真实世界研究从数据RWD到证据RWE交流材料课件.pptx

1、真实世界研究真实世界研究从从数据数据（RWD）到证据）到证据(RWE）目录目录content一、一、RWS的内涵与法规发展的内涵与法规发展 二、二、RWS可以解决的问题可以解决的问题三、三、以高质量的以高质量的RWS建立建立RWE 01RWS的内涵与法规的内涵与法规 境内外法规的发展过程RWS的内涵、类型发现新的化合物成药性研究放大生产急性毒性研究药理学研究毒理学研究安全性研究处方、剂型、工艺、质量研发时长X年2-3年IND提交申请进行临床研究临床研究（RCT）第一阶段：I期 第二阶段：II期 第三阶段：III期NDA申请新药上市新药监测期 上市后拓展毒性剂量的确认，PK：健康受试者（肿瘤和艾

2、滋用药除外）有效剂量和疗效的确定：患者最佳剂量、有效性和安全性：患者5-10 年年赋形剂的选择新剂型组方及分析方法的确定试验用药的试产以大小鼠进行研究用来确认3-5年失败失 败放 弃化学结构物理性质分析检验方法确认稳定性试验光照、温度、湿度大规模生产技术讨论MTD(最大耐受剂量)和LD50LD50指能引起50%的实验动物出现死亡的药物剂量计算治疗指数(TI)=LD50/ED50了解大范围使用时的安全性发现罕见的不良反应生殖能力的影响胚胎毒性致畸性围产期及产后毒性对哺乳的影响急性毒性 亚急性毒性长期毒性生殖毒性血液学组织学病理活检镜检致癌致突变遗传毒性抗原刺激局部刺激性细菌试验体外动物细胞试验动

3、物试验中枢神经系统自主神经系统骨骼肌肉系统泌尿生殖系统内分泌系统血液系统与免疫系统药物代谢动力学研究（PK）药效动力学研究（PD）3-5C年HIMA2021会议资料发现新的适应症 CMC临床前临床前临临 床床法规要求法规要求I 期期II 期期IV 期期生命周期生命周期III 期期建立对药物的安全性认建立对药物的安全性认知知寻找有效性证据与边界寻找有效性证据与边界确认有效性证据与边界确认有效性证据与边界建立更广泛的安全性认建立更广泛的安全性认知知拓展产品应用范围拓展产品应用范围许可上市销售许可上市销售管理管理 关键性概念（来源于关键性概念（来源于NMPA指导原则）指导原则）真实世界研真实世界研究

4、究（RWS）：针对预设的临 床问题，在真实世界环境下收集与研究 对象健康相关的数据（RWD）或汇总的 衍生数据，通过恰当和充分的分析，获 得医疗产品或者治疗手段的使用价值以 及潜在获益-风险的临临床床证证据据（Real world evidence，RWE）。真实世真实世界界数数据据（RWD）：传统临床试 验以外的，从多种来源收集的各种与患 者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的 数据。不同类型的临床研究对真实世界的反映不同类型的临床研究对真实世界的反映Meta分析分析随机对照研究随机对照研究RCT实用性临床研究实用性临床研究PCT前瞻性观察性研究前瞻性观察性研究回顾性观察性研究回顾性观察性研究

5、法国统计学家Schwartz 与Lellouch提 出临床试验应分为两类：RCT为解释性试验：在理想条件下、精确定义干预措施、严格筛选受试者 的临床试验，用于确证干预的生物学生物学 效应（效应（efficacy）；实用性临床试验（pragmatic clinical trials,PCTs）：可纳入多样化受试者、多个医院、可进行多种措施比较、可观 察多结局，常用于评估干预措施现 实 条件下的效果效果（effectiveness）。RC T 试验设计无法解决的问题试验设计无法解决的问题RWD中看到截然不同的临床实践：中看到截然不同的临床实践：患者个体、生活方式的差异 治疗条件的差异 医疗技术水平

6、的差异 经济条件的差异RWD中看到与中看到与RCT不尽相同的信号和结论不尽相同的信号和结论 RCT证据级别最高，开展条件非常严苛 得出的结论是药物生物学效能（Efficacy）RWS得到的是药物或者治疗的实际效果（Effectiveness）很多时候生物学效能不能完全体现实际效果RWS是对是对RCT的补充：的补充：如何从生物学效应（efficacy）反应出效果（effectiveness）？如何从内部真实性推论出外部真实性？如何从“代表性”人群过渡到广大患者 群体？C RC任何一个数据，没有记录，就没有发生任何一个数据，没有记录，就没有发生！CRA 入组、入组、入组！陪同检查，保留每一份 单据

