第四章镇静催眠药课件.ppt

1、第四章 镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫药（Sedatilve-Hypnotics,Anxiolytics and Antiepileptic Agents)主讲：周惠良本章学习要求本章学习要求1.熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的结构类型和作用机理。熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的结构类型和作用机理。2.掌握苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥纳、地西泮、掌握苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥纳、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、笨妥英纳、卡马西奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、笨妥英纳、卡马西的结构、理化性质及临床用途。的结构、理化性质及临床用途。3.掌握巴比妥类药物合成通法，苯巴比妥，地西泮的掌握巴比妥类药物合成通法，苯巴比

2、妥，地西泮的合成，合成，4.掌握镇静催眠药构效关系。掌握镇静催眠药构效关系。一、概述一、概述1.定义定义：镇静、催眠和抗焦虑药是一类对：镇静、催眠和抗焦虑药是一类对 中中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。2.作用：镇静药和抗焦虑药可使病人的紧张、烦作用：镇静药和抗焦虑药可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静，安宁，并使睡眠得到改善。催眠药能为平静，安宁，并使睡眠得到改善。催眠药能进一步抑制中枢神经系统的功能，使之

3、进入睡进一步抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态，它对失眠患者和正常人都具有催眠作眠状态，它对失眠患者和正常人都具有催眠作用。用。第一节第一节 镇静、催眠和抗焦虑药镇静、催眠和抗焦虑药（Sedative-Hypnotics and Anxiolytics)一、巴比妥类药物（一、巴比妥类药物（Barbiturates）苯巴比妥（苯巴比妥（Phenobarbital)二、苯并二氮杂卓类药物二、苯并二氮杂卓类药物 地西泮地西泮（Diazepam）三、其他结构类型药物三、其他结构类型药物（Drugs of Other Structure)一一.巴比妥类药物巴比妥类药物（Barbiturates）1

4、.简介及分类简介及分类2.巴比妥类药物的结构式巴比妥类药物的结构式3.巴比妥类药物的物理、化学性质巴比妥类药物的物理、化学性质4.巴比妥类药物的代谢（构效关系）巴比妥类药物的代谢（构效关系）5.巴比妥类药物的合成典型药物的合成巴比妥类药物的合成典型药物的合成6.苯巴比妥（重点）苯巴比妥（重点）1.简介简介 巴比妥类药物都是巴比土酸（Barbituric Acid)的衍生物，系由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲，又称丙二酰脲。巴比妥类药物的分类巴比妥类药物的分类 巴比土酸本身并无治疗作用，只是其5位次里基的两个氢原子被其他基团取代后才呈现活性。根据取代基不同，其作用有快，慢和久，暂之别，因而

5、可分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用的 四种类型NHNOOOR1R2R32.巴比妥类药物的主要结构式巴比妥类药物的主要结构式NHNSNaOOC2H5CH2CH2CH2CHCH3Thiopental SoldiumNHNOOOHSecobarbital(seconol)CH2CHCH2CH3(CH2)2CHCH3NHNOOOHAmobarbital(Amytal)C2H5CHCH2CH3CH2CH2NHNOOOC2H5HPhenobarbital(luminal)NHNOOOC2H5C2H5HBarbital(Veronal)巴比妥类药物巴比妥类药物3.巴比妥类药物的物理、化学性质巴比妥类

6、药物的物理、化学性质n以异戊以异戊巴比妥为例巴比妥为例4.巴比妥类药物的代谢（构效关系）巴比妥类药物的代谢（构效关系）NNHR1R2OOXR35.巴比妥类药物的合成典型药物的巴比妥类药物的合成典型药物的合成合成 NNHOOXR1R2R3123456X=O,SH2NH2NXXYOOR1R2 NHNHOOOH3CH3CH3COC2H5OOC2H5OH3CBrC2H5ONaHClH3CBrH3CC2H5ONaOC2H5OOC2H5OH3CH3COC2H5OOC2H5OH3CH3CH3CH2NNH2OC2H5ONaNNHOOONaH3CH3CH3CNHNHOOOH3CH3CH3C 3.若引入仲碳的烃基

