氯霉素头孢菌素课件.ppt

1、抗菌药物临床合理应用中的若干问题汇报提纲:1.抗菌药物概述与回顾2.围术期预防性用药的原则3.抗菌药物的分型与给药时间4.抗菌药物应用中的若干问题(类型、给药时间、联合用药、降阶梯、序贯、皮肤试验)5.抗菌药物应用的风险和毒性52023-1-312023-1-32抗菌药物的概述一、抗菌药物的概述与回顾 20世纪的中、后期是抗菌药物(Antimicrobial Drugs)业绩辉煌的历史瞬间，从1935年德国药学家多马克推出的百浪多息(Prontosil)，红色染料-磺胺，到1941年英国微生物学者弗莱明在1928年发现并由钱恩合成的青霉素(Penicillin)应用于临床，成为抗梅毒感染治疗的

2、主药，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元。此后，氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、多肽类、糖肽类和氟喹诺酮类药相继上市，使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能，为人类的繁衍生息作出杰出的贡献。2023-1-33抗菌药物的概述 抗菌药物的回顾 抗菌药物的问世改变了人类历史，它赋予医师治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等传染病。没有抗菌药物，许多活在今天的成年人，或许在婴儿或青年时期就已夭折。没有抗菌药物，在1938后的15年里，一百万人将死于流感和肺炎；七万多母亲将死于产褥热；十三万人将死于梅毒。20世纪50年代美国出版药物的奇迹指出：感谢抗生素！从1920年美国人均寿命为54岁而到今天的75

3、岁，在所延长的21年的岁月里，首要归功于抗菌药物。中国人亦是如此!2023-1-34抗菌药物的概述 青霉素作用胞膜黏肽，使大肠埃希杆菌胞壁膨胀2023-1-35抗菌药物的概述 青霉素使大肠埃希杆菌细胞壁过度膨胀-破裂2023-1-36抗菌药物的概述2023-1-37抗菌药物的概述一、-内酰胺类抗生素 (一)青霉素类抗生素：天然、半合成青霉素 1941年 (二)头孢菌素类抗生素：第1、第2、第3、第4代头孢菌素 1962年 (三)其他非典型-内酰胺类抗生素：1.头霉素类抗生素 1980年 2.碳头孢烯抗生素 1970年 3.氧头孢烯抗生素 1981年 4.单环-内酰胺类抗生素 1984年 (四)

4、-内酰胺酶抑制剂与其复方制剂 1978年二、氨糖苷类抗生素 1949年三、大环内酯类抗生素 1952年四、四环素类抗生素 1948年五、林可霉素类抗生素 1962年六 多肽类抗生素：1糖肽类；2.链肽类;3.环脂肽类 1954年 七、酰胺醇类抗生素和其他抗生素 1967年八、抗结核病药 1949年九、抗麻风病药 1943年十、氟喹诺酮类化合物 1963年十一、磺胺药 1935年十二、硝基呋喃类化合物 抗菌药物的概述(二)抗菌药物的作用靶位与药理学特点1.破坏和抑制胞壁黏肽：破坏胞壁(破损)，阻碍黏肽合成(青霉素、头孢菌素、磷霉素)。2.细胞膜：影响胞膜表面活性,改变细胞膜的通透性(多肽类的两性

5、霉素B、粘菌素、多粘菌素、制霉菌素)3.细胞糖肽:抑制胞壁糖肽聚合物合成，阻碍胞壁黏肽合成(糖肽类的万古、去甲万古霉素)。4.抑制蛋白质合成：合成异常蛋白，阻碍已经合成的蛋白释放：(1)核糖体30s：(氨基糖苷类、四环素类)；(2)核糖体50s：(大环内酯类、林可霉素类、氯霉素)(3)抑制微生物胞脂质的生物合成：(咪唑类抗真菌药)2023-1-3XIJUN8抗菌药物的概述5.抑制核酸合成:抑制细菌生命中核酸合成:(1)DNA旋转酶：(氟喹诺酮类)(2)作用于RNA聚合酶:(利福霉素类)(3)破坏DNA链:(硝基呋喃类)(4)阻抑DNA合成(5-氟胞嘧啶、灰黄霉素)(5)影响RNA合成：(抗结核

6、药利福平)6.抑制叶酸合成：抑制细菌繁殖中所需的营养叶酸(1)二氢叶酸含成酶：磺胺类(2)四氢叶酸含成酶：甲氧苄啶7.抑制结核环脂酸合成:(抗结核药异烟肼、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺)2023-1-39抗菌药物的概述 但60年后，自碳青霉烯抗生素比阿培南(Biapenem)美国Wyeth公司于2002年问世；环脂肽类抗生素达托霉素(Deptomycin)由美国Cubist公司于2004年在美国上市；第3代大环内酯类抗生素赛红霉素(Cethromycin)由美国Abbott公司于2004研制第5代头孢菌素的头孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司开发,2008年上市；德国先灵葆雅