7、；预约随访；录入数据，协助修改错 误；研究文件签字、盖章；协助费用报销；入组、入组、入组！受试者权益保护；1 0 0%数据溯源S D V；时 间、数 学、医 学 逻 辑 性、一致性核查；A 患 者 vs B 患 者 A 医 生 vs B 医 生 A 设 备 vs B 设备 A 医院 vs B 医院A 时间段 vs B 时间段真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展展 2016年12月：美国会通过21st Century Cures Act，明确FDA可以在合适情况下使用真实世界数 据（Real World Data,RWD）作为医疗器械与药品上

8、市后研究及新适应症开发的审批证据。2017年8月：FDA发布采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策。2017年10月：NMPA出台关于深化审评审批制度改革，鼓励药品、医疗器械创新的意见，提出：为了满足临床急需的药品、医疗器械使用需求，加快审评审批，允许附带条件批准上市，上市后按要求开 展补充研究。此类研究可纳入真实世界研究范畴。2018年8月：吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组共同发布中国真实世界研究指南（2018年版）。2019年4月，JAMA Cardiology发表两篇文章The Future of Registries in the Era of Real-world Evide

9、nce for Medical Devices 和 What Is Needed Now to Improved Cardiovascular Clinical Registries in the Future，提出在心血管领域充分利用患者注册登记数据来改善疗法和临床实 践。真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展展2020年1月：NMPA发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行），明确真实世界证 据在药物监管决策中的地位和适用范围，探索RWE的评价原则，提出参考意见。2020年9月：NMPA发布真实世界证据支持儿童药物研发与审评的指

10、导原则（试行）2020年11月：NMPA发布真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）2020年12月：国家卫健委发布IIT(研究者发起的临床研究)管理办法意见稿 2021年4月：NMPA药品审评中心发布用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则则（试行）（试行）419 Studies found for:real world|Start date on or after 01/01/2019 02RWS可以解决的问题可以解决的问题 FDA基于RWS批准的案例 一个境内特殊审批的案例 以RWS推动临床治疗方案优化 FDA基于基于RWE的审批、监

11、管案例的审批、监管案例 药名药名批准批准时间时间适用适用范围范围RWEIbrance2019.04男性乳腺癌保险数据库，肿瘤数据库，辉瑞数据库Brineura2019.04CLN2,2型晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症单臂试验，自然历史对照Avelumab2017.03Metastatic Merkel Cell Carcinoma(默克细胞癌）单臂多中心试验，自然历史对照Vistogard2015.12癌症化疗用药过量紧急治疗两个单臂试验合并分析（60+75）自然历史对照（n=25）Blincynto2014.1费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病2期多中心单臂试验(n=185)自然历

12、史对照（n=1139,1990-2014）Vimizin2014遗传性软骨不良综合征RCT(安慰剂对照）+单臂试验（历史对照）Refludan2014.11肝素诱导血小板减少症两个单臂试验合并分析（82+116）其他治疗历史对照（n=182）Carbaglu2010.03乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血症的辅助治疗以及慢性 高氨血症的维持治疗单臂试验，无对照，n=23,24小时内血氨水平开始降低，并在3天 内降至正常水平。Myozyme2006Pompe disease(庞培氏病，糖原积累症2型）单臂试验（n=18）自然历史对照（n=61）Lutathera2018GEP-NETs，罕见的中肠神

13、经内分泌消化道癌症RCT(安慰剂对照）+单臂试验（历史对照）案例一案例一：R WDR WE 经验分享经验分享 2018年年初完成 儿童罕见病，国内尚无有效治疗药物 EMA/FDA 已批准治疗药物上市，有境外使用数据 301医院儿科持续10年跟踪治疗，协助患者获得境外药物给予治疗 积累2000名儿童的治疗信息我们的策略我们的策略：利用已有的患者病历，进行回顾性有效性与安全性分析根据回顾分析获得的有效性RWE，向NMPA申请国内首仿药物减免临床 研究，有条件上市 设计上市后单臂研究方案 RWD的真实情况的真实情况单一中心来源单一中心来源时间跨度超过时间跨度超过8 年年 随访随访间隔不一致间隔不一致