7、，除发生正常的取代反应外，卤烃本身还可能发生消除反应和不正常的取代反应，生成相应的烯烃和醚类，影响收率。RCH2CH2OC2H5R CH2CH CH3XC2H5ONa-HXR-CH=CH-CH3 遇此情况，可改用相应的酮和氰乙酸乙酯经Knoevenagel反应，生成物氢化后，再引入第二个烃基，制得的取代氰乙酸乙酯在无水乙醇中，以乙醇钠催化与脲缩合，生成含有亚胺基的衍生物，用酸水解，即得相应的巴比妥类药物。COCH3RCH3H2CCOOC2H5CN+CCCH2RCH2COOC2H5CNHR-CH2-CHCH3COOC2H5CHCNC2H5ONaRXR-CH2-CHCH3COOC2H5CCNRC2

8、H5ONaH2N-C-NH3ONNHONHRR-CH2-CHCH3ONaH+NNHORR-CH2-CHCH3OO 上述中间体的氢化，一般需用贵金属催化，工业生产尚由困难。因此戊巴比妥和司可巴比妥的生产，目前仍采用通法合成，而环己烯巴比妥、己琐巴比妥的生产则通过取代氰乙酸乙酯法合成。O+H2CCOOC2H5CNCCOOC2H5CNCCOOC2H5CNHC2H5ONaRXCCOOC2H5CNR6.苯巴比妥苯巴比妥（Phenobarbital）NHNHC2H5OOO162345苯巴比妥的物理、化学性质苯巴比妥的物理、化学性质 化学名为5乙基5苯基丙二酰脲，又称鲁米那Luminal）。本品为白色又光泽

9、的结晶和白色结晶性粉末；无臭，味微苦；饱和水溶液显酸性反应。水仲极微溶解，在氢氧化钠和碳酸钠溶液 中溶解。Mp.174.5178，苯巴比妥的钠盐水溶液pH值为8.510,放置后易水解，产生苯基乙基乙酰脲沉淀而失去疗效。本品除作为长时间催眠外，还有抗癫痫作用，临床用于治疗癫痫的大发作。苯巴比妥的优缺点苯巴比妥的优缺点一、优点：疗效确实，生产简便二、缺点：1.久用骤停时，会出现“反跳”现象 2.反复用药产生耐药性，且致死量并不显著增加 3.服用过量引起中毒，昏迷、持续缺氧、血压下降。苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成二二.苯二氮杂卓类催眠镇静药苯二氮杂卓类催眠镇静药 1 不是必须NNClHNCH3O氯氮

10、卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）NNR4R1OR2R3123456789基基本本结结构构 R1 R2 R3 R4酰胺烯胺 在在1,2位拼入三唑环得位拼入三唑环得:NNR1OOR2ClR3R1R2R3HHClCH2CH2OH HF氯氯沙沙唑唑伦伦（C Cl lo ox xa az zo ol la am m）氟氟他他唑唑伦伦（F Fl lu ut ta az zo ol la am m）NNClR1R2HHClR2NHNR1CH3艾司唑伦（Estazolam）舒舒乐乐安安定定三唑伦（Triazolam）CH3H阿普唑伦（Alprazolam）1).苯二氮卓类药物的

11、发展及结构类型（1）1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。654321NNO1234567891).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物NNClNHCH3ONNClCH3OR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFC

12、lO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮 NNR4R1XR2R31).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑TriazolamNNNNClR2R11).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑BrotizolamNNClH3CSRNN1)

13、.苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑LoprazolamNNClFNCH3NNO2NClONCHNNCH31).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R2苯二氮卓类药物的结构类型CBANCH3NNClF

14、NNNClR2R1N987654321NN123456R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN 2、苯二氮杂卓类药物的构效关系、苯二氮杂卓类药物的构效关系 艹艹NNR4R1OR2R31234567892).苯二氮卓类药物的构效关系（1）A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性CBA987654321NN1234562).苯二氮卓类药物的构效关系（2）B环（1）是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活

15、性下降CBA987654321NN1234562).苯二氮卓类药物的构效关系（3）B环（2）3位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性CBA987654321NN1234562).苯二氮卓类药物的构效关系（4）C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低CBA987654321NN1234562).苯二氮卓类药物的构效关系（5）3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱NNClCH3OHHNNClCH3OHHab3 3、苯二氮杂卓类

16、的理化性质、苯二氮杂卓类的理化性质（1 1）水解性）水解性 3).苯二氮卓类药物的作用机理n中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制n苯二氮卓受体与GABA受体复合n当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。4).苯二氮卓类药物的体内代谢NNHNHOHOHClOHNNClOCH3OHOCO 5 5、苯二氮杂卓类药物的合成、苯二氮杂卓类药物的合成NNClCH3O NO2ClCH2CNKOH 或 N

