抗生素的合理使用课件.ppt

1、 一、概念 抗生素 抗菌药物二、抗菌药分类及机制简介 天然PG、PV 青霉素类 半合成 耐酶：MET、OXA 广谱：AMO、PIP 强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代:头孢匹罗 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:亚胺培南0 -内酰胺类 单环类:氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵 与酶抑制剂的复合剂（一)-内酰胺类细菌细胞细胞膜细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBP3PBPPBP4PBP512细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在5 细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBPPBP-lactamPBP细胞壁被破坏抑制P

2、BPs-lactam-lactam-lactam-lactam细胞膜-内酰胺类抗生素-lactam=-内酰胺类抗生素青霉素(1940年)耐酶青霉素()广谱青霉素(抗革兰氏阴性杆菌青霉素 第一代 头孢唑林（先锋5号）头孢拉定（先锋6号）头孢氨苄（先锋4号、口服）第二代 头孢呋辛酯（西力欣，力复乐）头孢克洛 （希克劳，可福乐）第三代 敏感菌 排泄通道 半衰期头孢噻肟 肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌 肾（90%）1.3h (凯福隆）头孢他定 绿脓杆菌（最强）肾（90%）1.9h （复达欣）头孢哌酮 绿脓杆菌 胆道（70%）2h（先锋必）头孢曲松 流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌 肾、胆道 6-9h（罗氏芬）

3、第三代 促进巨噬细胞杀菌功能 体内杀菌活性强于体外(细胞免疫)头孢地嗪（莫敌）头孢布烯（先力滕）一日单剂（0.4），口服 PAE(post-antibiotic effect)第四代 头孢匹罗 头孢吡肟第一代 G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌）不稳定 部分G（流感杆菌、肺炎杆菌）抗 菌 谱 酶稳定性第二代 G+G 稳定性 （流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌）第三代 G 抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效 稳定 G+第四代 G+G 稳定 3种-内酰胺酶抑制剂的区别 抑酶目标 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦葡萄球菌产生青霉素酶 +转移性-内酰胺酶 +染色体介导头孢菌素酶 +超广谱酶（ESBLs）+药物 比例 主

4、要针对致病菌 哌拉西林 G+、G 需氧菌及厌氧菌有极强活性 对酶稳定 大多院内难治性感染的耐药菌有效 PAE较明显 成人剂量每日23g，分2 3次 VD 对嗜麦芽窄食假单胞菌天然耐药 有癫痫者禁用 日用量4g（引起中枢神经系症状）妊娠、新生儿慎用5、头霉素类（头孢西丁）单环霉素类（氨曲南）（二）多肽类 强效、窄谱杀菌剂 耳、肾毒性突出 仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌 去甲万古霉素、稳可信、多粘菌素B、替考拉宁PBP细胞膜糖转肽交叉连结合成中的粘肽连万古霉素转糖作用被阻止阻断交叉连结（四）大环内酯及林可酰胺类 抗菌谱主要为 需氧G+、G-菌（流感嗜血杆菌等）组织浓度血药浓度，胞内胞外

5、对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效 有PAE 其他非抗感染作用（四）大环内酯及林可酰胺类 红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、罗红霉素 大多肝浓缩，由胆道排出 作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制蛋白质合成 不宜与氯霉素、林可霉素合用（五）喹诺酮类 口服吸收好，组织穿透力强、浓度高 抗菌谱广，尤其对G-杆菌活力高 衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌等有效 半衰期相对较长，PAE明显 拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制第一代第二代第三代第四代药物抗菌谱应用范围萘啶酸吡哌酸G杆菌尿路与肠道感染氧氟沙星环丙沙星G杆为主各系统 司帕那沙星G杆菌G杆菌 各系统感染曲伐沙星莫昔沙星G杆菌G杆菌厌氧菌各系

6、统感染 喹诺酮类药物分类及作用（五）喹诺酮类 有些药物神经系统、肝、心脏传导系统等毒副反应较严重 孕妇与儿童不宜使用，老年和肾功减退者减量 不良药物相互作用，如血茶碱浓度增高 对生态环境的影响（直接阻断DNA，随尿排除）存在问题（六）抗真菌类 机制是直接损伤真菌的细胞膜，使 其通透性发生改变 两性霉素B、氟康唑如-内酰胺类、万古、替考拉宁DNA的合成喹诺酮类、利福平如多粘菌素、两性霉素和制霉菌素、氟康唑如磺胺类、异菸肼、阿糖胞苷、新生霉素如氨基糖苷类、四环素、红和氯霉素 乙胺丁醇抑菌剂杀菌剂（浓度依赖性）杀菌剂（时间依赖性）氯霉素 氨基糖苷类 青霉素类大环内酯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类磺胺药

