队列研究-课件.ppt

1、临床随机对照试验许锬病谱发生变化o 恶性肿瘤，心脑血管病及其他慢性疾 病成为危害人民健康的主要疾病o 多因素疾病不可能获得象急性传染病或营 养缺乏性疾病那样明显的疗效而只能取得 一定程度(moderate)的疗效。需要大样本RCT(Mega trial)证实背景2022-12-173/110 二十世纪二十世纪8080年代以来，许多研究发现：年代以来，许多研究发现：对同样一个临床问题，不同国家或同对同样一个临床问题，不同国家或同 一一 国家的不同地区，甚至在一个州的国家的不同地区，甚至在一个州的不同社区，其处理方法千差万别。不同社区，其处理方法千差万别。2022-12-174/110n美国四个州

2、的18个社区，颈内动脉内膜切除术：最低手术率与最高手术率之间相差达20倍。n在同一州内，儿童扁桃体切除率：两个不同社区分别是 8 VS 70n心房纤颤病人用法华令：美国南部 与 中西部之差达4倍 2022-12-175/110问题：临床实践的差异已经超过了临床、人口学以及地域的特点差异所能解释的范围，令人们对这些差异的合理性及使用这些措施的科学性产生了怀疑。什么样的临床实践可以缩小这些差异，从而规范医疗行为，使患者得到合理的医疗服务？2022-12-176/110当病人满怀虔诚走进医院的时候，手持一大摞检验单在医院里上下奔波，进行各种各样检查的时候，按“谨遵医嘱”打针输液，或把各种药物吞进肚中

3、的时候，当心惊胆战地接过一大张医院分项收费汇总表的时候，不知你是否产生过这样的问题：医生为我们所做的这一切都是最好的吗？有效的吗？是有所值的吗?2022-12-177/110o 通过研究疾病的分布探索病因，属观察性研究o 所关注的病因是人体的外部环境o 结论来自群体，暗示结论适用于群体o 研究方法为群体的手段o 干预研究是最完美的研究手段早期的流行病学-特征2022-12-178/110流行病学应用于临床研究临床流行病学异军突起o 随机对照临床试验 随机化分组 消除混杂o 总结随机对照试验的研究结果 临床流行病学以随机对照试验为研究方法的旗舰，为研究各种临床问题提供了科学的方法论。2022-1

4、2-179/110研究方法主要研究领域随机对照试验干预、筛检、诊断和管理革新的效果、副作用前瞻性研究病因、副作用、疾病预后、诊断、疾病的机理病例对照研究病因、副作用、诊断现况调查卫生服务需求、诊断系统综述各种研究结果的总结和整理2022-12-1710/110Non-exposedBetterWorseBetterWorseTimeTarget populationSampleExposed前瞻性研究示意图2022-12-1711/110BetterWorse随机随机分组分组TreatedControl随机分组:随机对照试验与前瞻性研究的分水岭 Target populationBetterW

5、orse2022-12-1712/110临床流行病学-随机对照试验o随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的问题问题o安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚o是在人群中建立因果关系最可靠的方式是在人群中建立因果关系最可靠的方式,因而因而成了评估医学干预效果的金标准成了评估医学干预效果的金标准2022-12-1713/110某些疗法虽有充分证据证明有效，却长期未被采用某些疗法虽有充分证据证明有效，却长期未被采用 心肌梗死的溶栓疗法在20世纪70年代已有多篇文献证实其有效，却在80年代才被广泛应用。利多卡因预防急性心肌梗

6、死后的心律失常。从病理生理机制推测，心梗发生室性心律失常是猝死的重要危险因素。但RCT的结果证明，虽然抗心律失常的利多卡因可以抑制室性心律失常，但增加了病人死亡率。2022-12-1714/110 Of 226 maneuvers in obstetrics&childbirth (在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明):20%were beneficial(有效有效:疗效大于副作用疗效大于副作用)30%were harmful or of doubtful value(有害或疗效可疑有害或疗效可疑)50%had no RCT evidence available(缺乏缺乏随机随