17、aOHCH3OH,2530NClO(CH3)2SO4甲甲苯苯NClOCH3CH3SO4Fe,HClC2H5OHClNHCH3OClCH2COCl环已烷NNClCH3OClNOCH3CH2ClO(CH2)6N4.HClCH3OH CH2CNKOH 或 NaOHCHCNNClCHCNOONClOOHHCHCN-H2ONClOCHCNNClONClOCCNOHNClOCCN-H-CNClCOClNH2+ZnCl2200ClNH2OCH2NOH,HClC2H5OH,回流ClNH2CNOHClCH2COCl冰HOAc,50NaOHNNClCH2ClONNClOHCO(CH2)2SO4NNClOCH3CO

18、NNClCH3COPCl2三、其他结构类型药物三、其他结构类型药物（Drugs of Other Structure）在寻找非巴比妥类催眠药物的过程中，合成了一系列具有内酰胺结构的杂环化合物，例如在哌啶二酮、喹唑酮衍生物中发现不少具有镇静、催眠作用的药物。三三 .其它镇静催眠药其它镇静催眠药 (H3CONH2OONH2OH3CHOOONH2OH3C (三三)、喹唑酮类、喹唑酮类 NHOOCH3NHOOH3CCH3CH3NHNCH3RONHOCH3H3C丁螺环酮丁螺环酮 化学名 8-4-4-(2-嘧啶基)1-哌嗪-8-氮杂4,5癸烷-7,9-二酮盐酸盐,mp.201.5202.5OO(CH2)4

19、NNNN3.其它类镇静催眠药（1）n醛类n氨基甲酸酯类n喹唑酮类n吡咯酮类n咪唑并吡啶类选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1咪唑并吡啶类NNCH3N(CH3)2OCH3COOHCCOHCOOHHHOH1/2唑吡唑吡坦坦 Zolpidem3.其它类镇静催眠药（2）n内源性促睡眠物质 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 MelatoninNHCH3OCH2CH2NHCCH3O第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 抗癫痫药 Antiepileptics1.巴比妥类及其同型物2.乙内

20、酰脲类及其同型物3.苯二氮卓类4.二苯并氮杂卓类5.脂肪羧酸类6.磺酰胺类7.其它类型1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯苯巴比妥巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比美沙比妥妥 Metharbital 1952年年NHHNOC2H5C6H5OONHNOC2H5C6H5OOCH3NHNOC2H5C2H5OOCH31、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广

21、抗惊谱广NHHNOC2H5C6H5OONHHNC2H5C6H5OO2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）n乙内酰脲类 Hydantoins苯妥苯妥因（钠）因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥美芬妥因因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年NHNHC6H5C6H5OO(ONa

22、)NNHC2H5C6H5OOCH3NNHC6H5OOC2H5H2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）n噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双三甲双酮酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓毒性大NOCH3CH3OOCH3NOC2H5CH3OOCH32、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）n丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥苯琥胺胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 19

23、60年年 小发作首选小发作首选NC6H5OOCH3NCH3C6H5OOCH3NHCH3C2H5OO2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）n开环类似物苯苯乙酰脲乙酰脲 Phenacemide 1951年年NHH2NC6H5OO结构类型替换部分X代表药物巴比妥类 Bariturates苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠 Phenytoin sodium噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺Ethosuximide开环类似物苯乙酰脲PhenacemideXHNR1R2OONH2

24、CH2ONHNHO3、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 LorazepamNNClCH3OONNR4R1OR2R34、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性NNH2OONNH2O5、脂肪羧酸类抗癫痫药（1）丙丙戊酸戊酸钠钠

25、丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度CH3CH2CH2CHCONH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CHCOONaCH3CH2CH25、脂肪羧酸类抗癫痫药（2）GABA体内生物合成及代谢GABA aminotransferaseGlutamic acid decarboxylaseSuccinic acid semialdehyde Aminobutyric acid,GABA Glutamic acidHCCH2CH2COOHOH2NCH2CH2CH2COOHHOOCCHCH2CH2COO