14、 评价指标评价指标前后不一前后不一缺失、错误、自相矛盾缺失、错误、自相矛盾结构化、非结构化混杂结构化、非结构化混杂 对对RWD的清理策略：围绕目标，明确规则，逐层递进的清理策略：围绕目标，明确规则，逐层递进数据采集与清理数据采集与清理 源数据认定源数据认定 结构化、一致化结构化、一致化 缺失、重复等处理缺失、重复等处理分析数据集与编程分析数据集与编程ITT/FAS/SS查缺补漏查缺补漏双人计算交叉核对双人计算交叉核对研究设计研究设计 回顾性研究回顾性研究 目的、数据范围目的、数据范围 主要评价指标主要评价指标 统计分析计划统计分析计划 主要指标主要指标 统计方法统计方法 模拟模拟TFL统计分析

15、报告统计分析报告 标准数据集标准数据集 表格与图表表格与图表 统计结果解读统计结果解读统计分析结果统计分析结果 获得获得NMPA审评审评部门认可部门认可 以以R WE 支持、优化临床治疗方案支持、优化临床治疗方案 多中心，双臂，回顾性研究 研究终点，中风和死亡发病率5251例经颈动脉血管重建术和 6640例经股颈动脉支架术患者进行 1:1的PS matching，最终匹配出 基线条件类似的患者3286例 vs.3286例，进行KM生存分析；研究结论，行经颈动脉血管重 建术患者术后死亡率和中风率相对 行经股颈动脉支架术患者显著降低 案例二：细胞制剂案例二：细胞制剂R WS 的研究的研究新冠肺炎疫

16、情期间，正在开展及完成的细胞治新冠肺炎疫情期间，正在开展及完成的细胞治疗疗 研究共计研究共计41项项41 Studies found for:COVID-19|Recruiting,CompletedStudies|stem cell|Start date on or after 01/01/2019RowStudy TitleConditionsInterventionsStudy StartStatus1Treatment of COVID-19 Patients Using Wharton sJelly-Mesenchymal Stem CellsUse of StemCells for

17、 COVID-19 TreatmentBiological:WJ-MSCsMarch 16,2020Recruiting2Impact of COVID-19 After Autologous HematopoieticStem Cell Transplantation in SwedenCovid19Other:Autologous stem cell transplantationApril 1,2021Recruiting3Mesenchymal Stem Cell for Acute Respiratory DistressSyndrome Due for COVID-19Covid

18、19Biological:Infusion IV of Mesenchymal Stem cellsMay 1,2020Recruiting4Study Evaluating the Safety and Efficacy of Autologous Non-HematopoieticPeripheral Blood Stem Cells in COVID-19Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)Biological:Autologous Non-HematopoieticPeripheral Blood StemCells(NHPBSC)Drug:COVID

19、-19 standard careApril 4,2020Completed5Safety and Efficacy Study of Allogeneic Human DentalPulp Mesenchymal Stem Cells to Treat Severe COVID-19PatientsCOVID-19Biological:allogeneichuman dental pulp stemcells(BSH BTC&Utooth BTC)Other:Intravenoussaline injection(Placebo)May 6,2020Recruiting.41A Phase

20、II Study in Patients With Moderate to SevereARDS Due to COVID-19Covid19Biological:h MSCMarch 20,2021Recruiting 干细胞治疗干细胞治疗CO VID 19 重症患者重症患者R WS 的案例的案例1、印度尼西亚专家团队开展的MSC治疗 新冠肺炎结果表明：应用静脉UC-MSCs 辅助治疗COVID-19危重症患者，可通过 调节免疫系统向抗炎状态调节，提高生存 率。2、德国Tubingen大学医院专家团队开展 的MSC治疗新冠肺炎结果表明：MSC输 注治疗是安全的，并能改善COVID-19急 性