7、机试验试验证据证据)Iain Chalmers et al.Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford:Oxford University Press,19892022-12-1715/110由经验型向科学型变革，临床医学的科学化由经验型向科学型变革，临床医学的科学化q 传统医学模式传统医学模式：以经验医学为主以经验医学为主q 现代医学模式现代医学模式：经验医学循证医学经验医学循证医学自己经验和生物学知识自己经验和生物学知识阅读教科书阅读教科书请教专家请教专家阅读杂志引言、结论阅读杂志引言、结论专家治疗指南专家治疗指南临床研究临床研究获得

8、的最佳证据获得的最佳证据循证指南循证指南2022-12-1717/110重要启示重要启示经验是不可靠的经验是不可靠的.医学干预医学干预,不管新旧不管新旧,都应接都应接受严格的科学评估受严格的科学评估.应停止使用无效的干预措施应停止使用无效的干预措施,预防新的无效措施预防新的无效措施引入医学实践引入医学实践.所有医学干预都应基于严格的研究证据之上所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.2022-12-1718/110循证医学的诞生Evidence-Based MedicineA New Approach to Teaching the Practice of MedicineEvidence-B

9、ased Medicine Working GroupMcMaster University Health Science CentreJAMA 1992;268:2420-2425.“A new paradigm for medical practice is emerging”“一种新的医学实践模式正在兴起一种新的医学实践模式正在兴起”2022-12-1719/110我国的发展o 国内在临床治疗试验研究方面与国外的差距较大。目前，很多临床治疗试验的操作不规范，评价结果的可靠性和说服力不强。o 19891993年我国6种国家级杂志中报道非手术治疗的论著194篇，采用随机分组者占40.0，设有

10、对照者占62.0，采用安慰剂对照者占9.0，采用双盲者占15.0采用多中临床试验进行评价者仅3.0，只有6篇。2022-12-1720/110o 目前，国内临床医学模式仍停留在传统的经验医学模式，多数医疗单位的临床研究仍停留在叙述性临床病例总结的水平，临床研究方法十分混乱，许多先进的方法不会用，不了解，只能总结临床经验。o 临床研究因为方法学的落后，研究水平很难跟基础研究相比。o EBM在我国临床诊治实践、撰写论文、开展临床科研等方面的应用还非常薄弱。2022-12-1721/110原理：临床随机对照试验是选定患有某各疾病的人，可以是住院病人，也可以是非住院病人，将他们随机分为两组，试验组和对

11、照组，对试验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。临床随机对照试验2022-12-1722/110研究对象研究对象（病人）（病人）试验组试验组(干预组干预组)对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效发病时序发病时序工作时序工作时序随随 机机分分 配配有效率有效率2022-12-1723/110o 用于评价某种药物或治疗方法的效果，o 用于评价新的诊断方法发现病人的能力。o 临床试验的干预措施不属于一级预防，因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果。临床随机对照试验的目的2022-12-1

12、724/110对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机临床随机对照试验的特征2022-12-1725/110对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究为什么要设立对照为什么要设立对照?因果性实验中的对照法则因果性实验中的对照法则设立对照设立对照2022-12-1726/110观察结局指标观察结局指标前因后果前因后果对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究2022-12-1727/11

13、0p药物治疗或效果观察药物治疗或效果观察p研究者施加研究者施加对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究2022-12-1728/110p来自总体的病例人群来自总体的病例人群p随机分配到实验组和对照组随机分配到实验组和对照组对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究2022-12-1729/110基本原则基本原则 o 随机化分组随机化分组o 对照（标准疗法对照）对照（标准疗法对