7、公司研制第3代三唑类抗真菌药泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美国和欧盟上市。抗生素的研发速度越来越慢。“后抗生素时代”已为时不远！2023-1-3102023-1-311抗菌药物新药量和死亡数抗菌药物的概述(三)现状微缩(三项危机)：1.抗菌药物的研发和上市速度越来越慢，远远落后于上世纪80年代抗生素的顶峰时期;(后时代)2.迄今，几乎没有一种抗菌药物能够幸免耐药性！据文献报道：耐红霉素的金黄色葡萄球菌已超50，耐头孢菌素的菌株几达40，耐氟喹诺酮的菌株已达5075，临床分离葡萄球菌对青霉素耐药超过90%。(制胜焦点)3.世界、WHO和中国政府对合理应用的干预力度和行政管理日

8、趋增强。问责出台。(高压)肖永红.细菌耐药：挑战与对策J.中国执业药师杂志，2011年，18(6):3-5.2023-1-312抗菌药物的概述表1.卫生部历年对抗菌药物应用的管理政策-年份 文件名称 文号2004年抗菌药物临床应用指导原则医卫发2004285号文件2008年卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理 的通知 卫生部200848号文件2009年卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发200938号文件2011年关于做好全国抗菌药物临床应用专项整顿活动的通知 卫办医发201156号文件2012年抗菌药物临床应用管理办法卫生部201284号文件2013年进一

9、步开展全国抗菌药物临 卫生部医政发201337号 床应用专项整治活动的通知2014年 关于做好抗菌药物临床应用管理工作的通知201年 抗菌药物临床应用指导原则围手术期预防性应用品种选择-2023-1-313抗菌药物的概述表2.卫生部关于抗菌药物应用的监测系统-系统名称 主要工作 成立时间卫生部合理用药专家委员会 制订政策 2009年抗菌药物合理应用委员会 实施、培训、检查 2011年卫生部细菌耐药性监测网 监测细菌耐药性 2005年卫生部、中国医院协会抗菌药物临床应用监测中心 2004年卫生部、中国医院协会全国合理用药监测系统 2009年卫生部中国国家处方集办公室 制订和修改处方集 2008年

10、2023-1-314抗菌药物的概述 抗菌药物应用现状 众所周知,抗菌药物是最被滥用药物之一，围术期预防性用药则是重灾区，尤其是亚洲(包括使用率、应用强度)。依据统计，国外住院患者使用抗菌药物处方率为30，美国为20，我国达6780。近年来，部分医师过分依赖抗生素来预防围术期感染，甚至滥用，致使耐药菌株越来越多，甚至多重耐药菌。中国住院患者平均使用率 79%(50%)中国门诊患者平均使用率 56%(15%)英国使用率 22%美国使用率 20%2023-1-315抗菌药物的概述1.抗菌药物应用现状-应用强度超标2009年度我国AUD=80.1DDD/人百张床位2010年度我国AUD=77.6DDD

11、/人百张床位(卫生部指标40.0DDD/人百张床位;国际指标30.0DDD/人百张床位)，且不同医院之间的AUD相差极大!2009年度最大AUD为179.6,最小为35.7,相差近5倍;2010年度最大AUD为183.6,最小为34.0,相差5倍多;目前，可供临床应用的抗菌药物(通用名称单体)212种;市场流通抗菌药物的品规数5000多种。年产21万吨，出口3万吨,人均消费11g/年。何绥平.抗菌药物分级管理的原则J.中国医院用药评价与分析杂志，2012，12（12）：1037-10392023-1-316抗菌药物的概述2.抗菌药物应用现状一项调研结果 2007年，卫生部医院管理研究所按照卫生

12、部抗菌药物临床应用指导原则，对全国118所(n=1188 家+10%)三甲医院围术期预防性应用抗菌药情况调研，结果严重不合理 3557例手术，预防用药平均总天数：1类切口7.4d；2类切口7.6d；3类切口10.5d。1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素、氟喹诺酮类、头孢菌素+内酰酶抑制剂、2代头孢菌素、硝基咪唑类等；选择1代头孢菌素的病例仅为15.9%。崔德健，黎占良.抗菌药物合理应用专家圆桌会议记要J.中国医院用药评价与分析杂志,2010年,10(3)：194.4-19617抗菌药物的概述表3.我国临床围术期预防性用药5年简况(%)年份 2006年 2007年 2008年 2009年 20

