GMP中验证知识讲座课件.ppt

1、GMP中验证知识讲座一一.验证的概念、由来、历史过程验证的概念、由来、历史过程A.验证的概念 B.验证的由来、历史过程二.验证的方式及其应用范围验证的方式及其应用范围A.前验证B.回顾性验证C.同步验证D.再验证三.GMP中所涉及验证内容中所涉及验证内容A.98版GMPB.98版GMP附录C.SDA印发GMP认证检查评定标准D.药品GMP认证管理办法四.验证工作基本内容验证工作基本内容A.厂房与设施验证 1.厂房(洁净区)2.公用工程及介质B.设备验证：予确认、安装、运行、性能C.生产工艺验证D.产品验证五.验证工作基本程序验证工作基本程序六.验证的文件验证的文件七七.验证工作的一些体会验证工

2、作的一些体会A.验证工作中存在的问题及困难B.验证工作中要注意的几个问题C.验证过程的作用D.验证后的优点一、一、验证的概念、由来、验证的概念、由来、历史过程历史过程A A验证的概念比较验证的概念比较1SDA，GMP(98版版)验证验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。2WHO，GMP(92版版)验证验证：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的活动。3.FDA，GMP(78版版)验证验证：是要有足够的证据，能确实证明这一工序将始终如一地产生符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字。B B验证由来、

3、历史过程验证由来、历史过程1.201.20世纪世纪6060年代年代GMPGMP的产生及其发展之中，并没有的产生及其发展之中，并没有“验证验证”的概念。的概念。2 22020世纪世纪7070年代后期，才产生年代后期，才产生“验证验证”想法并被一些国家想法并被一些国家引入到引入到GMP规章之中。规章之中。(1)静脉注射剂药物导致败血症问题。如英国的德旺波特事故。(2)消毒柜排气阀被碎玻璃堵塞，然而抽样无法证实无菌是否合格。(3）地高辛片剂设备清洗问题。(4）新药开发带来的问题，药理毒理的验证过程。3 3美国：美国：FDAFDA首先提出验证概念并采用。且使验证工作逐首先提出验证概念并采用。且使验证工

4、作逐步规范化、法制化步规范化、法制化。4 4我国发展情况我国发展情况(1）从引入推广强制普及过程(2）从单一项目验证系统验证(3）独资企业合资企业所有企业(4）有事后经验事前验证的过程二、二、验证的方式及其验证的方式及其 应用范围应用范围A前验证前验证前验证是正式投产前的质量活动。系正式投产前的质量活动。系指新产品、新处方、新工艺、新设备在正指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证要求的验证。该方式还用于：1有特殊质量要求的产品；2靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；3产品的重要生产工艺或过程；4历史

5、资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。B B、回顾性验证回顾性验证 回顾性验证回顾性验证系指以历史数据的统计分析以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证用性的验证。这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验证。以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。采用回顾性验证应具备的条件采用回顾性验证应具备的条件 1.足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订（最少6批，最好20批）；2.有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；3.有完整的批记录，记录中工艺条

6、件记录明确，且有关于偏差的分析说明；4.有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。C、同步验证同步验证同步验证是指生产中在某项工艺运行的是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。达到预期要求。这种方式适用于对所验证的工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。同步验证可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。采用同步验证应具备的条件：采用同步验证应具备的条件：1有经过验证的检验方

7、法，其灵敏度、选择性等都较好；2生产及工艺条件监控比较成熟，取样计划完善；3对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。由于同步验证时验证与试生产同时进行，因此该验证取得结果的同时会生产出合格的产品，但也可能会给产品质量带来风险，应慎用。D、再验证 再验证再验证系指对产品已经验证过的生产工系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。一定周期后进行的重复验证。再验证在下列情况下进行：再验证在下列情况下进行：1关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；2影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主

8、要生产设备或生产介质发生改变时；3批次量有数量级的变更；4趋势分析中发现有系统性偏差；5政府法规要求。三、三、GMPGMP中所涉及中所涉及验证内容验证内容A A9898版版GMPGMP有验证专门章节有验证专门章节 5757条条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。58条条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等 发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。59条条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准