14、照）o 盲法盲法以上是临床试验的三个基本原则，在下面的临床试验设计中将分别对这些原则进行具体阐述。临床随机对照试验2022-12-1730/110q治疗研究q诊断研究q筛检研究q预后研究q病因研究临床随机对照试验2022-12-1731/110资料的收集资料的收集数据分析数据分析研究设计研究设计结果解释结果解释临床随机对照试验临床随机对照试验2022-12-1732/110临床随机对照试验的设计2022-12-1733/1101.明确研究目的研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。研究设计2022-12-1734/1102.确定研究对

15、象选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。2022-12-1735/110病例的选择o 门诊病例：o 轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。o 依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控制。o 住院病例：o 依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协作试验代表性较好。o 多中心协作的困难较多。2022-12-1736/110统一诊断标准n 根据国际上或国内制定的统一的、公认的诊断标准选择病例。n 自己拟定的诊断标准，只适用于当时的试验研究，不可随意在临床实践中应用。n 尽可能利用客观的诊断指标，少

16、用或不用主观指标。2022-12-1737/110病例纳入标准o 制订纳入标准时应考虑以下几个方面n尽可能选择对治疗措施有反应的病例作研究对象，以便较易获得试验结果。一般而论，旧病例、重症患者有时不能充分反映药物疗效，所以，对常见病、多发病应尽可能选择新发病例作为临床试验的对象。n要使研究对象具有代表性，如样本在性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等特征方面，应与总体一致。n在临床上经常见到“向均数回归现象”，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。2022-12-1738/110明确排除标准o 当所选病例患有另一种影响疗效的疾病时，不宜选作研究对象。o 已知对研究药物有不良反应者也不应

17、被选为研究对象。o 由于受试的人群范围,如性别、年龄、病情等均作了一定的限定，受试的人数有限，应用的地区也较局限,试验结果的代表性会受到一定的影响，其结果推广也受限。2022-12-1739/110对照的设立o 对照是临床试验的最重要原则。只有通过与对照组的比较，才能获得客观的疗效结果。通过对照组可排除受试因素以外的其他因素的影响o 在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，而合理的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地识别出来，使研究者得以做出正确评价。2022-12-1740/110一般选择研究对象需要遵循以下原则：n 选择对干预措施有效的对象 n 选

18、择预期发病率较高的对象 n 选择干预对其无害的对象 n 选择能将试验坚持到底的对象 n 选择依从性好的人群 n 所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订患者知情同意书。2022-12-1741/110一般来说，设立对照可以最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响：1）不能预知的结局（unpredicable outcome）2）向均数回归（regression to the mean）在临床实践中，有些极端的临床症状或体征有向均数回归的现象。2022-12-1742/1103）霍桑效应 是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而

19、改变其行为的一种倾向，这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，对疗效产生正向效应的影响。4）安慰剂效应 是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。2022-12-1743/110设立对照的主要方式有以下几种o安慰剂对照o阳性药物对照o 空白对照o 历史对照2022-12-1744/110安慰剂对照通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物极为相似，仅凭肉眼不能区分

20、。o 能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚。o 能够直接度量试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性上的差异，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。2022-12-1745/110阳性药物对照o 在临床上采用已知的有效药物作为试验药的对照称为阳性药物对照或有效对照。阳性药物对照是临床试验中较为常用的一种对照。阳性药物或疗法对照是以常规或现行的最好药物或疗法作对照，适用于已知有肯定治疗方法的疾病。作为阳性对照的药物必须是医务界公认的、疗效肯定的药物。2022-12-1746/110空白对照o 在临床试验中，对选定的对照组并末加以任何对照药物称为空白对照。o 空白对照适用的情况主要有：n

