抗菌素耐药机制讲课稿课件.ppt

1、PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine1细菌耐药与对策细菌耐药与对策云南省第一人民医院云南省第一人民医院 张云辉张云辉 PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine2Enterococcus faecium(屎肠球菌屎肠球菌)Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌)Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa(铜绿

2、假单胞菌铜绿假单胞菌)Enterobacter species(肠杆菌肠杆菌)在全球范围内，在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因患者发病及死亡的重要原因PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine3 耐青霉素肺炎链球菌（耐青霉素肺炎链球菌（PRSPPRSP）甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNSMSCNS）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNSMRCNS）甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSAMSSA）耐甲

3、氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）耐甲氧西林表葡菌（耐甲氧西林表葡菌（MRSEMRSE）耐万古霉素肠球菌（耐万古霉素肠球菌（VREVRE）超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs）高产头孢菌素酶（高产头孢菌素酶（AMPCAMPC酶）酶）碳青霉烯类酶（金属酶及碳青霉烯类酶（金属酶及-内酰胺酶）内酰胺酶）PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine4细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念细菌耐药性（细菌耐药性（drug resistancedrug resistance）亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生

4、素或亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的程度耐药性的程度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度（用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MICMIC）表示。临）表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。度称为敏感，反之称为耐药。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine5遗传学上把细菌耐药性

5、分为固有耐药性和获得耐药遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。性。1.1.固有耐药（固有耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance）固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上在于其染色体上,具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。

6、的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine6PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine7PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine8PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine9PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine10PUMC Hospital2/18/202

7、3Dep.of Emergency Medicine11 2.2.获得耐药性概念获得耐药性概念 获得耐药性指细菌获得耐药性指细菌DNADNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体转导或转化。可发生于染色体DNADNA、质粒、转座子等结构基因、质粒、转座子等结构基因,也也可发生于某些调节基因。可发生于某些调节基因。在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得

8、耐药性与固有耐药性的重要区别。这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine12获得耐药性大多由质粒介导，但亦可获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。素的耐药。影响获得耐药性发生率有影响获得耐药性发生率有三个因素三个因素：药物使用的剂量药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。和耐药基因的转移状况。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制PUMC Hospi

9、tal2/18/2023Dep.of Emergency Medicine13细菌耐药的生化机制包括：细菌耐药的生化机制包括：灭活酶的产生灭活酶的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制主动外排机制 改变代谢途径改变代谢途径PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine14灭活酶产生灭活酶产生靶点改变靶点改变孔蛋白改变孔蛋白改变主动外排主动外排其他机制其他机制PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine15细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变

10、外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine16 一产生灭活酶一产生灭活酶 是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。产生灭活酶是产生灭活酶是最多见的耐药机制，最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，可通过细菌的基

11、因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。位而获得。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine171.1.-内酰胺酶：内酰胺酶：特异性水解打开药物分子结构中的特异性水解打开药物分子结构中的-内酰胺环，使内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类型水解青霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。如广谱如广谱-内酰胺酶、内酰胺酶、AmpCAmpC酶、超广谱酶、超广谱-内酰胺酶

12、，内酰胺酶，金属金属-内酰胺酶等，目前已发现内酰胺酶等，目前已发现300300多种多种.重要的灭活酶有以下几种：重要的灭活酶有以下几种：PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine18 超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)是肠杆菌科细菌对是肠杆菌科细菌对-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一。内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一。ESBLs ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌,其其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠大肠埃希菌埃

13、希菌和和克雷伯菌克雷伯菌最为常见。最为常见。可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素.产产ESBLsESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行细菌主要在医院内引起感染和流行,其其中中60%60%发生在大型医院发生在大型医院,特别是教学医院。产特别是教学医院。产ESBLsESBLs细菌细菌不仅引起院内暴发流行不仅引起院内暴发流行,还可以向院外传播。还可以向院外传播。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine192.2.氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺

14、由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S30S亚基结合，从而失去抗菌作用。亚基结合，从而失去抗菌作用。3.3.氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。4.4.红霉素酯化酶：红霉素酯化酶：此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去

15、抗菌活性。重要的灭活酶有以下几种：重要的灭活酶有以下几种：PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine20 二二 药物作用的靶部位发生改变药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰修饰,或通过基因突变造成靶位变异或通过基因突变造成靶位变异,使抗菌药物不能与靶使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降位结合或亲和力下降,或或产生新的低亲和力蛋白酶，替代产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用，原先途径，拮抗抗菌药物作用，失去杀菌作用失去杀菌作用,但细菌的但细菌的生

