大学精品课件：生产工艺风险评估-HACPP.pptx

1、生产工艺风险评估-HACCP马义岭ISPE C&Q讲师奥星设备与工艺系统事业部 副总经理151 0011 70272/93课程简介3.本课程将以不同药品生产工艺为案例进行说明，并运用头脑风暴的形式进行课堂讨论1.本课程将阐述生产工艺风险评估的法规背景及国际先进理念的要求课程简介2.本课程将对应用HACCP风险管理工具进行生产工艺风险评估的流程进行详细的讲解3/93生产工艺风险评估-HACCP 生产工艺风险评估-HACCP1.法规指南要求2.概述定义4.执行流程5.总结报告6.案例分析3.启动准备4/93法规指南要求-中国药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录第二章 质量管理 第四节 质量

2、风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。5/93法规指南要求-美国联邦法典 第210&211部分21世纪的制药GMP：一种基于风险的方法工业指南：工艺验证的一般原则和方法生命周期的概念关联了工艺的设计阶段、工艺性能确认阶段和持续工艺确证阶段。支持“质量源于设计（QbD）”引入“过程分析技术（PAT）”6/93美国-工业指南：工艺验证的一般原则和方法工艺开发及设计（

3、技术转移）PV(PPQ)商业化生产（PP&PQMS）根据方法不同适用项目不同确定了预计的可变性定期审核后所得到的信息引入变更/CAPAQC 测试时间/工艺 知识QC Lab 测试水平生命周期中的控制策略是动态的实施PAT监测7/93法规指南要求-欧盟欧盟药品生产质量管理规范（2008年）附录15 确认与验证（2015年10月01日生效）制剂工艺验证指南-监管性递交需提供的信息和数据（2014年08月生效）方法基于来自产品与工艺开发研究，和/或，先前生产经验的知识。不应将工艺验证看作为一次性的事情，工艺验证是一种将产品以及工艺开发、商业生产工艺验证以及日常商业生产中保持工艺处于受控状态联系起来的

4、生命周期的方式。8/93欧盟-制剂工艺验证指南第一阶段：工艺设计第二阶段：工艺确认第三阶段：商业化生产EUGMP&EMA：连续工艺确证EUGMP：进行中工艺确证EMA：传统方法FDA：工艺确认FDA：持续工艺确证FDA：工艺设计EUGMP&EMA：混合方法药物研发指南注（ICHQ8R2/EMEA/CVMP/315/98）9/93法规指南要求-ICHICH Q8 制药开发 陈述了制药开发的目的是“设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺”ICH Q9-质量风险管理 描述了质量风险管理的原则ICH Q11-原料药的开发与生产 采用风险管理和基础科学的途径对化学与生物药品进行开发与生产IC

5、H Q10-制药质量体系 描述了基于ISO 概念的有效质量体系的综合方法10/93ICH-质量风险管理Risk ReviewRisk AssessmentRisk EvaluationunacceptableRisk ControlRisk AnalysisRisk ReductionRisk IdentificationReview EventsRisk AcceptanceInitiateQuality Risk Management ProcessOutput/Result of theQuality Risk Management Process Risk Management Too

6、lsRisk Communication11/93ICH-制药质量体系GMP制药开发技术转移研究用产品管理职责 工艺性能和产品质量监控系统纠正措施/预防措施（CA/PA）制度变更管理制度管理评审PQS因素知识管理质量风险管理助推器商业化生产产品终止12/93法规指南要求-PIC/SPIC/S药品监管公约，药品监管合作计划PIC/S GMP PI 007-5 无菌工艺验证PIC/S 质量风险管理PI038-1 质量风险管理的评估协助GMP检验员实施评估行业中QRM监管检查QRM方面应该是所有的GMP检查规划和内容的一个综合部分（包括成品和原料药）13/93法规指南要求-PDAPDA美国注射剂协会