21、 由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难。例如，试验组为放射治疗、外科手术等。n 试验药的不良反应非常明显，以致无法使研究者处于盲态。这时用安慰剂作对照的意义不大，不如采用空白对照。2022-12-1747/110历史对照o 历史对照又称外部对照，是使用研究者本人或他人过去的研究结果与试验药进行对照比较。试验药物的受试者与外部对照的受试者不来自同一个病人总体，他们也不是随机入组的。外部对照的可比性很差，所以其应用十分有限，非必要时一般不使用。2022-12-1748/110自身对照o 即试验前后以同一人群作对比，试验与对照在同一受试对象身上进行。例如观察某降压药的疗

22、效，用药前后血压值的比较。2022-12-1749/1103.3.选择研究现场o 医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。o 根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。2022-12-1750/1104.估计样本量影响样本量大小的主要因素：o 第一类误差越小，所需的样本量越大。o 第二类误差越小，检验效能1-越大，所需的样率量越大。o 容许误差与检验的差值d或值越小，所需的样本量越大。o 总体的标准差越大，所需的样本量越大。由于总体的标准差为未知或前人的研究，或预试验的结果

23、估计之。o 一般来说，双侧检验所需的样本量比单侧检验所需的样本量大。2022-12-1751/110临床试验设计临床试验设计 o 非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等 2022-12-1752/110o 计算时首先要确定以下四项数据：nP1：第一种疗法的成功率。第一种疗法一般为标准疗法，如安慰剂组。nP2：另一种疗法(试验疗法)的成功率。n第一类错误的概率，通常设为0.05。n1-：把握度，通常设为0.80以上。n 计算样本量的公式为：221222111112PPPPPPZPPZN 2022-12-1753/110o 定量结果样本大小的计算方

24、法：计算时首先要确定以下四项数据o 1：标准治疗组的均数o：标准治疗组的标准差o 2：估计治疗组的均数o：2-1o：第一类错误概率，一般设为0.05。o：第二类错误概率，一般设为0.10.o 1-：把握度2022-12-1754/110o 连续变量样如：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料 2222dZZN ：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差 2022-12-1755/110实例实例计数资料计数资料假设对照组的发病率为假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发，通过干预措施发病率下降到病率下降到20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定=0.01（双侧），（

25、双侧），=0.05，问两组要观察多少人？，问两组要观察多少人？干预措施实施前后的变化干预措施实施前后的变化 (1-)单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量研究对象分组数量2022-12-1756/110EpiCalc 20002022-12-1757/110EpiCalc 20002022-12-1758/110实例实例计量资料计量资料假设对照组血清胆固醇水平为假设对照组血清胆固醇水平为215mg/dl，合，合理膳食可以使干预组较对照组降低理膳食可以使干预组较对照组降低15mg/dl，已知，已知从其他资料获得胆固醇标准差为从其他资料获得胆固醇标准差为25mg/dl，规定，规定=

26、0.05（双侧），（双侧），=0.05，计算各组样本数？，计算各组样本数？2022-12-1759/110EpiCalc 20002022-12-1760/110EpiCalc 20002022-12-1761/1105.确定试验的观察期限在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。2022-12-1762/1106.随机化分组o 正确的分组是保证齐同对比的关键之一，目的是使非研究因素在对比组间的分布均衡，以减少偏倚，增加试验结果的可靠性。n 如：在比较新疗法与旧疗法的疗效时，若把那些

27、症状轻的新病例分到新疗法组，而把那些久治不愈的老病例分在旧疗法组，得到的试验结果必然会高估了新疗法的作用。2022-12-1763/110o 正确的分组应遵循随机化的原则。n 随机化是将临床试验的受试对象随机地分配到历设的治疗组和对照组中。在分组前无论研究者和病人都不知道每个具体病人将分到那一组。在随机分组时，每一受试对象均有完全相等的机会被分配到治疗组或对照组。n 随机化分组可使所研究疾病的临床特征及可能影响疗效的因素在治疗组和对照组病例中相似或分布均衡即具有较好的可比性。2022-12-1764/110o 常用方法n 简单随机分组（simple randomisation）:在临床试验中，