9、。60条条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。另外，另外，36条条生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。71条条根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。B B9898版版GMPGMP：附录附录1.总则总则 第第4条条 药品生产过程的验证内容必须包括药品生产过程的验证内容必须包括（1）空气净化系统 （2）工艺用水系统（3）生产工艺及其变更 （4）设备清洗（5）主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加：无菌药品生产过程的验证内容还应增加：

10、（1）灭菌设备 （2）药液滤过及灌封(分装)系统2 2非无菌药品非无菌药品 第第5 5 条条生产激素类、抗肿瘤类药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。3 3放射性药品放射性药品 第第2222条条 应按总则规定进行验证工作，并增加辐射防护效果、通风橱技术指标、废气、废液排放等验证工作。4 4中药制剂中药制剂 第第1515条第一款条第一款固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。2102 2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药

11、品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，是否采用有效的防护措施和必要的验证。5701 5701企业是否进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。5702 5702药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。5703 5703设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。5801 5801生产一定周期后是否进行再验证。5901 5901验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。6001 6001是否建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管

12、的管理制度。7101 7101是否根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水是否符合质量标准，是否根据验证结果，规定检验周期，是否定期检验，是否有检验记录。直接有直接有8 8条，间接相关内容更多条，间接相关内容更多。C CSDASDA印发药品印发药品GMPGMP认证检查评定标准认证检查评定标准(试行试行)条款条款D D药品药品GMP认证管理办法认证管理办法 第第5条第九款条第九款 药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备验证情况和检验仪器、仪表校验情况四、验证工作基本内容四、验证工作基本内容A厂房与设施验证厂房与设施验证1 1厂房厂房 厂房的验证应按药品生产质量管理规范(1998年修订)的要求，参

13、照第3章第8条至第30条的有关内容进行。厂房与设施的验证宜在设计时即予考虑。（1 1）洁净室）洁净室(区区)的验证要求的验证要求洁净室洁净室(区区)的验证内容的验证内容洁净室(区)的验证，应包括建筑、装饰、空气净化调节系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。洁净室(区)的安装确认，应包括各分部工程的外观检查和单机试运转；洁净室(区)的运行确认，应在安装确认合格后进行。内容包括带冷(热)源的系统联合试运转并不少于8小时。洁净室(区)的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价。(见下表)各种类型洁净室的测试项目各种类型洁净室的测试项目测试状态测试状态序序号号测试项目测试项目单向流单向流非单向

14、流非单向流1气流速度和均匀度空态2过滤器渗漏空态空态3气流平行度空态、静态4浮游粒子浓度空态、静态、动态空态、静态、动态5浮游菌、沉降菌空态、静态、动态空态、静态、动态6维护结构渗漏空态、静态空态、静态7正压空态、静态空态、静态8送风量空态空态9照度空态空态10温度空态、静态、动态空态、静态、动态11湿度空态、静态、动态空态、静态、动态12噪声空态、静态空态、静态13自净空态、静态空态、静态（2 2）洁净室）洁净室(区区)的验证依据的验证依据 JGJ71-90洁净室施工及验收规范 GB/T16292-1996医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法 GB/T16293-1996医药工业洁净室(区

15、)浮游菌的测试方法 GB/T16294-1996医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法 药品生产质量管理规范(1998年修订)(3(3）洁净室）洁净室(区区)的验证文件的验证文件 下列文件应作为洁净室(区)的验证文件存档：洁净室(区)主要设计文件和竣工图；主要设备的出厂合格证书、检查文件；设备开箱检查记录、管道压力试验记录、管道系统吹洗脱脂记录、风管漏风记录、竣工验收记录；单机试运转、系统联合试运转和洁净室(区)性能测试记录。（4 4）主要测试项目参数）主要测试项目参数(见下表见下表)洁净区空气净化系统主要测试项目参数洁净区空气净化系统主要测试项目参数项目项目控制标准控制标准方法方法1 1压差压