7、第44号技术报告无菌工艺质量风险管理第60号技术报告工艺验证:一个生命周期方式诠释美国食品与药品管理局2011年01月工艺验证:一般原则与惯例 可操作性强14/93PDA-工艺验证:一个生命周期方式 过程管理 知识管理质量管理质量风险管理制药开发技术转移商业化生产产品终止15/93法规指南要求-ISPEISPE国际制药工程协会基准指南5 调试和确认良好实践指南 基于风险的调试和确认基准指南7 基于风险的制药产品生产一个针对交叉污染的风险管理指南16/93ISPE-基于风险的制药产品生产工艺控制操作控制全方位的工程控制程序控制行政控制关注API和药品17/93法规指南要求-WHO技术报告系列 9

8、61 GMP技术报告系列 961 附录7-WHO指南_药品生产中的技术转移技术报告系列 908 HACCP方法根据HACCP的原则所编写、用于保证对生产和供应链中制药产品质量的重要危险的控制的文件。采取所有必要措施来保证符合HACCP计划中所确定的标准并维持这种状态。18/93定义-质量风险管理质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）：在产品整个生命周期过程中对药品（治疗产品）的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统流程。QRM19/93定义-危害分析和关键控制点（HACCP）Hazard Analysis and Critical Control Points

9、危害分析和关键控制点HACCP关键控制点（CCP）：可用于进行控制且对防止或消除制药质量危险或将其降低至可接受水平的步骤。HACCP：是一种系统化，积极主动和预防性地方法用以确保产品的质量，可靠性和安全性。ICH Q9 推荐的风险管理工具需要明确的是这里应用的HACCP不是“HACCP体系”、也不是“HACCP认证”食品安全管理体系20/93概述-突如其来的关键？CTD格式注册文件中要求明确关键步骤和关键工艺参数并对其进行验证技术转移过程中生产人员常常要求技术人员告诉他们那些是关键的？GMP中更是多处提到“关键”:关键人员、关键步骤、关键工艺参数关键无处不在21/93概述-还有哪些关键？关键物

10、料属性关键工艺步骤关键控制点关键质量属性关键工艺参数关键中间控制点关键参数范围关键设备关键部件关键仪表关键区域关键人员关键变更关键偏差关键物料还是无处不在的关键！22/93概述-如何理顺关键？关键关键关键关键物料关键物料属性关键工艺步骤关键控制点关键质量属性关键工艺参数关键中间控制点关键参数范围关键设备关键部件关键仪表关键区域关键人员关键变更关键偏差基于风险评估的结果23/93概述-如何确定关键？是用以识别并处理物理，化学和生物危害相关联的风险当对工艺了解足够全面时非常有助于支持关键控制点的识别促进生产工艺中关键点的监测实施HACCP的目的24/93概述-实施的益处 某工厂对生产全过程进行了关

11、键分析，找到了生产过程中的关键控制点，在关键操作区安装摄像头，并设置监控室，设立专职的监控员对关键区域的关键操作进行视频监控，并随时对不合规操作进行电话提醒纠偏。此措施实施后该工厂因人为差错造成的偏差和不合格等情况大大减少，产品合格率也大幅度提高。25/93概述-如何实施HACCP？实施危害分析定义关键控制点（CCP）建立目标级和关键限度建立CCP监测系统建立更正措施并在CCP超出控制时实施建立确认规程以证明HACCP行之有效对所有规程步骤建立文件并保留记录26/93启动准备-要求针对现状所有信息的分析才能得到一个有意义的风险评估结果组建工艺风险评估团队（SME小组）团队成员应具备与系统、相关

12、控制及客户（内部的和外部的）期望有关的知识要求要求27/93启动准备-SME小组SME：Subject Matter Experts 主题专家是在某一具体领域或区域具有具体专有知识的个人28/93启动准备-SME小组SME3.选择适宜的风险评估工具4.执行风险评估5.审核结果1.规划和定义风险评估策略2.确定可接受标准29/93启动准备-SME小组项目人员QRM负责/风险评估小组主导人验证人员研发专家QA技术转移人员（如适用）QC生产操作人员工程人员供应商（如适用）生产工艺风险评估SME30/93启动准备-SME小组风险评估能力要求矩阵知识成分主导人SME小组 在所用风险评估方法方面的专家级知