28、常用的随机分配方法是随机数字表法.n 分层随机分组（stratified randomisation）o当某因素(如病情、年龄等)对疗效有影响时，可根据影响因素的不同特征，将试验对象先分为若干层，然后在各层内随机分配患者至试验组和对照组。2022-12-1765/110简单随机分组简单随机分组EpiCalc 20002022-12-1766/110分层随机分组分层随机分组总总体体层层层层层层可按年龄、性别、可按年龄、性别、种族、教育水平种族、教育水平等分层等分层在各层内再进行前在各层内再进行前述的简单随机分组述的简单随机分组2022-12-1767/110整群随机分组整群随机分组以家庭、学校、

29、医院、村庄或居民区以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组等为单位随机分组要保证组间可比性要保证组间可比性(群间变异越小越好群间变异越小越好)2022-12-1768/1108.盲法o 为什么用盲法：n 病人对治疗的反应不完全是治疗因素的作用，它还包含病人的心理状态、生活条件及社会因素等的影响。n 对治疗有影响作用的因素，不仅来源于病人本身，也来源于研究者和病人周围的人员。n 研究者、医务人员、检验人员等参与研究的人员，总希望自己的研先得出理想的阳性结果，有时可能会有意无意地偏重于对新疗法组的观察与照料。2022-12-1769/110流行病学研究中由于研究对象或研究人员对对象分组情况

30、的了解，可能导致对真实效果判断的偏倚，可通过盲法来控制盲法包括单盲、双盲和三盲：2022-12-1770/110临床试验设计临床试验设计（1）单盲（single blind）是指只有研究者了解临床试验分组情况，研究对象不知道自己在试验组还是对照组，一般需要给予对照组安慰剂。（2）双盲（double blind）是指研究对象和研究观察者都不了解试验分组情况，而由研究设计者来安排和控制全部试验。（3）三盲（triple blind）是指除了研究设计者之外，任何参与临床试验研究的人员均不了解分组的情况。2022-12-1771/110单盲单盲(single blind)2022-12-1772/11

31、0双盲双盲(double blind)2022-12-1773/110博君一笑：双盲试验2022-12-1774/110三盲三盲(triple blind)2022-12-1775/110三盲研究三盲研究2022-12-1776/110注意事项o 盲法是控制临床试验中偏性的有效方法，但它不是一种独立的临床试验方法，在试验设计时需要与其他临床试验方法结合使用。o 实施盲法试验时，必须制定一套严格的管理与监督措施、防止泄密。一旦泄密，试验设计的科学性、随机性和严谨性等都会受到破坏，其结果的可靠性可能还不如一般的临床试验。o 盲法在临床试验有其局限性，危急、重症病人不能采用。2022-12-1777

32、/110例子：o 新药khellin的动物试验结果显示有扩张冠状动脉的作用。在临床试验阶段，用安慰剂作对照进行试验，由于试验中的泄密，医生知道了两组病人的用药分配情况，最后的试验结果显示，khellin疗效优于安慰剂。当发现上述临床试验过程中的泄密情况后，Gold在双盲法试验中，制定了一套严格的保密规定及监督措施，保证了实施中无泄密现象。此次试验观察了3000例研究对象，结果显示khellin与安慰剂的疗效差异无统计学意义。由此，可以认为khellin无扩张冠状动脉的作用，所以不能用于治疗冠心病.2022-12-1778/110o 与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（open trial）

33、，即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。2022-12-1779/1109、资料分析选择评价指标基本原则是：客观即选择客观的定性或定量的指标；真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标；可靠-即选择可靠性较高的指标；方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。2022-12-1780/110数据分析数据分析频率指标频率指标治疗措施治疗措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复发率复发率预防措施预防措施抗体阳性率抗体阳性率发病率发病率感染率感染率资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标计量指标计量指标治疗措施治疗

