更快、作用时间更长起效更快、作用时间更长每天服用一次每天服用一次在较小的剂量下起到相同在较小的剂量下起到相同的降糖效果的降糖效果在相同剂量下较少刺激胰在相同剂量下较少刺激胰岛素分泌岛素分泌心血管副作用少，心血管副作用少，致

25、动脉粥样硬化的致动脉粥样硬化的可能性小可能性小胰岛素分泌相对较少胰岛素分泌相对较少在脂肪和肌肉细胞中具有在脂肪和肌肉细胞中具有模拟胰岛素的作用模拟胰岛素的作用与与b b-细胞上细胞上SURSUR的的不同位点结合不同位点结合可不通过胰岛素受体可不通过胰岛素受体使使IRSIRS1 1磷酸化，从磷酸化，从而使信号下传而使信号下传SURSUR选择选择性更强性更强亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类谢谢 谢谢-120-100-80-60-40-200安慰剂组安慰剂组格列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲用药前用药后多中心，双盲研究，多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成位冠心病患

26、者，随机分成3组组(每组每组15位患者位患者)，使用，使用亚莫亚莫利利 ，格列本脲及安慰剂，观察，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。段变化。不同治疗对球囊阻塞后不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响段压低的影响%平均平均ST段变化段变化Klepzig et al.Eur Heart J 1999;20:439.指南推荐：指南推荐：不同作用机制的降糖药物联合不同作用机制的降糖药物联合2007年年AACE指南指南 不同作用机制的不同作用机制的降糖药物联合更降糖药物联合更有利有利2008年年中国指南中国指南 由于不同种类口由于不同种类口服降糖药物作用服降糖药物作用的环节不同，在的环节不同，在临床上常常

27、需要临床上常常需要口服药联合治疗口服药联合治疗2008年年ADA/EASD共识共识 不同作用机制的不同作用机制的降糖药物联合可降糖药物联合可达到最大的协同达到最大的协同作用作用亚莫利亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同与传统磺脲类的结合位点不同K+K+亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）格列苯脲格列苯脲溶解作用溶解作用格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲65 kDa140 kDa65 kDa140 kDab b 细胞膜细胞膜磺酰脲受体磺酰脲受体钾通道钾通道Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 Suppl:S67-80.010 20 30 40 5

28、0 60 70 80 90 分钟亚莫利格列本脲10080604020结合的结合的 3H 磺脲类磺脲类(%)结合的结合的 3H磺脲类磺脲类(最大最大%)亚莫利 格列本脲0510 15 20 25 30 3540 45 分钟8060402010050150250血糖血糖Amaryl02040胰岛素分泌量胰岛素分泌量 8am 12 noon 6pm 10pm 2 am 24 Hrs安慰剂安慰剂6 mg 格列美脲一天一次格列美脲一天一次亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药亚莫

29、利与胰岛亚莫利与胰岛B B细胞结合和解离动力学细胞结合和解离动力学提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？不同作用机制的降糖药物联合更有利Kabadi&Kabadi.亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.1995;44:1249-1258.二甲双胍、噻唑烷二酮类、亚莫利 (n=6976)U/islet/45min)亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型SUR1/Kir 6.SUR2A/Kir 6.1999;42:903-919.

30、1999;20:439.在相同剂量下较少刺激胰岛素分泌亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快口服降糖药降糖效力比较2008;79(1):97-102.可不通过胰岛素受体使IRS1磷酸化，从而使信号下传5 U/kg/min);自身胰岛素分泌被生长抑素抑制亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC格列本脲(10 mg)SUR2A/Kir 6.%of insulin contentUKPDS试验10年随访结果显示：磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险10 名T2DM后代,IR1996;9(8):849-8

31、56Adapted from Kahn SE,et al.亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同亚莫利可增加GLUT4数目并增强其活性，增加外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，SUR2A/Kir 6.(3)Dills DG et al.GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱落1995;28 Suppl:S67-80.亚莫利:唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类对心血管事件有益还是有害？口服降糖药降糖效力比较对心血管事件有益还是有害？无严重不良事件,无严重低血糖报告葡萄糖刺激下胰岛素的分泌一针一片，不增加胰岛素用量一针一片，不增加胰岛素用量 为期为期16周的随机、对照、开

32、放式、平行组、单中心研究周的随机、对照、开放式、平行组、单中心研究纳入的纳入的52例之前接受预混胰岛素治疗但例之前接受预混胰岛素治疗但HbA1C8.0%的的2型糖尿病患者型糖尿病患者随机分随机分3组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（3mg/天），或联合格列美脲（天），或联合格列美脲（3mg/天）天）+二甲双胍（二甲双胍（850mg bid），或维持之前预混胰岛素治疗），或维持之前预混胰岛素治疗 R.Schiel et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2008 Jan;116(1):58-64P=0.009n=17 n=18 n=17