16、理功能正常。生理功能正常。如如:某些革兰阳性菌某些革兰阳性菌(如肺炎链球菌如肺炎链球菌)和革兰阴性菌和革兰阴性菌(如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其能改变其PBPPBP的结构或出的结构或出现新的替代途径现新的替代途径,使之与使之与-内酰胺类亲和力降低而导致耐内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生药。肺炎链球菌不产生-内酰胺酶内酰胺酶,PBP,PBP发生改变在耐药性发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。形成上具有非常重要的作用。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine21 三三.抗菌药物的渗透障碍抗菌药

17、物的渗透障碍(膜通透性下降及生物膜通透性下降及生物被膜被膜)由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。使抗生素无法进入菌体内发挥作用。结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。物呈现明显的天然耐药性。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine22 生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质，将其自身包绕其中腔道表面，分泌多糖基质，将其自身包绕其中形成的膜样物；

18、可以阻滞抗生素的渗透；吸附形成的膜样物；可以阻滞抗生素的渗透；吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌代谢低下，呈代谢低下，呈“亚冬眠状态亚冬眠状态”，对抗生素的敏，对抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细感性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗生素的协同杀菌作用。与抗生素的协同杀菌作用。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medici

19、ne23 易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜表面形成绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜表面形成生物被膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤生物被膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病。维化、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病。金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如导尿管、大静脉导管、气管插管等的表面形成导尿管、大静脉导管、气管插管等的表面形成生物被膜，导致所谓生物医学材料相关感染。生物被膜，导致所谓生物医学材料相关感染。PUMC Hospital2/18/202

20、3Dep.of Emergency Medicine24 四四.主动外排机制主动外排机制 细菌产生多重耐药性的主要原因是细菌产生多重耐药性的主要原因是,具有能量依赖性的主具有能量依赖性的主动外排系统动外排系统,可将不同结构的抗生素可将不同结构的抗生素(如氯霉素、大环内酯类、如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类、氟喹诺酮类、-内酰胺类等内酰胺类等)同时泵出体外同时泵出体外,使菌体内的抗生使菌体内的抗生素浓度明显降低素浓度明显降低,不足以杀死细菌。不足以杀死细菌。病原菌主要是病原菌主要是:大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、不动杆大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、不动杆菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌

21、等。但伤寒菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌等。但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统杆菌、志贺菌未见主动外排系统,可能是这两种菌耐药性上升可能是这两种菌耐药性上升较慢的原因。目前未发现能够泵出氨基糖苷类抗生素的主动较慢的原因。目前未发现能够泵出氨基糖苷类抗生素的主动外排系统外排系统,可能与其独特的化学结构有关。可能与其独特的化学结构有关。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine25 多重耐药菌（多重耐药菌（MDRMDR），主要是指对临床使用的三类），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。或三类以上抗菌药物同时呈

22、现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）、耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素肠球菌（VREVRE）、产超广谱、产超广谱-内内酰胺酶酰胺酶（ESBLsESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌科细菌（CRECRE）（如产（如产型新德里金属型新德里金属-内酰胺酶内酰胺酶(NDM-1)(NDM-1)或产碳青霉烯酶或产碳青霉烯酶(KPC)(KPC)的肠杆菌科细菌）、耐碳的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-ABCR-AB）、多重耐药、多重耐药/

23、泛耐药铜绿假单胞菌泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分和多重耐药结核分枝杆菌等。枝杆菌等。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine26 泛耐药菌泛耐药菌(PDR)(PDR)是指对除多黏菌素外的所是指对除多黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌,包包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超广谱新的超广谱-内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量产生导致泛耐药菌逐渐增多。产生导致泛耐药菌逐渐增多

24、。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine27Definitions of PDR,XDR and MDR:多重耐药多重耐药 MDR(multidrug resistance):resistance 3 classes of antimicrobials 极度耐药极度耐药 XDR(extensive drug resistance):resistance to all but 1 or 2 泛耐药泛耐药 PDR(pandrug resistance):resistance to ALL Why PDR defined as resistan