34、措施血压血压胆固醇胆固醇预防措施预防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度2022-12-1781/110数据分析数据分析资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标组间差异的统计学检验组间差异的统计学检验2022-12-1782/110q临床依从性q临床一致性q安慰剂效应q向均数回归应注意的问题应注意的问题2022-12-1783/110q临床一致性q安慰剂效应q向均数回归应注意的问题应注意的问题临床依从性是指患者执行医嘱的程度。完全执行医嘱的，为依从性好；反之为不依从或依从性不好。2022-12-1784/110q临床依从性q安慰剂效应q向均数回归应注意的问题应注意的问题临床医生在

35、工作中经常发生临床意见分岐，即对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符，称为临床不一致性（clinical disagreement).2022-12-1785/110q临床依从性q安慰剂效应q向均数回归应注意的问题应注意的问题临床不一致性发生的情况临床不一致性发生的情况采集病史中的不一致性体格检查中的不一致性试验室检查中的不一致性诊断和治疗中的不一致性临床不一致产生的原因临床不一致产生的原因被检查者的心理差异检查者的感觉生理变异检查的仪器、方法、试剂方面的问题临床不一致性的描述临床不一致性的描述Kappa值 2022-12-1786/110q临床依从性q临床一致性q

36、安慰剂效应安慰剂效应q向均数回归向均数回归临床随机对照试验应注意的问题应注意的问题2022-12-1787/110临床试验的质量控制o 研究人员的培训n 统一的诊断标准n 统一的测量方法n 统一的试验技术操作n 试验组及对照组应由同一人员负责o 测量要求o 一致性检验2022-12-1788/110研究对象选择中应注意的问题o 减少不符合标准的病人进入试验的比例o 提高符合标准的病人参加试验的比例o 减少数据缺失2022-12-1789/110o 提高病人的依从性n在病人进入试验时，对病人详细说明治疗方案及试验的意义、目的，赢得病人的配合。n在所提供的药品包装上清楚地写明用药的方法。n对需要长

37、期随访的病人，要确定一个适当的随访间隔。间隔太长，则中间缺少督查。间隔太短则易引起病人厌烦而不合作。n治疗方案采用病人易于接受的剂量、剂型和用药途径等。n在制定研究方案时进行一次预试验，对病人的依从性进行评价，找出影响依从性的因素，调整或修改试验方案。n必要时可以血或尿中药物浓度的测定来间接判断受试对象的依从性。2022-12-1790/110临床随机对照试验的评价o 选题是否恰当o 研究对象的选择是否合适n受试对象的代表性n诊断标准是否统一n纳入与排除病人的标准是否明确o 试验组和对照组的可比性n是否真正随机分组n是否进行了均衡性检验n疗效报告中应写明选择对照的方式以及为对照组施加的措施等2

38、022-12-1791/110o 是否应用了盲法观察o 治疗方案是否实用和统一o 试验记录是否完整o 疗效测量的结果是否真实可信o 疗效的统计学差异与临床意义2022-12-1792/110o 报告结果是否真实及结论报否恰当n 是否报告了全部临床结果n 结果分析时是否包括了全部纳入研究的病例n 试验结果的外推2022-12-1793/110一个完全的流行病学试验必须有对照、随机抽样分组、干预措施、随访观察结局这四个特征，如果一项试验研究缺少其中一个或几个特征，这种试验就称为类试验类试验定义定义2022-12-1794/110类实验真实验（true experiment)：实验流行病学研究是将人

39、群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的结局，以判断干预措施效果的一种实验性研究方法。真实验必须具备四个特征！2022-12-1795/110类实验真实验必须具备四个特征！真实验必须具备四个特征！q它是前瞻性研究q施加一种或多种干预措施q随机抽样q平行的对照组2022-12-1796/110真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机描述性研究描述性研究 -分析性研究分析性研究 队列研究队列研究 +病例对照研究病例对照研究 (/)+随机抽样随机抽样检验假检验假设能力设能力+2022-12-1797/110真实验类实验