13、10年术前0.5-2h 33.4 31.8 39.2 40.1 45.8大于术前2h 15.8 18.9 17.8 19.4 21.4手术当日 50.8 49.3 43.0 40.4 32.8 一类切口人 7.4 7.0 7.0 7.3 6.4 均用药天数(d)2023-1-3182023-1-319抗菌药临床应用若干问题卫生部84号文件中抗菌药物临床应用的若干问题需要思考:1.抗菌药物管理(分级、品规、应用强度、管理)2.感染预防用药与治疗用药的区别(围术期用药)3.抗菌药物类型(PD/PK)的给药时间4.抗菌药物临床应用中的主要风险 5.抗菌药物临床应用中的若干问题(1)降阶梯治疗；(2)

14、序贯治疗；(3)联合治疗；(4)皮肤敏感试验;(5)注射溶剂；(6)静脉滴速。2023-1-320抗菌药临床应用若干问题二.预防性应用抗菌药物的意义分水岭 预防性用药与治疗用药的概念截然不同！预防性用药是在感染尚未发生之前开始用药，主要因为患者具有将经历感染高危因素(手术、创伤、分娩、侵袭性操作)的经历，要有明确的时间性和目标性。预防手术所致的感染，应强调在手术操作时人体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，术后则应尽快停用。长时间预防性应用抗菌药物不但失去预防的意义，且可能诱发耐药、更为严重的难治性感染的可能(二重感染-口腔、肠道、肺部、阴道)，甚至死亡！2023-1-321抗菌药临床应用若

15、干问题 1.分清手术类别和选药 (1)一类手术(无菌):一般不推荐应用!但对创面大，一旦发生感染后果严重；有人造物遗留病例如心脏人工瓣膜、血管搭桥、关节置换术、头颅、眼内手术、永久性心脏起博器放置；高龄或免疫缺陷者等高危人群 (2)二类手术(无菌-污染)：空腔脏器术，如消化道、肺、支气管、气管、泌尿生殖道术；(3)三类手术(污染和感染):如肠道手术、严重的组织损伤及污染的创伤手术；大面积烧伤；器官移植术；特殊情况有引发感染可能性的病例，如糖尿病、粒细胞减少、接受肾上腺皮质激素、免疫抑制剂和抗肿瘤药治疗者。而术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术属于抗菌药物治疗性应用。许恒

16、忠.我院外科系统预防性应用抗生素评价J.中国医院用药评价与分析杂志,2008，8(2)：94.抗菌药临床应用若干问题2.分清手术类别和易感菌株(1)心脏、头颈、胸腹、四肢：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌头孢唑林、头孢拉定(2)腹腔、盆腔、空腔脏器：大肠杆菌、肠杆菌(产气杆菌、阴沟杆菌)、肺炎克雷白杆菌头孢呋辛(3)食管、下消化道(胆、阑尾、结直肠)：厌氧菌(脆弱类杆菌、梭状芽孢)、革兰阴性菌头孢呋辛、头孢噻肟+硝基咪唑(4)泌尿道：革兰阴性菌头孢唑林、头孢呋辛(5)妇产生殖：革兰阴性菌、肠球菌、B族链球菌、厌氧菌头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟+硝基咪唑对青霉素和头孢菌素过敏者，针对革兰阳性球

17、菌可选克林霉素，针对杆菌可用氨曲南，或两者联合使用。2023-1-322抗菌药临床应用若干问题3.分清手术类别和感染率不同表4.不同手术切口的感染率手术切口类别 感染几率%一类手术(无菌)1二类手术(无菌-污染)7三类手术(污染和感染)20污秽-感染手术 40 北京11家三甲医院对2002-2005年(n=2202)骨科手术感染率为0.14%，其中一类手术切口为0.09%，二类为0.65%，三类为1.78%。符合国外研究结果，不同切口的感染率显著不同 李红，王洪源，赵爱民.骨科手术部位感染分析J.中华医院感染学杂志，2008，18(10)：1384-1392.2023-1-323抗菌药临床应用

18、若干问题表5.各类手术最易感染病原菌及预防性用药选择手术种类 最易引起感染病原菌 用药选择心脏手术 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛神经外科手术 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛血管、乳房、头颈外科 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定经口咽黏膜切口手术 金葡、链球菌、厌氧菌(消化链球菌)头孢唑林、头孢拉定+甲硝唑植入和假体手术 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛矫形外科手术 金葡、凝固酶阴性、阴性杆菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛胸外科手术 金葡、肺炎、凝固酶阴性、阴性杆菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛腹部外科及疝 金葡、凝固酶