13、识X不要求 所涉及工艺的专家级学科知识不要求X 有关ICH Q9原则和组织机构自己的QRM程序的培训XX GMP及相关法规和质量政策的知识XX 对所用质量风险排序的理解XX 对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解X不要求主导人可由熟知GMP知识和风险评估知识的主题专家担任。31/93启动准备-文件资料详细的文件资料能够有效的支持质量风险管理的执行。资料需求单32/93启动准备-文件资料序号文件名称文件用途1验证主计划（VMP）明确风险评估的策略要求2系统影响性评估（SIA）确认厂房设施、系统、设备的直接影响系统3工艺注册文件保持风险分析与注册工艺的一致性4工艺描述熟悉生产工艺、操作单元、中

14、间控制点，支持工艺风险评估的执行5工艺流程图（PFD）6批记录（如适用）7关键工艺参数（CPP）基于对生产工艺的理解及历史经验8关键质量属性（CQA）基于研发的数据9产品质量标准明确法规的要求10工艺/设备平面布局图生产工艺/设备信息了解11设备清单生产工艺/设备信息了解12自控系统描述（如适用）自控系统信息了解33/93HACCP执行流程风险审核风险评估=H azard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control Points定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具：HACC

15、P 团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场地变更或是技术转移34/93HACCP执行流程-启动程序在启动风险评估之前应进行以下工作保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位保证在评估之前已经具备所有必要的文件管理并规划所有要求的风险评估会议35/93HACCP执行流程-启动程序风险审核风险评估=H azard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control Points定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具：HACCP

16、 团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场地变更或是技术转移36/93HACCP执行流程-危害分析生产车间消毒剂灭菌设备干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域溶解过滤灌装VHP,EO发生器压缩空气清洗设备蒸汽灭菌最终灭菌冻干机37/93HACCP执行流程-危害分析料机人法环测在产品的生产过程中从六个方面找出可能发生危害的因素38/93HACCP执行流程-危害分析：人员人员新进员工，未经培训或变更人员操作人员培训及工艺要求的理解操作人员的生产量（很忙，无聊）操作人员的能力39/93HACCP执行流程-危害分析：因素危害分析物料储存分发预计用途活动设施设备

17、每一步骤将写出可能引入、增加或控制的潜在的危害（生物、化学和物理）的清单40/93HACCP执行流程-危害分析：原辅料包材安瓿/西林瓶/铝桶/铝箔物料酸液/碱液物料WFI、溶媒起始物料API41/93HACCP执行流程-危害分析：原辅料MSDS(Material Safety Data Sheet)即化学品安全说明书特殊的储存要求：避光、冷藏无菌/非无菌粉体/液体原辅料物理特性和产品的组成：42/93HACCP执行流程-危害分析：生产过程配液过滤灌装灭菌包装43/93HACCP执行流程-危害分析：设施洁净区域控制重叠的工艺流程和转运路线普通区域控制人流、物流合理划分关键区域的独立关键备件的存储

18、区域44/93HACCP执行流程-危害分析：设备性能表面和抛光度工艺设备设计设备设备布局设备知识可操作性45/93HACCP执行流程-危害分析：包装包装工艺包装方式贴签系统喷码系统46/93HACCP执行流程-危害分析：消毒和卫生包材的消毒方式厂房设施的消毒方式人员进入无菌区的消毒方式废弃物的处理生产计划的维护状态时发生 （如：区域“清洁“或“脏”）47/93HACCP执行流程-危害分析：环境生产环境-照度/噪声/温湿度暴露环境-高活性/高致敏性等48/93HACCP执行流程-危害分析相关微生物的残存或繁殖可能发生的危害及其危害健康的严重性毒性，物理或化学试剂的生产或在药品中的残留危害存在的定