40、（quasi-experiment)又称半实验（semi-experiment)：如果一项研究实验缺少其中一个或几个特征，称为类实验。2022-12-1798/110真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机类实验类实验(quasi-experiment)2022-12-1799/110类实验类实验(quasi-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机2022-12-17100/110类类实实验验干预前干预前测量测量干预干预干预后干预后测量测量与已知的不给干预措施的结果比较不设对照组不设对照组202

41、2-12-17101/110类类实实验验设立对照组设立对照组实验组对照组不是随机分组2022-12-17102/110q不对等比较组设计q不对等设计的组间分配不是随机的，因而组间均衡性降低，不是真正的“控制组”。因此不对等设计是没有随机分配的平等对照设计。q分组方法q个体配比q成组配比q整群配比类试验的研究设计2022-12-17103/110q样本大小q干预随访q如何确定随访结局q避免组间“沾染”（串组）q资料分析的方法类试验的研究设计2022-12-17104/110随机对照临床试验实例2022-12-17105/110过去的临床药理试验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ec

42、ainide)能降低AMI（Acute Myocardial Infarction）病人室性心律失常的发生率。19871988年，欧美多中心合作进行了著名的“心律失常抑制试验”，从选择的2315例研究对象的结果发现，服药组病死率明显高于安慰剂对照组(分别为4.5和1.2)，从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼的生产，并限制了氟卡尼的应用。临床证据-心肌梗死后心律失常是否应常规 应用I类抗心律失常药2022-12-17106/110阿司匹林对冠心病心肌梗死的疗效直至80年代初期仍有较大争论。欧美等多国组织了ISIS-2（Second International Study of Infarct

43、 Survival）多中心临床试验，观察了17000例病人，结果证实口服阿司匹林(162.5mgd4周)可显著降低AMI患者发生心肌梗死后35天的病死率，减少非致命再梗死。1988年，ISIS-2多中心临床试验结果发表以后，在世界范围内开始广泛使用阿司匹林治疗AMI，使用率高达70-80，AMI临床治疗水平无疑大大提高。临床证据-阿司匹林对急性心肌梗死的疗效2022-12-17107/110对3个关于胺碘酮预防性用于心肌梗死和心力衰竭的临床试验的逐个病人资料进行Meta分析表明，与安慰剂相比，胺碘酮可使与心律失常相关的猝死降低30，并使总病死率下降13，从而明确了胺碘酮作为心肌梗死或心力衰竭病

44、人恶性室性心律失常预防性用药的益处。临床证据-胺碘困对恶性心律失常的预防作用2022-12-17108/110HOT,Hypertension Optimal Treatment该试验是迄今世界上最大规模的高血压治疗试验研究，研究目的是为了寻找一个最佳的降压水平，即血压降到一个怎样的最合适水平，才能把心血管疾病的危险性降到最低。HOT的试验设计较以往的临床试验设计更严谨，研究结果表明，在一个合理降压范围内，血压降得越低越好。临床证据-高血压最佳治疗方案（HOT-PLendil随机试验)2022-12-17109/110 曾有报道认为，颈总动脉内膜切除术可降低缺血性脑卒中的发生率。为验证这一手术

45、的疗效，20世纪80年代初先后开展了以下三个多中心临床试验：o 欧洲颈动脉手术试验，有80个中心，1150例患者参加；o 北美颈内动脉剥离术临床试验(NASCET)，有50个中心，659例患者参加；o 美国退伍军人医疗中心试验(VA)，有50个中心，189例患者参加。这几个多中心临床试验的最终结果肯定了手术的疗效，使之得以推广。临床证据-颈总动脉内膜切除术是否能降低 缺血性脑卒中的发生率2022-12-17110/110药理试验证明，受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。多中心临床试验肯定了受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用受体阻滞剂转为合理使用受体阻滞剂。临床证据-受体阻滞剂与充血性心力衰竭