19、阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定胃、十二指肠手术 阴性菌、链球、口咽厌氧菌(消化链球菌)头孢呋辛、头孢美唑胆道手术 阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌)头孢曲松、头孢哌酮、头孢呋辛阑尾手术 阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌)头孢呋辛或头孢哌酮+甲硝唑结肠、直肠手术 阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌)头孢呋辛、噻肟或头孢哌酮+甲硝唑泌尿外科手术 阴性菌 头孢唑林、头孢呋辛妇产科手术 阴性菌、肠球菌、B族链球、厌氧菌 头孢呋辛、噻肟或头孢曲松+甲硝唑2023-1-3242023-1-325抗菌药临床应用若干问题 5.选择适宜的给药途径和时间 (1)必须选择杀菌剂；(2)以静脉滴注途径给药；(3)以小容积量溶剂稀释，在短

20、时间(30min)滴注；以保证在短时间内尽快达到血浆峰浓度，保证手术部位在切开细菌植入时有足够的血药浓度;(4)给药时间应在术前0.52h(刀碰皮)。抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰浓度，才能有效地预防感染。手术结束后给药，此时细菌已侵入组织并可能开始繁殖。手术时间超过抗生素的血浆半衰期，术中应加用。术后预防性抗生素的时间不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染期，因而有时(超过3h、出血量3000ml)需重复给药。抗菌药临床应用若干问题5.选择适宜的给药途径和时间-起始时间 手术切口前3060min静脉给药更为有效！预防性应用抗生素主要品种的血浆浓度达峰时间均较迅速，时间按分钟计，

21、静脉滴注给药多数药品为510min，所有药品均不超过20min，在稀释于溶剂中30min内滴入，可在30min左右达到血浆峰浓度，等待手术切开后细菌的侵入。因此，给药时间不宜过早，主要缘于：切勿无的放失；与细菌侵入时间同步，达到最佳杀菌效果；避免血浆浓度由于半衰期过早衰落;万古霉素、去甲万古或克林霉素应在术前2h给药。Weberr WP，Marti WR，Zwahlen M,et al.The timing of surgical antimicrobial prophylaxisJ.ANNALS OF SURGERY,2008,247(6):918-926.2023-1-326抗菌药临床应用

22、若干问题6.控制用药持续时间(1)目前虽不能对每种手术感染危险期作出绝答，但部分手术危险期已被证实：阴道手术46h，右半结肠手术12h，左半结肠术为24h。用药的持续时间不宜过长，要求能覆盖感染期(2)抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手后4h，总预防用药时间不宜超过24h。(3)单剂与多剂给药预防感染效果无明显差异。(4)北京协和、积水潭医院手术万例/年无感染。Taoka,Matsuoka,Kita,et al.Antimicrobial prophylaxis in radical prostatectomy:single dose versus 1-day treatmentJ.

23、Hinyokika kiyo.Acta urologica Japonica,2010,56(10):559-563.Higuchi Y,Takesue Y,Yamada Y,Japonica,2010,56(10):559-563.Higuchi Y,Takesue Y,Yamada Y,et al.et al.A single-A single-dose regimen for antimicrobial prophylaxis to prevent perioperative infection dose regimen for antimicrobial prophylaxis to

24、prevent perioperative infection in urological clean and clean-contaminated surgeryJ.JOURNAL OF INFECTION AND in urological clean and clean-contaminated surgeryJ.JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY,2011CHEMOTHERAPY,2011，17(2):219-223.17(2):219-223.2023-1-327抗菌药临床应用若干问题(5)围术期引起感染菌株主要是革兰阳性菌，美国金黄色葡萄球菌

25、引起的SSI约占30%，一般宜选择一、二代头孢菌素，而选择三代则是引起耐甲氧西林金葡菌感染主要原因。2013年美国ASHP指南指出：“手术时间超过所用抗菌药物的2个半衰期就需追加剂量，而非超过3h。(6)肥胖是SSI发生危险因素，对肥胖者使用抗菌药物剂量应进行相应调整，美国ASHP建议：对体重80kg者应用头孢唑林2g，120kg者应用头孢唑林3g。Bratzler DW，Dellinger EP，Olsen KM，et al.Clinical practics guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgeryJ.Am J Health-s

26、ys pharm，2013,70(3)：195-2832023-1-328抗菌药临床应用若干问题表6.围术期预防性应用抗菌药物的药动学参数(1g，静脉滴注)药物 生物利 血浆达峰 血浆峰浓 尿液峰浓 血浆半 血浆结 维持 排泄 用度(%)时间(min)度(g/ml)度(g/ml)衰期(h)合率(%)时间(h)途径-头孢唑林 99 20(60)106 1000 1.82.3 8085 68 尿液头孢拉定 99 5 86 1600 1.5 620 34 尿液、胆汁头孢呋辛 98 15 32.1 1300 1.3 3350 58 尿液、胆汁头孢曲松 98 15 150 800 68 9095 812