26、HNH25、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）n拟GABA药物卤加卤加比比 Halogabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调H2NCH2CH2COOHFOHCClNCH2CH2CH2CONH2Halogabide的脑内代谢OHFClNNH2OOHFClNOHOH2NNH2OH2NOHOSL751025、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）nGABA氨基转移酶抑制剂氨己烯氨己烯酸酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴智障型癫痫H2C CHCHCH2CH2COOHNH26、磺酰胺类抗癫痫药唑尼沙胺 Zonisamide舒噻嗪 Sul

27、tiameNOCH2SO2NH2SNSO2NH2OO7、其它类型抗癫痫药（1）托吡酯 Topiramate拉莫三嗪 Lamotrigine非氨酯 FelbamateONH2OH2NOOClClNNNNH2NH2OOOCH3CH3OOOSNH2OOCH3CH37、其它类型抗癫痫药（2）胡椒碱 Piperine抗痫灵 AntiepilepsirineOOCH=CHCH=CHCONOOCH=CHCON 一、一、NNHOOXRH3CHNNOOR2R1 三、三、噁噁唑酮类和丁二酰亚胺类唑酮类和丁二酰亚胺类 ONH3CH3CCH3OOCH2NR2R3R1OO 苯妥英钠的合成常采用苯妥英钠的合成常采用Buc

28、herer-Bergs合成法合成法:NNHONaOOHNNHOOKCN,(NH4)2CO3,NH4Cl5060NNHONaONaOH (NH4)2CO32NH3 CO2H2ONH4ClNH4ClNH3 NH4HHKCNHCNKCO2HCNPhPhOPhCPhOHCNNH3-H2OPhCPhNH2CNPhCPhHNCNCOOHHNNHOOPhPhPhCPhHNCCOOHH2OONH2-H2ONNHONaONaOHHNOOOHNH2H2ONaOHH2ONH2OOHNH3 五、二苯并氮杂卓类（亚氨芪、二苯并氮杂卓类（亚氨芪qiqi类）类）四、苯二氮杂卓类四、苯二氮杂卓类 NNH2ONNH2OO 六

29、H2CNH2OHONH2OHOFOHClNNH2OG GA AB BA A酰酰胺胺体体内内代代谢谢H H2 2O OFOHClNOHOH H2 2O OH2NOHOFOHClOG GA AB BA AH3CH3CRO 七、脂肪羧酸类七、脂肪羧酸类 八、磺酰胺类八、磺酰胺类 NSOOSO2NH2ONHSO2NH2思考题1巴比妥类药物有那些化学性质？为什么苯巴比妥钠要作成粉针剂？答：（1）巴比妥类药物一般为白色结晶和结晶性粉末，具有一定的 熔点，一般在96205范围内，在空气中较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂，在通常情况下环不会破裂。带有苯基的巴比妥甚至可以进行磺化或硝化。加热多能升华。不溶于水，易溶

30、于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥有不适之臭。此类药物都是丙二酰脲的衍生物，分子中含有三个内酰胺结构，并可不同程度地互变衣钩成内酰亚胺。（2）苯巴比妥钠水溶液放置易分解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。因此，苯巴比妥钠注射剂不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂。2为什么巴比妥酸和5单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？答：巴比妥酸和5单取代衍生物在生理PH条件下，99以上是离子状态，几乎不能透过血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。3如何用化学方法区别地西泮和奥沙西泮？说明其原理。答：4简述巴比妥类药物的构效关系及一般合成方法。答：本类药物的合成一般都在丙二酸二乙酯的2位引入相应的取代基后在与脲

31、或硫脲缩合成环，而不采取先成环，再在5位引入取代基的方法。构效关系：巴比妥类药物的镇静、催眠作用主要取 决于它们的物理性质 物理性质主要是：1.解离常数（pKa)2.1辛醇/水分配系数（酯溶性）CXCCOOR3COOR3R1R2NH3NH3X=OSC2H5ONaNHNHXOOR1R2+5简述苯二氮类药物的构效关系及理化性质。答:构效关系：(1)奥沙西泮R1=Cl,R2=H,R3=OH (2)劳拉西泮R1=R2=Cl,R3=OH (3)硝西泮R1=NO2,R2=R3=HNNR2R1R3OH6抗癫痫药物主要分为哪些结构类型？各举一例药物。一：巴比妥类及其同型物：如 扑米酮（Primidone）二：内酰脲类记忆同型物：如：苯妥英三：E唑烷酮类：四：丁二酰亚胺类:五：苯二氮杂类：六：二苯并氮杂类：七：脂肪酸类：9试写出苯巴比妥的合成路线。NHNHC2H5OOO