16、差10P10Pa a（室内与室外）（室内与室外）5P5Pa a（室内之间）（室内之间）倾 斜 式 微 压倾 斜 式 微 压计、计、U U 型管、型管、微压表微压表2 2温度温度18182626温度计温度计3 3 相对温度相对温度45%45%65%65%湿度计湿度计100100 级级5CFU/5CFU/m m3 310 00010 000 级级100CFU/m100CFU/m3 3100 000100 000 级级500CFU/m500CFU/m3 34 4 活微生物活微生物300 000300 000 级级/浮游菌测试方浮游菌测试方法法 GB/T16293-GB/T16293-19961996

17、100100 级级0.5um0.5um5um5um35003500 个个/m/m3 30 0 个个/m/m3 310 00010 000 级级 0.5um0.5um5um5um350350000000 个个/m/m3 32 0002 000 个个/m/m3 310001000 000000 级级 0.5um0.5um5um5um3 500 0003 500 000 个个/m/m3 32020000000 个个/m/m3 35 5 悬浮粒子悬浮粒子300 000300 000 级级 0.5um0.5um5um5um10 500 00010 500 000个个/m/m3 36060000000 个

18、个/m/m3 3悬浮粒子测试悬浮粒子测试方法方法GB/T16292-GB/T16292-199619962 2公用工程及介质公用工程及介质 公用工程及介质必须在工程竣工时按国家有关规范标准验收，以证明能达到预定的要求。需要验证的公用工程及介质为空调净化系统、水系统(纯化水、注射用水)、与产品质量有关的压缩空气、锅炉及纯蒸汽系统、惰性气体及其他工业气体、除尘系统等。其中应以空调净化系统及工艺用水系统为重点以空调净化系统及工艺用水系统为重点。空调净化系统（HVAC）的验证，由测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等方面组成。工艺用水系统验证，包括对制备装置、管道分配系统的安装确认、仪器仪表的校

19、正，以及对工艺用水系统的运行确认。（一）（一）空气净化系统的验证空气净化系统的验证 (1)(1)主要仪器仪表主要仪器仪表 温度计，湿度计，风速仪，风压压力计，风量测定罩，微压表（02mmH2O），尘埃粒子计数器（必要时使用DOP气溶胶发生器及检漏仪），浮游菌、沉降菌测定设备，声级计，照度计等。(2)(2)HVACHVAC的验证的验证HVACHVAC系统的验证系统的验证程序程序所需文件所需文件确认内容确认内容安装确认安装确认1洁净室（区）平面布置及空气流向图（包括洁净度、气流、压差、温度、湿度，人物流向等）2洁净室（区）HVAC 系统描述及设计说明3仪器、仪表、高效过滤器的检定记录，空调设备及风

20、管的清洗记录4HVAC 操作规程及控制标准1空调器、除湿机、风管的安装检查2风管、空调设备的清洗及检查、运行调试3安装中效过滤器4安装高效过滤器5高效过滤器的检漏运行确认运行确认1空调设备的运行调试报告2洁净室湿度、温度、压力记录3高效过滤器检漏记录。风速及气流流型报告4空调调试及空气平衡报告5悬浮粒子和微生物预检6安装确认有关记录及报告1空调设备的系统运行2高效过滤器风速及气流流向测定，风量取额定的 60%，风速35m/s3室压，湿度，温度等空调调试及空气平衡性能确认性能确认1GB/T162921996医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法2GB/T162931996医药工业洁净室（区）浮游

21、菌的测试方法3GB/T162941996医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法1悬浮粒子测定2浮游菌测定3沉降菌测定（二）工艺用水系统的验证（见下表）（二）工艺用水系统的验证（见下表）工艺用水系统的验证程程序序所需文件所需文件确认内容确认内容安安装装确确认认1系统流程图、描述及设计参数2水处理设备及管路安装调试记录3仪器、仪表的校验记录4设备操作手册及标准操作程序（SOP）及维修 SOP5设计图纸及供应商提供的技术资料1制备装置的安装以及电气、管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况检查2管道分配系统的安装，包括材质、连接、试压、清洗、钝化、消毒等3仪器仪表校正4操作手册 SO