27、 尿液、胆汁头孢噻肟 95 30 120 1000 1.0 3045 34 尿液、胆汁头孢哌酮 98 510 178 600 22.3 7094 58 尿液、胆汁头孢米诺 99 510 50100 1200 22.5 -58 尿液、胆汁美罗培南 98 510 2349 1300 1.1 213 58 尿液、胆汁氨曲南 100 5 125130 -1.42.2 5660 6 尿液、粪便克林霉素(0.3g)99 10 1415 -3 9294 68 粪便、尿液 万古霉素 99 510 2550 100 411 3060 68 尿液、胆汁甲硝唑 90100 15 25 500 8 1020 89 尿

28、液、胆汁替硝唑 90 15 32.1 300 1.3 1012 58 尿液、胆汁2023-1-329抗菌药临床应用若干问题6.围术期预防性应用抗菌药物的给药时间与感染预防性应用抗生素时间：(1)手术早期-术前224h;(2)术前-切开前0.52h;(3)术中-切开后3h内;(4)术后-切开后324h表7.给药时间与感染的关系(n=2847)时间 应用例数 感染例数 感染率%相对危险(95%可置信限)术早 369 14 3.8 6.7 (2.914.7)术前 1708 10 0.006 0术中 282 4 0.15 2.4 (0.97.9)术后 448 16 3.3 5.8 (2.9 12.3)

29、2023-1-3302023-1-331抗菌药临床应用若干问题表8.抗生素用药时间与术后感染情况给药时间 例数 感染例次 感染比例术前0.51h 54 1 1.85术中给药 194 5 2.58术后当日 397 47 11.84张石革，王爱霞.抗菌药物合理应用专家圆桌会议J.中国医院用药评价与分析杂志,2006，6(6)：294-297.2023-1-332抗菌药临床应用若干问题8.预防性应用抗生素的持续时间不宜过长！术后延长用药时间，可明显改变感染菌对抗生素的敏感度，导致急性耐药菌株产生。因此，在无特殊情况下，一般术后使用12d即达预防效果。避免毫无理由延长术前、术后用药时间，以减少细菌耐药

30、性。表9.抗生素用药的天数与术后感染情况用药天数 例数 感染例次 感染率(%)14 116 2 1.72510 193 11 5.7710 336 40 11.92+2023-1-333抗菌药临床应用若干问题9.重视外科手术的质量管理 部分医师对预防用药指征缺乏全面认识，把“抗感染法宝全部压在用药上”，过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理，如手术切口、手术创伤、手术技能、麻醉、换药技能等手术的质量管理。主动寻找感染可能发生的原因，改进手术操作及术后护理质量，降低手术感染率(控制吸烟-3倍、控制血糖、减少插管、侵袭性操作、严格消毒制度、控制院内感染)。2023-1-334抗菌药临床应用

31、若干问题表10.手术危险指数等级的感染率危险等级(分)手术例数 感染例数 感染率(%)0 465 3 0.65 1 701 15 2.14 2 1108 39 3.52 3 653 37 5.67 4 92 25 27.17王燕，张有英，安丽莎.外科手术医师切口感染专率监测J.中国医院用药与评价与分析杂志,2007，7(4)：316-319.2023-1-335抗菌药临床应用若干问题表11.抗菌药物应用合理的评价标准项目 评价具体指标适应证 有 无术前初次给药时间 术前(切皮)2h 术前(切皮)大于2h或不用药、术后用药术中追加用药手术大于h 手术大于3h未追加用药术后用药时间类切口用药24h

32、停药 时间大于24h类切口用药48h停药 时间大于48h类切口用药3 7d 时间7d联合用药有指征，有协同作用 无指征，无协同作用，拮抗或有毒性药物选择 正确 不正确给药途径 正确 不正确用法用量正确 不正确溶媒与体积正确适宜 不正确禁忌证无 有更换药物有依据 无依据 浦锡娟，林小鲁，罗玉荣.1类切口围术期抗菌药物预防应用调查J.中国医院用药评价与分析杂志，2010，10(4)：310-313.2023-1-336抗菌药临床应用若干问题 三.抗菌药物浓度和时间类型与给药时间 抗菌药物的评价,药效学指标(PD)是最低抑菌浓度(MIC)、抗生素后效应(PAE)；药动学指标(PK)是药-时曲线下面积