25、t to all antimicrobials?The prefix“pan-”means“all”or“whole”Semantically,“extreme”(first used in the field of oncology/hematology)cannot be more inclusive than“pan-”Falagas M,CID 2008;46:1121PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine28 肠杆菌科 非发酵菌群 弧菌科 其他埃希菌属：埃希菌属：大肠埃希氏大肠埃希氏菌菌克雷伯菌属：克雷伯菌属：肺炎克雷伯肺炎克雷

26、伯、产酸克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属：肠杆菌属：阴沟、产气阴沟、产气、聚团、杰高、聚团、杰高沙雷菌属：粘质、液化、芳香沙雷菌属：粘质、液化、芳香假单胞菌属：假单胞菌属：铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、荧光假单胞菌伯克菌属：伯克菌属：洋葱洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属：不动杆菌属：鲍曼、鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲醋酸钙、溶血、洛菲产碱杆菌属：粪产碱产碱杆菌属：粪产碱窄食单胞菌属：窄食单胞菌属：嗜麦芽嗜麦

27、芽黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine29 细菌细菌株数株数 细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌922526.91 摩根菌属摩根菌属1950.57 克雷伯菌属克雷伯菌属552916.13 产碱杆菌产碱杆菌1070.31 不动杆菌属不动杆菌属552316.11 少动鞘氨醇单胞菌少动鞘氨醇单胞菌940.27 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌508014.82 金杆菌属金杆菌属920.27 肠杆菌属肠杆菌属19615.72 罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属740.22 嗜麦芽窄食单胞菌嗜

28、麦芽窄食单胞菌16614.85 气单胞菌属气单胞菌属760.22 变形杆菌属变形杆菌属9072.65 多源菌属多源菌属530.15 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌7342.14 普罗威登菌属普罗威登菌属460.13 沙雷菌属沙雷菌属4371.27 志贺菌属志贺菌属1490.43 其他假单胞菌其他假单胞菌4201.23 丛毛单胞菌丛毛单胞菌140.04 其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌3951.15 奈瑟菌属奈瑟菌属110.03 沙门菌属沙门菌属3551.04 博特菌属博特菌属130.04 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属3501.02 黄杆菌属黄杆菌属160.05 伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属3200.93 其他其

29、他2180.64莫拉菌属莫拉菌属2270.66合计合计34282100.0PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine3030 G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌数据来自2010年CHINET耐药监测结果 我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*在G-菌中的检出率4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergen

30、cy Medicine31G-71%n=31002G+29%n=12668大肠杆菌大肠杆菌克雷伯菌属克雷伯菌属铜绿假铜绿假单孢菌单孢菌不动杆菌不动杆菌肠杆菌肠杆菌2009 CHINETPUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine32PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine33PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine34抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感亚胺培南亚胺培南4.687.6美罗培南美罗培南4.291.8厄他培南厄他培南5.983.9

31、阿米卡星阿米卡星10.087.0哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦10.479.3头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦9.175.3头孢他啶头孢他啶31.061.6头孢吡肟头孢吡肟22.069.6庆大霉素庆大霉素41.156.9PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine35假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumannii窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas mal

32、tophilia产碱杆菌属产碱杆菌属粪产碱杆菌粪产碱杆菌 Alcaligenes faecalis伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌 Burkholderia cepacia黄杆菌属黄杆菌属(金黄杆菌属金黄杆菌属)脑膜败血黄杆菌脑膜败血黄杆菌 Flavobacterium meningosepticum（脑膜败血金黄杆菌脑膜败血金黄杆菌 Chryseobacterium meningosepticum）PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine36 糖非发酵菌的临床糖非发酵菌的临床分离率分离率上升明显上升明显 糖非发

33、酵菌糖非发酵菌耐药性耐药性上升快上升快 对许多抗菌药物天然耐药对许多抗菌药物天然耐药 对原有效药物的耐药性上升迅速对原有效药物的耐药性上升迅速 出现泛耐药菌株出现泛耐药菌株 Pan-resistant 临床临床治疗治疗困难、病死率高困难、病死率高PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine37PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine38 细菌株数铜绿假单胞菌491215.8 不动杆菌属479615.5 嗜麦芽窄食单胞菌16565.3 其他假单胞菌3361.1 伯克霍尔德菌属3041.0 金杆