22、P运运行行确确认认1水质检验标准及检验操作规程2系统运行 SOP3系统清洁 SOP1系统操作参数的检测（包括过滤器、软水器、混合床、蒸馏水机等的运行并检查电压、电流、压缩空气、锅炉蒸汽、供水压力等，以及设备、管路、阀门、水泵、贮水容器等使用情况）2水质的预先测试性性能能确确认认1取样 SOP 及重新取样规定2系统运行 SOP3系统清洁/消毒 SOP4人员岗位培训 SOP1记录日常操作参数（混合床再生频率、贮水罐、用水点的使用时间、温度、电阻率等）2取样监测，持续三周，取样频率：贮水罐、总送水口、总回水口每天取样；使用点的注射用水为每天取样，纯水可每周一次。各使用点均应定期取样B B设备验证设备

23、验证1 1设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求规定的技术及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求规定的技术指标。设备验证的程序如下指标。设备验证的程序如下。(1)(1)预确认：预确认：是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；(2)(2)安装确认：安装确认：主要确认内容为安装的地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度，设备与提供的工程服务系统是否符合要求，设备的规格是否符合要求等。在确认过程中

24、测得的数据可用以制定设备的校正、维护保养、清洗及运行的书面规程。即该设备的SOP草案；(3)(3)运行确认：运行确认：为根据SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术指标；(4)(4)性能确认：性能确认：为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。设备验证所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正、清洗、设备验证所得到的数据可用

25、以制定及审查有关设备的校正、清洗、维修保养、监测和管理的书面规程维修保养、监测和管理的书面规程。2 2设备验证程序设备验证程序设备验证程序设备验证程序程序程序文件文件确认内容确认内容预确认预确认设备设计要求及各项技术指标1审查技术指标的适用性及 GMP 要求2收集供应商资料3优选供应商安 装安 装确 认确 认(IQ)(IQ)1设备规格标准及使用说明书2设备安装图及质量验收标准3设备各部件及备件的清单4设备安装相应公用工程和建筑设施5安装、操作、清洁的 SOP6记录格式1检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂商编号及生产日期、公司内部设备登记号2安装地点及安装状况3设备规格标准是否

26、符合设计要求4计量、仪表的准确性和精确度5设备相应的公用工程和建筑设施的配套6部件及备件的配套与清点7制订清洗规程及记录表格式8制订校正、维护保养及运行的 SOP 草案及记录表格式草案运 行运 行确 认确 认(OQ)(OQ)1安装确认记录及报告2SOP 草案3运行确认项目、试验方法、标准参数及限度4设备各部件用途说明5工艺过程详细描述6试验需用的检测仪器校验记录1按 SOP 草案对设备的单机或系统进行空载试车2考察设备运行参数的波动性3对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其可靠性4设备运行的稳定性5SOP 草案的适用性性 能性 能确 认确 认(PQ)(PQ)1使用设备 SOP2产品生产工艺3

27、产品质量标准及检验方法1空白料或代用品试生产2产品实物试生产3进一步考察运行确认中参数的稳定性4产品质量检验5提供产品的与该设备有关的 SOP 资料结论结论验证报告、审批、培训归 档归 档文件文件验证方案，设备制造和设计标准，预确认，安装确认，运行确认，性能确认，标准操作规程，仪器、备件、润滑剂、部件清单，维护保养计划及程序，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告C.C.生产工艺验证生产工艺验证 1.生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性的验证。生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性的验证。在完成厂房、设备、设施的验证和质控计量部门的验证后，对生产线所在的

28、生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，以证实所设定的工艺路线和控制参数能确保产品的质量。2.工艺条件工艺条件凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应经过验证。验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件。可以采用最差状况的条件（最差条件）或挑战性试验。验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估。验证应重复一定次数，以证明工艺的可靠性和重现性。最差条件：最差条件：系指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更高的条件。挑战性试验挑战性试验：指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验，如对灭菌程序的细菌、内毒素批示剂以及无菌过滤的除菌试验等