33、(AUC)、峰浓度(Cmax)、血浆半衰期(t1/2)、作用时间(T)。PK/PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间效应过程，即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性。抗菌药物类型与给药时间关系到:(1)抗菌药物的有效性;(2)抗菌药物的安全性(毒性和不良反应);(3)成本/治疗效果。(4)合理性与符合法规。抗菌药临床应用若干问题.浓度依赖型：(1)抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，与细菌接触时间关系不密切;与持续、恒定的药液浓度无关；(2)具首剂接触作用(FEE);(3)有较长的PAE;静止期菌更易被人体白细胞所吞噬；(4)提高峰浓度可提高疗效，有效率可达90%；(5)每日1

34、次给药在肾皮质蓄积相对于分次给药较小(肾皮质对氨基糖苷类摄取具有可饱和性，药物峰浓度较高时，肾皮质的摄取并无明显增加)，给药次数少，摄取药物的百分比相对较低；2023-1-337抗菌药临床应用若干问题(6)药效与副作用、不良反应与浓度呈双依赖性(氟喹诺酮类,但氨基糖苷类的谷浓度对耳毒性高)，提高剂量时应注意药品不良反应。药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯抗生素(阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素)、两性霉素、甲硝唑、替硝唑等。PD/PK参数要求：AUC24/MIC 或Cmax/MIC2023-1-338抗菌药临床应用若干问题1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素给药原则(1)集中日剂量1次给药，利于C

35、max/MIC812倍;(2)提高血浆峰浓度;不必顾虑与细菌接触时间;(3)1次给药耳、肾毒性多次给药，一次给药消除加快，dC/dt=kC，多次给药在体内积累多。(4)肾毒性低，肾皮质对氨基糖苷类抗生素摄取具饱和性，血浆浓度与近曲小管吸收无线性关系，相同日剂量单次给药血浆峰浓度相对较高，但肾皮质对药物摄取无明显增加，一日多次给药或持续静脉滴注，尽管血浆浓度低，但维持时间长，有较多药物被肾皮质吸收，易造成蓄积性中毒。异帕米星一日1次给药可减少耳、肾毒性，与一日2次或阿米卡星一日2次给药相比，耳、肾毒性(血肌酐增高和肾损伤)低2023-1-339抗菌药临床应用若干问题(5)减少耐药:一日内单次给药

36、通过减少药物与细菌接触时间,降低细菌产生钝化酶(耐药)的可能性。(6)通道关闭：首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药，第1次给药后616h耐药性最高，24h敏感性又恢复，在第次给药时不仅杀菌作用弱，且增加耐药。基于上述结论：氨基糖苷类抗生素的给药应每日次，不应多次！Craig WA.Craig WA.J Antimicrob Chemother,1993,31(Suppl D J Antimicrob Chemother,1993,31(Suppl D):149.):149.抗菌药临床应用若干问题1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素 一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示，异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类

37、低。最新研究表明，氨基糖苷类的肾毒性与每日给药时间与次数也密切相关，当每日1次、于下午1:30给药时，肾毒性发病率最低。主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性。应尽量避免午夜凌晨期间给药。El Mouedden M，Laurent G，Mingeot-Leclercq MP，et al.Evaluation index of antibiotic(PD/PK)J.Antimicrob Agents Chemother,2000,44(3):665-669.Ougier F，laude D，Maurin M，et al.Antimicrob Agents C

38、hemother,2003;47(3):1010-1020.2023-1-341抗菌药临床应用若干问题2.短效-内酰胺类-时间依赖型抗生素(1)血浆半衰期较短(4h内)；(2)抗菌活性与药液浓度接触细菌时间密切相关，时间越长活性越大；(3)与血浆峰浓度关系较小，仅高于MIC的40%即可；(4)杀菌率在低倍MIC时已趋饱和(45个)，在此浓度上杀菌活性(强度、速度)并非增加;(5)几无PAE和首剂接触作用;(6)对繁殖期细菌作用明显，对静止期细菌影响小。此外，在高渗环境中，细菌胞壁损伤但仍继续生存，无致病力，停药后可迅速修补与合成胞壁，恢复致病力。2023-1-342抗菌药临床应用若干问题 药物

39、包括青霉素类、短效和无PAE的头孢菌素(血浆半衰期4h的头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢替安、头孢呋辛、头孢克洛、头孢尼西、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢地尼、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢地秦)氨曲南、碳青霉烯类、短效大环内酯类(红霉素、交沙霉素)、四环素类、万古霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。2023-1-343抗菌药临床应用若干问题2.短效-内酰胺类-时间依赖型抗生素(1)血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效；(2)延长高于MIC的持续时间，高于MIC40%时的疗效最佳。需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效。(3)低剂