34、菌属2080.7 产碱杆菌1130.4 黄杆菌属120.04 PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine39株数%2008大肠埃希菌799226 26克雷伯菌属49591615铜绿假单胞菌49121618不动杆菌属47961514肠杆菌属168456嗜麦芽窄食单胞菌165655CHINET 2009PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine40铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌的耐药性及其感染抗菌治疗的耐药性及其感染抗菌治疗 PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency

35、 Medicine41 铜绿假单胞菌是铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者最强者,是住院患者特别是危重患者最常见的定是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌。植及感染菌。200220022006 2006 年美国进行的耐药监年美国进行的耐药监测显示大约测显示大约16%16%临床分离的铜绿假单胞菌表现为对临床分离的铜绿假单胞菌表现为对至少至少3 3 种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物(阿米卡阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌拉西林哌拉西林)耐药耐药,1%,1%对所有的抗生素

36、耐药。对所有的抗生素耐药。PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine42抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感阿米卡星阿米卡星1580头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦1862头孢吡肟头孢吡肟2071头孢他啶头孢他啶2074环丙沙星环丙沙星2466哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦2476美罗培南美罗培南2570庆大霉素庆大霉素2768氨曲南氨曲南3050亚胺培南亚胺培南3066哌拉西林哌拉西林3169替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸4159PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine43PUMC H

37、ospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine44 青霉素类：青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟 酶抑制剂合剂：头孢哌酮酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林-三唑巴坦三唑巴坦 替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 氟喹诺酮类：环丙沙星氟喹诺酮类：环丙沙星 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素PUMC Hospital2/18/

38、2023Dep.of Emergency Medicine45剂量足 high dosage疗程足 long treatment course联合 combination-内酰胺药物内酰胺药物+氨基糖苷类：氨基糖苷类：协同，后者不良反应大协同，后者不良反应大-内酰胺药物内酰胺药物+环丙沙星：环丙沙星：无协同，后者组织浓度高，无协同，后者组织浓度高，抑制抑制biofilmPUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine46治疗 多粘菌素多粘菌素B、多粘菌素、多粘菌素E（colistin）：）：肾毒性、神经系统不良反应肾毒性、神经系统不良反应 下述抗菌

39、药大剂量联合？下述抗菌药大剂量联合？头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦 磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平 新药研发？新药研发？合用丙球？常见感染 VAP：ventilation-associated pneumonia 术后腹腔感染术后腹腔感染 ICU重症病人等重症病人等PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine47不动杆菌属为不动杆菌属为G-非发酵菌，非发酵菌，至今已发现至今已发现33种不同的不动种不同的不动杆菌属基因型杆菌属基因型鲍曼不动杆菌为最常见的基鲍曼不动杆菌为最常见

40、的基因型，占因型，占90%以上，同时也以上，同时也是最常见的耐药基因型是最常见的耐药基因型鲍曼不动杆菌营养需求简单，能在不同温度和鲍曼不动杆菌营养需求简单，能在不同温度和PH值条件下生存，且能抵值条件下生存，且能抵抗各种消毒剂的作用，因此该细菌在医院环境中的存活时间较长，易出现抗各种消毒剂的作用，因此该细菌在医院环境中的存活时间较长，易出现感染的流行感染的流行不动杆菌属中不动杆菌属中90%以上为鲍曼不动杆菌以上为鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339PUMC Hospita

41、l2/18/2023Dep.of Emergency Medicine48 该菌致病力不强，一般情况下不引起感染该菌致病力不强，一般情况下不引起感染 仅有其中的鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌和洛菲不动杆菌等，可在机体抵抗力降低时引起感染。不动杆菌广泛存在于自然界不动杆菌广泛存在于自然界 主要在水和土壤中也能从健康人体皮肤、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道泌尿生殖道等部位分离到。在牛奶奶制品家禽及冷冻食品中亦可检出。Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiology 2007;5:939-51.PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emerge

42、ncy Medicine49人体传染源非生命体传染源患者定植皮肤咽喉腋窝腹股沟会阴部消化道感染患者肺炎、支气管炎血流感染尿路感染中枢神经系统感染腹膜炎皮肤和软组织感染健康护理工作者经手传染医疗器械呼吸机听诊器监护仪静脉泵支气管镜血压表套袖等医院环境床垫、床头框架枕头窗帘洗涤槽垃圾桶电脑键盘等1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine50Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiolo

43、gy 2007;5:939-51.易感患者易感患者机器表面机器表面医护人员手医护人员手定植患者定植患者污染的设备污染的设备空气传播空气传播PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine51呼吸道定植呼吸道定植皮肤定植皮肤定植伤口定植伤口定植胃肠道定植胃肠道定植 正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植 鲍曼不动杆菌可在鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸道、皮肤、胃肠如呼吸道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植道和伤口等部位定植3.Nature Pub

44、lishing Group.Nature reviews Microbiology.2007;5:939-951PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine52伤口的定植伤口的定植和感染和感染泌尿系感染泌尿系感染血管和血流血管和血流感染感染呼吸道的呼吸道的定植定植皮肤的皮肤的定植定植肺部感染肺部感染3.Nature Publishing Group.Nature reviews Microbiology.2007;5:939-951定植 粘附于宿主的细胞对抑菌剂耐受，能抵御皮肤、粘膜的防御形成生物被膜团状聚集环境中生存 能抵御干燥环境、消毒剂和

45、抗生素 利用多种物质生长繁殖 在仪器、设备的表面形成生物被膜 团状聚集，例如生物被膜感染 引发炎性反应 释放细胞毒素 从宿主获取铁 抗血清和补体活化PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine53鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌的致病性的致病性Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiology 2007;5:939-51.伤口感染伤口感染泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染败血症败血症肺部感染肺部感染呼吸道感染呼吸道感染皮肤感染皮肤感染脑膜炎脑膜炎其他部位感染其他部位感染PUMC Hospital2/18/2023D

46、ep.of Emergency Medicine54Dijkshoorn L等在等在Nature发表的一篇综述中指出：发表的一篇综述中指出：鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此鲍曼不动杆菌易感人群也如此3.Nature Publishing Group.natur e reviews.2007;5:939-951PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine55l鲍曼不动常出现于伴严重的基础疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重l一些对照研究显示，鲍曼不

47、动的感染并未增加死亡率l有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组l争议依旧3.Nature Publishing Group.natur e reviews.2007;5:939-951PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine56 已被证明致残、致死率上升已被证明致残、致死率上升 治疗失败的危险因素包括了疾病严重程度，造治疗失败的危险因素包括了疾病严重程度，造成毁灭性的结果往往是感染时伴严重基础疾病成毁灭性的结果往往是感染时伴严重基础疾病和脓毒症休克。和脓毒症休克。肺炎伴鲍曼不动杆菌血症预后尤其差。肺炎伴鲍曼不动杆菌血症预后

48、尤其差。Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiology 2007;5:939-51.PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine57鲍曼不动杆菌的耐药机制-内酰胺酶氨基糖苷类抗生素喹诺酮类药物1、自身耐药2、遗传性耐药1)质粒2)基因细菌产生氨基糖苷修饰酶目前发现3种修饰酶：酰基转移酶（AAC）磷酸转移酶（APH）、腺苷转移酶（ANT）最重要的是：氨基糖苷类-3-磷酸转移酶APH(3)-细菌对喹诺酮类药物产生的耐药机制主要涉及药物用靶位点改变、细菌外膜变化和药物的主动外排等方面。喹诺酮类药物主要作用靶

49、位是细菌DNA复制类拓扑异构酶PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine58除头孢哌酮除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine59 针对性治疗对于多重耐药的鲍曼不动杆菌，碳青霉烯类、氨基糖苷类、四环素类是较佳的用药方案。但随着细菌耐药性的逐渐增多，抗感染治疗面临严峻的挑战并且治疗泛耐药鲍曼不动杆菌，甚至是多重耐药不动杆菌引起的感

50、染目前缺乏有效的抗菌药物。现在临床的工作人员正在积极的寻找替代药物，如舒巴坦、多粘菌素类和四环素类PUMC Hospital2/18/2023Dep.of Emergency Medicine60 舒巴坦 舒巴坦对碳青霉烯类耐药的不动杆菌（舒巴坦对碳青霉烯类耐药的不动杆菌（CR-AbCR-Ab）往）往往对含舒巴坦的制剂敏感，这与细菌的耐药机制往对含舒巴坦的制剂敏感，这与细菌的耐药机制有关。因其产生多种水解酶是主要的机制，针对有关。因其产生多种水解酶是主要的机制，针对此，舒巴坦与大多数此，舒巴坦与大多数-内内 酰胺类不同，它可以直接作用于细菌的青霉素结酰胺类不同，它可以直接作用于细菌的青霉素结合