19、性和/或定量评估上述内容的引导条件49/93HACCP执行流程-危害分析可能发生的危害影响关键质量属性（CQA）混淆产品暴露滞留50/93HACCP执行流程-危害分析：CQACritical Quality Attribute(CQA):A physical,chemical,biological or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit,range,or distribution to ensure the desired product quality.关

20、键质量属性（CQA）:为确保所需产品质量而需要控制在适宜限度、范围或分布区域之内的某种物理、化学、生物或微生物学的性质或属性。51/93HACCP执行流程-危害分析：CQA鉴别 1物化性质 2性状3含量4纯度 5粒度、微生物纯度、晶型6可能影响的CQA52/93HACCP执行流程-危害分析：混淆 材料和产品标识和状态标识的控制设备和设施状态标识的控制材料和产品的验收管理物理隔离，工艺流程，材料和产品的安全处理，储存和分配产品线之间的转移时间不足意外的非洁净设备的使用不合格样品的取样引入了错误的起始原料或辅料混淆53/93HACCP执行流程-危害分析：滞留更换和清洗的频次任何缝隙里累积的产品清洗

21、溶剂的材质、安全性和相容性(例如：强酸、溶媒)工序中粘性较大或是容易结块的，不易清洗的固体滞留54/93HACCP执行流程-危害分析：产品暴露产 物料转运接触的表面 产品转运接触的表面品 开放型工序 密封性较差的设备暴 在负压位置接收物料 不同工序的流向露 房间和其他建筑设施提供的送风装置和回风装置55/93HACCP执行流程-定义关键点风险审核风险评估=Hazard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control Points定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具：HACCP

22、团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场地变更或是技术转移56/93HACCP执行流程-定义关键点：危害评估危害评估阶段：即，潜在危害的严重性和发生的可能性的评估。57/93HACCP执行流程-定义关键点：危害评估l 高：对产品质量有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为重大偏差。l 中：对产品质量可能有影响。不严格控制会出现主要偏差。l 低：对产品质量影响很小，参数偏离范围为次要偏差。严重性(Severity,S)：发生危害后对产品质量的影响程度。58/93HACCP执行流程-定义关键点：危害评估可能性(Possibility,P)：发生偏差或缺

23、陷等危害的可能性。l 高：操作范围接近于设定范围，或参数范围比较窄，参数本身 较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。l 中：操作范围接近于设定范围，或参数范围比较宽，参数本身 比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。l 低：操作范围远比设定范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况 下才会偏离设计空间。59/93HACCP执行流程-定义关键点：关键点确认将把严重性和可能性合在一起来评价关键性。将采用如下方法来确定关键性：严重性高潜在关键关键关键严重性中等非关键潜在关键关键严重性低非关键非关键潜在关键可能性低可能性中等可能性高60/93HACCP执行流程-定义关键点：关键点确认评估的目的，是对每个关键工序

24、和设施中确定关键、潜在关键和非关键关键控制点和潜在关键控制点需要给出合理建议，关键控制点需确定适宜的控制方法关键点61/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施评估团队将决定在关键工艺控制点计划中说明存在有哪些潜在的危害，计划采取什么控制措施，如果存在，可以应用于每个危害 设计变更 建立SOP 增加技术规格的详细信息 确认&验证 其他62/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施空调自控系统：温度、湿度、压差自动物料系统：重量、体积、温度、时间、转速控制一个具体的危害可能要求至少一个控制措施，一个具体的控制措施可能控制多个危害63/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施对已识别出

25、的危害进行控制的最佳解决方案就是对生产工艺中控制关键控制点的设备或系统的设计进行挑战以尽可能地清除或降低该项危害的发生可能性。良好的工艺设计能够有效的保证产品质量。在设计阶段即及早并经常（重复地）对关键控制点进行考虑对于是否可以得到成功结果至关重要。设计变更：质量源于设计（QbD）64/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施工艺设计考虑65/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施如果相关GMP法规要求对如添加原材料或是调整pH等操作要求双人复核，此项GMP控制措施即可提供必要风险控制该项主要应用了GMP控制的原则清除或降低某一已识别出的风险的发生可能性的另一种策略就是实施与该项工作