40、量多次或持续静滴，一日多次(24次)，保持持续接触和打击细菌时间；或制成缓释制剂。青霉素疗效与给药方法直接相关，给药方法为每隔6h给药次，保持有效血浆浓度。青霉素仅在细胞分裂后期细胞壁形成的短时有效，在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利。2023-1-344抗菌药临床应用若干问题.时间依赖型且持续较长的抗菌药物(1)具有时间依赖性抗生素的基本性质，(2)有较长的PAE或血浆半衰期，(3)给药时间间隔可以延长,既增加给药剂量，同时延长药物接触时间，允许血浆药物浓度有一定波动。包括:链阳霉素、第四代头孢菌素类、糖肽类(万古霉素、替考拉宁)、唑酮类(利奈唑烷)、林可霉素、克林霉素、大环内酯抗生素(罗红

41、霉素)、氟康唑。给药原则可参考上述两类权衡,减少一日给药次数。临床应综合半衰期、PAE、MIC、MBC、AUC、FEE、等权衡决定给药方案。2023-1-345抗菌药临床应用若干问题四、当前临床应用的主要问题的应对:1.对时间紧张、不能保证一日多次给药者，尽量选择浓度依赖型抗菌药物治疗；或选择同类、同品种且能转换替代治疗的药物(静滴-口服);2.注意适宜的给药时间间隔(静滴-输液-静滴)，每日3次3餐，应按时间间隔给药,每隔8h给药1次；3.青霉素与酸性较强(pH3.55.5)的葡萄糖注射液配伍,可促进青霉素结构裂解为无活性的青霉酸+青霉噻唑酸,失效并易致过敏，宜将一次剂量溶于氯化钠注射液体5

42、0100ml中,于0.5 1h滴毕。2023-1-346抗菌药临床应用若干问题4.当前的主要问题的应对:阿奇霉素 阿奇霉素的血浆半衰期极长(4872h)，其特点:在体内广泛分布，组织细胞内浓度为血浆浓度的10100倍;有特异靶向转运作用，可进入细胞和组织间质，并高度蓄积于吞噬细胞内，通过趋化作用使药物释放和外排至感染部位;在前列腺、子宫、阴道组织浓度可多倍超过沙眼衣原体的MIC，可维持治疗水平10d以上;对呼吸道感染的细菌有明显PAE。不宜长时间连续服用(5d)，达到过饱和血浆浓度后必须停药2d。许恒忠.以药代/药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物的应用J.中国感染治疗学杂志，2010年，10

43、(5)：23-252023-1-347抗菌药临床应用若干问题5.降阶梯治疗(De-Escalation Thrapy)血液疾病、器官移植、脑膜炎、HAP、VAD、COPD、哮喘急性发作，但应考虑致病菌与宿主、定植菌的关系，同一细菌不同菌株之间的基因组不同可致感染后的病情不同。应根据病原体、肺功能(FVE1)、心肝肾功能、基础疾病、病情、当地细菌耐药情况尽早选用。严重感染的初期阶段一旦决定使用抗菌药物，需进行分层以选择适适宜抗生素；最佳的抗菌治疗依赖于正确的诊断。应分层选用，包括-内酰胺类、糖肽类、碳青霉烯类、氟喹诺酮和大环内酯类，疑有铜绿假单胞菌和/或其他肠道细菌感染，可考虑联合治疗。2023

44、-1-348抗菌药临床应用若干问题 对危险人群：年龄大、肺功能差、有心肺疾病、糖尿病、吸烟史、病程长、急性反复发作、每年COPD加重次数高发、重度气流受阻、气道高反应者应及早应用抗菌药物，同时依据病情严重程度分级，选择适宜的抗生素进行最处初经验性治疗，及早应用广谱、强效、耐酶抗生素(降阶梯治疗)，如碳青霉烯类、单酰胺环类、糖肽类、-内酰胺类+-内酰胺酶抑制剂等，同步做标本的细菌学培养、药敏试验，一旦确立细菌，尽快选择有针对性的抗生素。以便：(1)挽救生命，提高生存率；(2)降低细菌耐药性；(3)节约治疗费用和缩短治疗周期。Thepinwheel symbol are tredemarks of

45、 merck&co,int.witehouse station NJ.USA,2003,W-9415ss 2023-1-349抗菌药临床应用若干问题2023-1-350一项研究(n=655)证实：适宜的降阶梯治疗可降低全因死亡率和感染死亡率(52.2%vs 43%,23%vs 17%)抗菌药临床应用若干问题6.序贯治疗=转换疗法(Switch therapy)当病情稳定(体温、血象、感染症状控制、无耐药风险、无并发症)，及早从肠外给药(静脉)转变为口服的方法。获益：(1)缩短平均住院天数；(2)减少给药困难；(3)节约成本;(4)减少院内感染和减少不良反应。以社区获得性肺炎为例，使用头孢唑肟静