7、甲硝唑 其他内酰胺类四环素类 万古霉素三、抗菌药物后效应(PAE)较满意PAE中等度PAE氨基糖苷类喹诺酮类碳青霉稀类大环内酯类林可霉素第四代头孢万古霉素 体内抗菌浓度 细菌抑制 体内抗菌活性 体外最小抑菌浓度 时间四、细菌耐药-全球性难题 19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-）AmpC 诱导性-内酰胺酶（G-）19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%葡萄菌属19.2%(35

8、1/1830)绿脓杆菌13.8%(252/1830)克雷白菌属13.4%(224/1830)大肠杆菌12.2%(246/1830)不动杆菌属9.7%(177/1830)肠球菌属6.1%(112/1830)其他致病菌25.6%李家泰：中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001年1月 （二）细菌耐药的机制 产生灭活酶或钝化酶-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶）红霉素酯化酶 -内内酰酰胺胺酶酶作作用用机机制制内内酰酰胺胺酶酶作作用用机机制制通通过过水水解解通通过过水水解解B B B B-内内酰酰胺胺环环灭灭活活内内酰酰胺胺环环灭灭活活-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素内内酰

9、酰胺胺类类抗抗生生素素酶酶酶酶R R-NHNH-CHCH2 2CHCH2 2R R-NHNH-OO=c=cN NOHOHHHS SCOOHCOOHCHCH2 2CHCH2 2活活性性药药物物活活性性药药物物灭灭活活药药物物灭灭活活药药物物（二）细菌耐药的机制 改变细胞膜通透性，使抗生素 渗透障碍 -G-杆菌对青霉素有天然屏障作用（二）细菌耐药的机制 改变抗生素的作用靶位 PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新PBPs 核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变（二）细菌耐药的机制 主动泵出机制MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus耐甲氧西林金黄

10、色葡萄球菌MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌金葡菌的耐药变迁PSSAPRSAMSSAMRSAVSSAVRSA1940年1943 50%1985 90+%1975 25%2001 60%2002年 5%甲氧西林敏感金葡菌万古霉素敏感金葡菌MRSA 发病率逐年升高 广泛流行 多重耐药 难以控制MRSA耐药机制与细菌产生一种低亲和力青霉素结合 蛋白有关(PBP 2a或PBP 2)mec

11、A基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞膜细胞浆细胞浆PBP-lactamMPBPPBPfem AAux.genes-lactamMMPBP2a-lactamM-lactamM-Lactamase-Lactamase-Lactamase耐酶-内酰胺类抗生素2 2、ESBLESBL（Extended Spectrum Beta-Extended Spectrum Beta-lactamaseslactamases）主要由肠杆菌属肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生 由质粒介导，由普通TEM及SHV型-内酰胺酶突变而来(三代广谱头孢不合理使用)，质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药甚至

12、医院内感染的爆发产ESBLs菌株的耐药特点 ESBLs能分解氧亚氨基类抗生素如:三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)、四代头孢以及单环酰胺类的氨曲南 产ESBLs菌株对酶抑制剂复合药、头孢西丁部分敏感 几乎所有产ESBLs菌株对IMP敏感AmpC-内酰胺酶1 1、往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpC-内酰胺酶的多重耐药株。2、第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择多重耐药株的作用。3、所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂。AmpC-内酰胺酶4、产生AmpC-内酰胺酶的多重耐药株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰

13、胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I 型AmpC酶5、碳青霉烯类抗生素对AmpC酶高度稳定，四代头孢有效五、抗菌药的合理使用1、应用适应证 确定的细菌或真菌感染，避免“保驾”2、药物选择和配伍 敏感、活力强；耐药特点 避免同类作用机制药连用 避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用五、抗菌药的合理使用3、设计给药方案和剂量 血半衰期、PAE、杀菌作用特点 多数-内酰胺类最好给药每68h一次 氨基糖苷类全日一次静滴，耳肾毒性低 喹诺酮类多12h给药一次 药物毒性作用与血药浓度五、抗菌药的合理使用 致病菌明确 致病菌不明确 依据感染部位 重症感染

14、 全面覆盖原则 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略4、具体方案 病原学治疗 起始经验治疗 青霉素头孢霉素(1.2)新喹诺酮类大环内酯类肺炎球菌嗜血杆菌大肠、肺克绿脓杆菌厌氧菌支原体等嗜麦芽菌病 原 菌头孢菌素喹诺酮类大环内酯2、3代头孢氨基糖苷酶抑剂合剂复达兴、特治星、先锋必特美丁、哌拉西林、青霉素/复合 甲硝唑 林可霉素 碳青酶烯 四代喹诺酮 大环内酯 利副平 喹诺酮类 喹诺酮类 磺胺类 酶抑剂合剂 如特美丁青霉素氯霉素头孢菌素头孢曲松中枢N系 尿 路 胆 道呼吸道 肠 道感染部位2代头孢喹诺酮类磺胺类呋喃类 头孢哌酮 环丙沙星 头孢曲松 哌拉西林 青霉素/复合 大环内酯 喹诺酮类 头孢菌素 2