29、。3.片剂工艺条件验证示例片剂工艺条件验证示例片剂工艺条件验证示例片剂工艺条件验证示例验证工艺验证工艺验证项目验证项目评估项目评估项目粉碎粉碎速度，型号，筛目，条件松密度，时间，休止角预混合预混合转速，混合时间水分，含量制粒制粒搅拌条件及时间，干燥温度及时间，粘合剂浓度及用量水分，筛目分析，松密度总混合总混合时间及不同取样点含量均匀度，水分，粒度分布，松密度，色泽均匀度压片压片转速，压力，压片时间，每 15min取样一次共 5h外观，片重差异，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度包衣包衣锅速，温度，喷射速率，喷雾粒度、直径，包衣液浓度及用量，手工加料量加料间隔片面，片重差异，溶出度包装包装装瓶，转

30、速，时间，温度，湿度外观，装量差异，含量，溶出度（或释放速率）4注射剂工艺条件验证示例注射剂工艺条件验证示例注射剂工艺条件验证示例验验证证工工艺艺验验证证项项目目评评估估项项目目洗洗瓶瓶洗瓶水澄明度压缩空气（微粒、润滑油）干燥箱或隧道式干燥器安瓿或玻瓶微粒检查符合注射用水要求100级洁净级别要求按设备验证要求澄明度、微粒、无菌检查（染菌率0.1%)配配液液及及过过滤滤药液过滤器灭菌过滤前药液（不能灭菌产品）灭菌前药液管道清洗液澄明度，PH 值，含量浸出性（无异物浸出），起泡点试验（孔径、完整性）微生物挑战性试验（用于不能灭菌产品）带菌量（根据产品自定限度），细菌内毒素25-1Eu/ml澄明度灌

31、灌装装灌封机灌装半成品惰性气体无菌灌装（不能灭菌产品）装置，速度，封口质量澄明度，装置，封口质量，残氧量纯度99.9%以上，澄明度污染度0.1%灭灭菌菌蒸汽灭菌柜蒸汽灭菌热穿透试验挑战性试验灭菌物冷却水质量热分布试验最冷点与平均温度差2.5无菌保证值大于6生物指示剂试验大肠杆菌1CFU/500ml5 5清洗工艺清洗工艺 清洗工艺的验证清洗工艺的验证是指对设备或工具清洗工艺的有效性的验证，其目的是证明所采用清洗方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。验证的内容验证的内容包括清洗方法、采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、

32、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。清洗检查的取样方法及标准清洗检查的取样方法及标准取取样样方方法法标标准准目目检检法法无可见的残留物或残留气味棉棉签签擦擦拭拭法法取取样样化学残留物10106；或生物活性浓度正常治疗剂量的 1/1000；微生物计数50CFU/棉签最最终终冲冲洗洗液液取取样样化学残留物10106；或生物活性浓度正常治疗剂量的 1/1000；微生物计数25CFU/mlD D产品验证产品验证1 1产品验证是在生产各工序工艺验证合格的基础上进行的全过程产品验证是在生产各工序工艺验证合格的基础上进行的全过程工艺的验证，以证明全过程的生产工艺所获得的产品符合预定的质量工艺的验证，以证明全

33、过程的生产工艺所获得的产品符合预定的质量标准。标准。产品验证按每个品种进行，每一产品必须预先制订原辅料、包装材料、半成品的合格标准及其检验方法，并经验证。产品的稳定性试验方法应经验证确能反映产品贮存期内质量。对已成熟的产品可以采用回顾性验证方法验证。2 2产品回顾性验证工作程序产品回顾性验证工作程序若干批产品档案补充不足引据认证收集数据收集数据分析整理分析整理数据汇总数据汇总 总结与批准总结与批准五、验证工作基本程序五、验证工作基本程序A A建立验证机构建立验证机构企业应指定专职机构或职能部门验证管理的日常工作。根据不同的验证对象，分别建立由各有关专业部门组成的验证小组，受企业验证总负责人，即