46、滴(1g，bid)，或头孢曲松(1g/d)。正常即改用“转换疗法”口服头孢克肟(400mg/d)。结果75例中33例用头孢唑肟静滴平均2.76d，42例用头孢曲松静滴平均3.17d。治愈率99，采用转换疗法平均住院天数4d：6d。2023-1-351抗菌药临床应用若干问题6.序贯治疗的方案(选择抗菌谱、作用机制近似)头孢噻肟头孢呋辛酯、头孢泊肟酯头孢他定阿莫西林克拉维酸钾头孢曲松头孢克肟酯氨苄西林-舒巴坦阿莫西林克拉维酸钾红霉素阿奇霉素、克拉霉素左氧氟沙星、加替沙星莫西沙星2023-1-352抗菌药临床应用若干问题7.头孢曲松钠不宜与含钙注射液混合 头孢曲松与含钙剂注射液(葡萄糖酸钙、氯化钙、

47、复方氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液、复方乳酸钠葡萄糖注射液)直接混合，其结构中具有羧酸钠和酰胺钠等阴离子集团，极易与钙离子形成不溶性沉淀，发生头孢曲松钙白色细微浑浊或沉淀，阻塞毛细血管，在组织中沉积并形成肉芽肿，增加发生胆、肾、心、肺结石的危险性，严禁与含钙注射液混合(儿童)。美国FDA于2009年4、7、9月曾三次发出警示，我国2010年也发布公告。2023-1-353抗菌药物临床应用若干问题 8.8.抗菌药物相互拮抗机制：(1)杀菌剂与抑菌剂(四环素、氯霉素、大环内酯类)有拮抗作用，使在肺炎球菌感染治疗中被淘汰；(2)对大环内酯类已具可诱导耐药性的金葡球菌，大环内酯类和林可霉素联用可产生拮

48、抗作用。在用红霉素(任何14元大环内酯)治疗时，与另一种大环内酯类或林可霉素同用后，会对所有药产生完全耐药性。(3)与某种具内酰胺酶诱导作用的内酰胺类抗生素联用时，两种内酰胺类抗生素间会产生拮抗作用。(4)某一类抗菌药物用量增多会致该类药耐药率增加，而其他类药的耐药率则下降。绿脓假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢他定的耐药率与莫西沙星的使用量有关。氟喹诺酮类的使用可诱导细菌主动外排增加和外膜渗透性降低，而对其他类抗菌药产生交叉耐药性。2023-1-354抗菌药临床应用若干问题临床有益的联合用药程序 尽量先应用杀菌剂，后用抑菌剂;头孢菌素+大环内酯类：(1)头孢类主要在细胞外液抗菌，进入细胞内浓

49、度较少，不适合于杀灭胞内细菌，大环内酯类在胞内浓度高，在各类细胞内均有蓄积，可抑制或杀灭胞内细菌(支原体等)；(2)头孢类主要杀灭繁殖期细菌，大环内酯类抑制静止期细菌；(3)抗菌作用机制不同，头孢类作用于胞壁，大环内酯类作用于核蛋白体；(4)抗菌谱更趋广泛，包括支原体、衣原体、军团菌等。尤其用于COPD、CAP、Hp感染。王睿王睿.临床抗感染药物治疗学临床抗感染药物治疗学M.M.北京人民卫生出版社，北京人民卫生出版社，20062006，61.61.2023-1-355抗菌药物临床应用若干问题推荐的联合治疗(Combinad Therapy)-方案革兰阴性菌=头孢菌素类+氨基糖苷类；肺炎球菌=青

50、霉素类+头孢曲松；耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)=去甲万古霉素+利福平革兰阳性菌合并支、衣原体=头孢菌素类+大环内酯类链球菌、肠球菌混合感染=内酰胺类+氨基糖苷类；变形杆菌感染=氨基糖苷类+氨苄西林；伤寒杆菌感染=氨基糖苷类+氟喹诺酮类；铜绿假单胞菌=氨基糖苷+磺苄西林+呋苄西林或氧哌嗪青霉素合并厌氧菌感染=抗生素+硝基咪唑类或克林霉素2023-1-356抗菌药临床应用若干问题9.药品皮肤过敏试验问题确立机制:青霉素皮肤过敏试验实质上是应用极少的抗原(激发反应)，注射于皮内，测试人体内是否存在有相应抗体的一种方法，体内有青霉素抗体者可出现反应。以避免用药后出现严重的全身过敏反应。青霉素与头孢菌