26、相关的GMP控制建立SOP-GMP控制66/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施1操作SOP2清洁SOP3维护保养SOP4消毒灭菌SOP5校准SOP6稳定性研究SOP7培训SOP67/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施自控系统的设计可通过风险预防或是通过提高检测性，来保护产品免受某项已经识别出的质量风险的影响当自控系统用于处理某项已经识别出的风险时，很基本的一点就是该系统中设计了相关的报警和/或互锁增加技术规格的详细信息增加技术规格的详细信息68/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施报警矩阵：温度、时间、压力、转速、体积、重量联锁装置工序终点的控制：中间控制增加技术规

27、格的详细信息69/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施工艺验证顺序第一阶段工艺设计第二阶段工艺确认第三阶段持续工艺确证基于产品质量与患者安全是否工艺已知?是否变量已知?什么时候达到置信度?期望如何?需多长时间?1.工艺理解2.工艺设计3.工艺确认4.商业生产5.监测与改进风险评估关键质量属性要求参数变量控制策略实验设计辅助系统确认调试安装确认/运行确认性能确认统计学取样计划持续工艺确证监测对问题的反应工艺改进参考：PDA 第60号技术报告 图6.1-170/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施风险管理工艺验证计划工艺验证风险评估工艺验证方案准备和实施总结和报告持续工艺确证工艺理

28、解；对影响工艺验证成功进行的因素进行评估，以确定关键控制点，从而采取适合的控制措施，如取样、监控；最终确认工艺验证的范围按照方案中规定的前提进行准备；如关键检测仪器经过校准；方案的培训；取样用具的准备；生产用物料的准备；偏差处理数据统计分析监控、趋势分析等描述验证对象和范围；关键质量属性和关键工艺参数确定；验证批次；取样计划；职责工艺验证的范围、工艺验证的策略、组织和职责、时间进度计划、验证支持活动及相关支持文件71/93HACCP执行流程-定义关键点：控制措施风险评估最后的控制措施：人员控制依赖于人员来达实现风险控制是控制某项质量风险中最不具吸引力的解决方案，人员行动不能够进行验证且可变性高

29、。这些控制解决方案的性能是否充分涉及到了：良好的规程细致深入的培训直接监管行动责任制对有效性的定期审查72/93HACCP执行流程-建立目标水平和关键限值风险审核风险评估=Hazard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control Points定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具：HACCP 团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场地变更或是技术转移73/93HACCP执行流程-建立目标水平和关键限值如果可能的话，将对每一个关键控制点的关

30、键限度进行规定和确认。在一个特殊的步骤有时可能超过一个关键限度，通常使用的标准包括温度、时间、水分、pH，和感官参数，例如外观和质感。关键限度必须基于科学的原理，不能一味的要求严格的限度，而不考虑目前的知识和可实现性。74/93HACCP执行流程-监测CCP系统风险审核风险评估=Hazard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control Points定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具：HACCP 团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场

31、地变更或是技术转移75/93HACCP执行流程-监测CCP系统采用的检测程序必须能检测到关键控制点控制的缺失，并且应能及时了解这些信息进行调整，以确保工艺的控制和避免超出关键限度。然而，当监测到关键控制点缺失的趋势出现时，应该调整工艺，这些调整应该在偏差发生前进行。监测的数据必须由指定的具有专业知识和授权的，执行纠正措施的人进行评估。对关键控制点制定监控措施并执行。所有的监测关键控制点的相关记录和文件必须由执行监测的人员和审核人员签名和日期。76/93HACCP执行流程-纠正措施风险审核风险评估=Hazard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control P