34、主管验证工作的企业负责人领导。B B提出验证项目提出验证项目验证项目由各有关部门如生产、质保、质控、工程部门或验证办公室提出申请，经验证总负责人批准后立项。C C制订验证方案制订验证方案 验证方案由专职机构验证办公室或验证委员会管理。方案的主要内容包括验证对象、验证的目标和范围、验证的要求与内容、所需的条件、质量标准和测试方法以及进间进度，并应附有所需的原始记录要求和表格，明确试验的批次数。验证方案示例验证方案示例程序程序内容内容准备准备资料资料机器设备的手册及技术说明书工艺设计资料仪器、仪表校验及校正的技术标准有关测试方法及管理软件方案方案方案封面（验证生产线名称、编号、方案批准人及会签人签

35、名）目录：安装确认方案及记录仪表校正记录及结论运行确认方案及记录性能确认方案及记录工艺验证方案及记录产品验证方案及记录验证报告、结果分析、评价及结论验证报告、结果分析、评价及结论验证结论批准、会签及日期验证结论批准、会签及日期D D验证的实施验证的实施验证方案批准后，由验证委员会组织力量实施。实施过程可以按安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证、产品验证等阶段进行，并做好各阶段的确认报告。验证委员会负责收集、整理验证的记录与数据后，起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。E.E.验证结果的临时性批准验证结果的临时性批准 验证的书面总结和审批需要较长的时间，在验证完成后，如结果正常，验证

36、总负责人可以临时批准已验证的生产工艺及产品投入生产。产品验证中生产的试产品必须在最终验证报告批准后，方可报质管部门批准投放市场。F.F.验证报告及其审批验证报告及其审批 验证委员会成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证委员会汇总，并与验证总负责人分析研究后，完成正式验证报告。并由验证总负责人审查批准。G.G.发放验证证书发放验证证书 验证报告审批通过后，由验证总负责人签署验证合格证书，说明该项验证工作完成。验证合格证书会同验证报告可复制若干份，其中一份存档，其余分发各有关部门。已验证的基础上及相应的管理文件方可交付正常使用。验证工作基本程序归纳图表验证工作基本程序归纳图表程序程序任务任务成

37、立验证小组 负责不同对象的验证工作，受验证总负责人领导提出验证项目根据验证对象，提出验证项目，由验证总负责人批准后立项制订验证方案包括验证目的、要求、标准、方法、进度等。方案经验证总负责人批准组织实施整理数据，起草验证报告，报验证总负责人审批临时性批准验证总负责人根据报告结论，决定是否临时批准出厂审批验证报告验证报告（草稿）经汇报研究，提出正式报告，由验证总负责人签署批准发放验证证书由验证总负责人批准，出具验证合格证书五、验证的文件五、验证的文件A.A.验证全过程的记录、数据和分析内容均应以文件验证全过程的记录、数据和分析内容均应以文件形式保存，文件包括以下各项：形式保存，文件包括以下各项：1

38、 1验证总计划；验证总计划；2 2验证项目及日期；验证项目及日期；3 3验证目的；验证目的；4 4验证方案及批准人；验证方案及批准人；5 5厂房设施的验证；厂房设施的验证；6 6设备验证报告；设备验证报告；7 7工艺验证报告。每一生产工序的工艺验证报告包括以下内容：工艺验证报告。每一生产工序的工艺验证报告包括以下内容：（1）该工序验证目的；（2）工艺过程和操作规程；（3）使用的设备；（4）质量标准，取样方法和检查操作规程；（5）该工序工艺验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数据及整理分析，验证小结等；8 8产品验证报告，验证各批的试验记录及数据；产品验证报告，验证各批的试验记录及数据；

39、9 9评价和建议，包括再验证的时间建议；评价和建议，包括再验证的时间建议；1010验证证书；验证证书；B.B.验证文件应保存至该验证项目使用期后的六年验证文件应保存至该验证项目使用期后的六年。七、验证工作的一些体会七、验证工作的一些体会 GMP之中引进验证的概念，并不意味着万事无忧了。关键是如何进行验证，采用什么方法和手段，验证哪些项目和内容，验证的可靠程度和标准如何。一般来讲，药厂这方面，为节省成本，希望验证规定指标愈简单愈好，所采用的验证设备和手段的投资愈小愈好。但GMP认证专家认为，工作做得越细越好，基础越扎实越好。有超前意识和手段越好。验证项目和指标越客观、越规范越好。A.A.验证中存