15、代喹诺酮 2代头孢 氨基糖苷类常用的几种联合用药方案 头孢菌素+大环内酯类 大环内酯类+喹诺酮类 头孢菌素+氨基糖苷类 青霉素/复合青霉素+氨基糖苷类/大环内酯类重症感染 哌拉西林+氨基糖苷类 第三代头孢+氨基糖苷类 亚胺培南或/+氨基糖苷类 亚胺培南或/+万古霉素 上述基础上加用大扶康等抗真菌药1）MRSA、MRSE治疗原则 首选万古霉素（稳可信）机制 抑制细菌细胞壁的合成 改变细菌细胞膜的通透性 阻碍细菌 RNA 的合成持续发热MRSA/MRSE感染危险因素感染(发烧)常规抗炎治疗革兰氏阳性菌感染的临床表现潜在真菌感染稳可信原发疾病的治疗如：抗肿瘤治疗升白细胞治疗抗真菌治疗2 2）ESBL

16、sESBLs 治疗原则治疗原则 对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星），但喹诺酮类抗生素在国内的滥用，已使其敏感性降至50%左右2 2）ESBLsESBLs 治疗原则治疗原则 可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂，但对高产酶株、同时产生Amp C 酶菌株,酶抑制剂疗效不好 可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）但可导致对其他类抗生素的耐药性 避免使用青霉素及三代头孢类抗生素3）AmpC 治疗原则 对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)、四代头孢菌素 病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺

17、酮类(环丙沙星）3）AmpC 治疗原则 可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）避免使用三代头孢类及酶抑制剂复合制剂第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的选择作用的选择作用G-G-G+G+产产 ESBL 的的大肠大肠杆菌，肺炎克雷杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌 等等高产高产 AMP C 酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等 MRSA PRP对三代及四对三代及四代头孢菌素代头孢菌素等耐药等耐药对三代头孢及酶对三代头孢及酶抑制剂复合制剂抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂 碳青霉烯类抗生碳青霉烯类抗生素、四代头孢菌素

18、素、四代头孢菌素 万古霉素万古霉素4）降阶梯治疗策略 院内重症感染起始经验治疗院内重症感染起始经验治疗 的适当策略的适当策略降阶梯治疗策略的特性是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性：开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致 病菌 随后(48-72小时)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性降阶梯治疗策略的临床意义 防止病情迅速恶化防止病情迅速恶化 根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，又可防止细菌产生耐药，并降低费用抗生素，又可防止细菌产生耐药，并降低费用降阶梯治疗策略的适用人群 有可能产生耐药可能的患者有可能产生耐药可能的患

19、者 如：如：-有既往抗生素治疗史有既往抗生素治疗史 -有侵袭性操作有侵袭性操作 -长期住院长期住院 降阶梯治疗策略的适用人群 具有高危死亡风险的患者具有高危死亡风险的患者 如：如：-老年人老年人 -免疫功能低下宿主免疫功能低下宿主 -合并多脏器衰竭者及有休克表现者合并多脏器衰竭者及有休克表现者降阶梯治疗的药物选择 对于对于ESBLsESBLs，头孢菌素并不是经验治疗的好选择，其头孢菌素并不是经验治疗的好选择，其中头孢匹罗的治疗失败率和三代头孢一样高中头孢匹罗的治疗失败率和三代头孢一样高 对于产对于产AmpCAmpC酶的肠杆菌科细菌，头孢菌素和酶抑制酶的肠杆菌科细菌，头孢菌素和酶抑制剂复合制剂的治疗失败率也非常高剂复合制剂的治疗失败率也非常高 有关肠杆菌同时产生有关肠杆菌同时产生ESBLsESBLs的报道也越来越多，因的报道也越来越多，因此，头孢吡肟也不是治疗肠杆菌的最佳选择此，头孢吡肟也不是治疗肠杆菌的最佳选择降阶梯治疗的药物选择亚胺培南是降阶梯治疗的最佳选择亚胺培南是降阶梯治疗的最佳选择五、抗菌药的合理使用 5、疗程 用药72h内不宜频繁换药 停药指征6、注意的几个环节 尽早作出病原菌诊断 菌群交替和二重感染 联合应用抗厌氧菌药物 疗效的正确判断 毒副反应 抗生素相关性腹泻六、理想的抗菌药物微生物(细菌)宿主环境