21、呼吸窘迫综合征(ARDS)重症患者的肺 功能。该方法可改善COVID-19严重急性呼吸窘迫综合征患者的肺功能和整体预后。3、我们团队参与的MSC治疗新冠肺炎结 果表明：UC-MSCs治疗COVID-19肺损伤患者是一种安全且可能有效的治疗方法。需要进行3期试验来评估降低死亡率和预 防长期肺残疾的效果。一项前瞻性一项前瞻性的的RC T 设计研究设计研究2020-3月初月初2020-2月月020-3-07确定参加研确定参加研 1.0版研究方案版研究方案 第一例受试者第一例受试者 究项目究项目与与EC许可许可入组入组2020-3-26研究方案完成研究方案完成第第6次修订次修订2020-4-02最后一

22、名受试最后一名受试 者出院者出院D30随访随访2020-4-10 2020-6-10D90随访随访2021-2月初月初文章发表文章发表项目执行时间表项目执行时间表2020-3月初月初工作人员到达现工作人员到达现场场2020-3-10远程监查系统远程监查系统上线上线2020-3-15EDC数据库数据库上线上线2020-4-02随访系统随访系统上线上线2020-6-23数据审核与数据审核与揭盲揭盲一项创新治疗的RCT研究临床实践无法满足最初的研究设计PI 需随时掌控进度和风险，每天向管理部门汇报 负责患者管理的医生来自五湖四海2021-3-31完成完成 D360随访随访远程监查，问题沟通与解决原始

23、数据、研究数据、外部数据、中心化阅片等数据管理 受试者与随访管理统计分析与报告 前瞻前瞻性性RC T 研究方案修改历史研究方案修改历史 2020-3-03：2020-3-05：样本数由45例扩大至60例，2:1 分配主要终点：1）随机化入组28天临床治疗指数（8分等级）的变化比例2）随机化入组后至首次临床治疗指数降低2分的天数输注剂量：每次0.5106/Kg体重，静脉注射每3天1次，共3次（第0、3、6天）输注剂量：4 107/100ml/袋，补充了随机、取药操作SOP2020-3-15：2020-3-23：2020-6-23：2021-5-20：样本数由60例扩大至90例，2:1 分配入组：

24、18-70岁扩大至18-75岁，“入组前曾符合新型冠状病毒肺炎重型诊断标准”主要终点：更改为高分辨CT影像学改变，AI+专家组独立工作中心阅片；次要终点：增加住院时间、免疫学检查等次要疗效评价指标；入组标准细化：曾出现气促（RR30次/分）、静息状态下指氧饱和度93%、动脉氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）300mmHg、肺部影像学显示24-48小时内病灶进展50%等；次要终点：增加肺功能、体能改善等评价指标；增加D180、D270、D360等随访；指定医疗机构独立随访 持续、长期随访研究执行过程的困难研究执行过程的困难 标准治疗方案不断更新；医生医疗任务重，经常轮换，一个患者多人管理；

25、所有纸版文件不得离开污染区，集中管理、集中销毁；治疗制剂为新鲜制备，提前一天由企业生产、检验、设盲、放行，由专人乘高铁从生产地发往武汉，专车送到医疗机构，从入组到使用24 hr；患者管理要求从“应收尽收”到“应出尽出”；所有患者由社区负责隔离、返诊需经过社区网格员、街道、区政府、市政府、专项工作组逐级审批；患者随访检查不得与其他疾病患者直接接触；随访医生不是治疗负责医生；不同医院的CT设备不一样，报告的结果格式不相同有别于传统有别于传统RC T 实施方式的工作现场实施方式的工作现场 解决办法一：清单式工作解决办法一：清单式工作微信小程序，每日发送工 作清单，医生不熟悉研究 方案也不影响产生源数

26、据 实时数据采集、在线监查、避免数据点遗漏、错误积累同步人工录入与 AI 识别 提取CT影像资料集中管理，建立扫描、阅片SOP 解决办法二：交互式随访与中心阅片管理平台解决办法二：交互式随访与中心阅片管理平台 以可靠以可靠的的R WD 支持高水准的研究成果支持高水准的研究成果 以可靠的以可靠的R WD 支持高水准的研究成果（首次报告的结果支持高水准的研究成果（首次报告的结果）结果表明结果表明，FAS人群中，试验组和对照组治疗后人群中，试验组和对照组治疗后28天实变病变总体积占全肺体积百分比相对变化值均值分别天实变病变总体积占全肺体积百分比相对变化值均值分别 为为-47.6945.21%和和-2