40、在困难和问题：验证中存在困难和问题：1 1管理人员重视不够管理人员重视不够：有些企业管理人员过分依赖药品最终检验，认为公司已在硬件改造上投入很多资金，设备先进，设计合理，不需要如此麻烦，费时，耗力，要人用钱之事；2 2技术力量薄弱技术力量薄弱：GMP验证意识虽强，且充分认识到验证重要性，但缺乏技术人才和验证管理人才，不知从何处着手？如何验证才好？苦于知识方面问题，不能深入切中要害，既引之有据，又切合实际。3 3时间、资金问题时间、资金问题：验证是一项全面复杂系统工程，在验证中需要一定人员，设备，仪器，时间（包括模拟生产，材料消耗），且会增加成本，消耗人、财、物，占用一定时间。尤其GMP硬件改造

41、还未结束，验证工作跟不上，软件又不完善，而GMP认证时间又迫在眉睫，企业往往干着急，不知怎办才好。4 4验证态度不端正验证态度不端正：有的企业有的人想投机取巧，走过场，留于形势，弄虚作假，结果数据捏造，最终害了企业自己，没有真正取到“验证”作用。B B、验证工作中要注意的几个问题验证工作中要注意的几个问题1熟悉GMP有关验证内容及相关知识；2落实好验证组织、分工合作，各尽其职；3合理确定好验证项目，突出重点，抓住关键；4科学采用验证方法，切合实际，切实可行；5做好验证前各项准备工作；6严格规定验证周期，做好再验证工作；7完善验证文件管理，归档保存；8不断总结、不断提高验证工作水平。C C验证过

42、程的作用：验证过程的作用：1验证过程是一个发现薄弱环节的过程。2验证过程是一个将设计的设想变成现实的过程。3验证过程是一个建立和确认工艺标准的过程。4试生产及生产的过程可以看作是一个继续验证的过程。过去企业比较重视产品抽验看结果，进行事后判断，现在企业比较注重验证，放在事前把关，事后跟踪。验证验证是质量管理朝着是质量管理朝着“治本治本”方向发展必要条件，是方向发展必要条件，是GMPGMP发展史发展史上新的里程碑。上新的里程碑。新建厂房或老厂改建，对项目、设计多一份了解，就少一份盲目；验证多一份投入，就少一份损失，并能多暴露出设计或施工过程中的问题和不足，这样通过验证后给予完善，也就多一份质量保

43、证力量。不具备GMP基本条件的工厂就无法进行验证，计量、仪器、仪表未经校验，也无法进行验证。验证是实施GMP的一面镜子，是GMP工作开展好坏一个重要标志，是考察厂房设计，设备安装、设备运行，设备性能是否符合要求的全面过程，同时也是确认生产工艺、操作标准是否规范科学的一个全面体现。总之，实施药品总之，实施药品生产过程的验证，虽然增加了商业性生产准备时间和增加生产过程的验证，虽然增加了商业性生产准备时间和增加了新生产工艺投产费用，但优点更显著、突出。了新生产工艺投产费用，但优点更显著、突出。D D验证后的优点验证后的优点 1 1强化了药厂质量意识，降低了生产事强化了药厂质量意识，降低了生产事故发生机率，降低了事故处理费用故发生机率，降低了事故处理费用；2 2减少了不符合质量标准的批次，降低减少了不符合质量标准的批次，降低了不合格品费用；了不合格品费用；3 3使生产事故的调查和设备故障的判断使生产事故的调查和设备故障的判断更快速准确；更快速准确；4 4保证了药品科学化、规范化、法制化保证了药品科学化、规范化、法制化管理的进行。管理的进行。以上讲述内容，如有不妥，敬请批评指正。