27、1.8372.22%，组组间比较间比较p=0.043（Wilcoxon秩和检验）组间差异有统计学意义。秩和检验）组间差异有统计学意义。“三结合三结合”是中药临床研究的关键点是中药临床研究的关键点中医药理论基础古今文献 历史数据以临床价值为导向安全性、有效性的 临床方案设计科学严谨的数据、循证证据（人用经验）以以RWS为新的研究工具为新的研究工具 体现中药特点体现中药特点高质量的高质量的 临床证据临床证据 03以高质量的以高质量的R WS 建立建立R WE 高质量的RWS的核心要素 从RWD到RWE实用实用性性R WS 的六要素的六要素 以以RWS支持审评、决策的关键环节支持审评、决策的关键环节

28、临床案例临床案例经验经验真实世界真实世界数据数据真实世界真实世界证据证据 CDE：用于产生：用于产生RWE的的RWD 指导原则（试行指导原则（试行）2021-04只有只有满满足适用性足适用性的的RWD经恰经恰当和当和充分充分地分地分析后析后才才 有可能形有可能形成成RWE 如何开展一项高质量如何开展一项高质量的的PC T？Step 1Step 2Step 3Step 4需要解决什么样 的临床问题？治疗领域、干预 措施等是否符合现 实的临床实践？需要提取和整合哪些数据？是否具有足够用 于评价的病例数？是否采用随机化方法控制偏倚？非盲对结局变量 可能产生的影响？统计分析方法是 什么？收集到的数据是

29、 否适用于产生真 实世界数据？不同数据库之间 对终点的评价和报告方法是否一 致？FDA对对RWD的质量要求与建议的质量要求与建议 数据来源清晰数据来源清晰 数据采集过程规范数据采集过程规范 数据元素标准、一致数据元素标准、一致 符合时间窗符合时间窗 数据采集、管理系统合规数据采集、管理系统合规 疑问与核查疑问与核查 关键数据、关键流程关键数据、关键流程 质控人员、频率、要求质控人员、频率、要求 人员职责、文件与版本管理人员职责、文件与版本管理 国家卫健委对国家卫健委对IIT 的管理要求（征求意见稿的管理要求（征求意见稿，2021-12-31）IIT8章、章、47条条 资质要求资质要求IIT定义

30、：观察性定义：观察性&干预性干预性组织管理组织管理立项管理立项管理财务管理财务管理监督管理监督管理附则附则专家委员会专家委员会三级三级&三甲三甲管理体系管理体系 管理部门管理部门 伦理委员会伦理委员会财务制度财务制度 专款专用专款专用机构立项机构立项 科学性审查科学性审查 伦理审查伦理审查 立项审核立项审核 合作机构合作机构 研究登记研究登记 信息公开信息公开实施原则实施原则暂停、终止、叫停暂停、终止、叫停 过程监管过程监管安全性监管安全性监管 争议处理争议处理 数据管理数据管理 文档管文档管理理 信息更新信息更新 结项报告结项报告实施管理实施管理各级卫生健康行政部门各级卫生健康行政部门202

31、1-7-28 关于规范开展药品临床综合评价工作的通关于规范开展药品临床综合评价工作的通知知目的目的药药品品临临床床综综合评合评价价以以人人民健民健康康为为中中心心，以药品临床以药品临床价价值为导值为导向向，利用利用 真真实实世界数世界数据据和和药药品品供应保障各供应保障各环环节节 信信息息开展药品实际开展药品实际应应用综合分用综合分析，析，探探 索索建建立并逐步完善立并逐步完善基基于政策协于政策协同同、信信 息息共共享，满足多主享，满足多主体体参参与与、多维多维度度分分 析析需需求的国家药品求的国家药品临临床综合评价床综合评价机机制制，为为完善国家药物完善国家药物政策政策、保障临保障临床床基基 本本用用药供应与合理药供应与合理使使用提供循证用提供循证证证据据 和和专业专业性性卫卫生生技技术术评估评估支支撑撑。RWS：未来之路：未来之路 上市后评价 扩大适应症 扩大联合用药 治疗罕见病、重大疾病的IND 患者（慢病）管理、疾病调研 诊疗规范、临床指南 药品安全性、有效性、经济性、创新型、适宜性、可及性评价结 构 化真 实标 准 化可 靠逻辑完整适 用不必一味追求不必一味追求“大大”只要开始，永远不只要开始，永远不晚晚