32、oints定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具：HACCP 团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场地变更或是技术转移77/93HACCP执行流程-纠正措施为了在偏差发生时能够及时进行处理，必须开发每一个关键控制点的具体的纠正措施，这些措施应该确保关键控制点在控制中。1.不符合性原因的确认和纠正2.不合格产品处理的确认3.已经采取的纠正措施的记录应当对建立的每一个关键控制点制定纠正措施，关键控制点出现偏差时能及时的被纠正。78/93HACCP执行流程-纠正措施返工拒绝放行再

33、加工应当对建立的每一个关键控制点制定纠正措施，关键控制点出现偏差时能及时的被纠正，存在不能纠正就采取如下的措施：79/93HACCP执行流程-风险评估结果输出风险审核风险评估=Hazard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control Points定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具：HACCP 团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场地变更或是技术转移80/93HACCP执行流程-风险评估结果输出：建立规程应该起草危害分析和关键控制点系

34、统监测措施程序，以确保其有效的运行。确认和审计方法，程序和测试，包括随机取样和分析，可以用于确认系统是否正常的工作。应该有充分的确认频率以确保系统功能的正确性。危害分析和关键控制点系统及其记录的审核产品处理和偏差的审核关键控制点的确认必须在控制中进行 81/93HACCP执行流程-风险评估结果输出：建立文件保留记录应该保留有效的和精确的文件和记录。文件要求的活动的例子可能包括，但不限于：危害分析 关键控制点的确认 危害分析和关键控制点计划 关键限度的确认82/93HACCP执行流程-风险评估结果输出：建立文件保留记录要求记录活动的例子程序和时间表的确认偏差相关的纠正措施危害分析和关键控制点体系

35、的修改关键控制点监测活动工艺步骤相关的危害关键的限度应当按照规程进行质量风险管理工作并保留文件和记录来证明实施了风险控制措施。83/93HACCP总结报告 可针对一个具体的工艺和应用。可将精力集中到已知风险上并有效地利用运行经验/产品历史，从而 不必将精力浪费到实际应用中不会发生的危害方面。代表了一种可非常有效地获得RA的知识以备现在或将来之用的方式，可将时间更多地花费到风险控制的设计和实施方面而不是在风险评 估会议之中。一份风险评估文件的技术价值应取决于其内容的价值及其所包含的工艺知识。已形成文件的技术评价具有形式简单的优点，并具有如下优点：84/93HACCP总结报告：结论质量风险管理已被

36、适当地实施2已有适当方法控制关键控制点345已有适当方法来纠正关键控制点出现的偏差已有适当方法获得相关生产和生产后信息剩余风险是可接受的185/93HACCP总结报告：建议如果因为风险评估而使生产工艺发生了任何变更，此类变更应遵循变更控制规程进行。在风险评估之后如果监控措施或是规程发生了任何变更，必须重新进行风险评估，以确保之前判定为非关键的控制点不会发生变动。在风险评估之后如果产品质量出现不良趋势，必须重新进行风险评估，以确保有适当的措施来控制关键控制点。86/93案例分析称重配液除菌过滤灌装，半加塞灭菌清洗冻干轧盖贴签&包装成品西林瓶起始物料典型冻干工艺87/93案例分析-危害分析序号操作

37、单元描述可能发生的危害1.配液 起始物料API。该起始物料在D级 区进行称重后转运到C级区的配液 罐内，搅拌直到溶液均匀。混淆（物料错误）称量不准确 产品暴露 滞留 含量均一度 溶液外观88/93案例分析-关键点确认序号操作单元描述可能发生的危害严重性可能性关键性1.配液起始物料API。该起始物料在D级区进行称重后转运到C级区的配液罐内，搅拌直到溶液均匀。混淆（物料错误）HL潜在关键 称量不准确MHCCP 产品暴露HMCCP 滞留HMCCP 含量HMCCP 溶液外观HL潜在关键89/93案例分析-建立目标水平和关键限值序号操作单元CCP描述控制措施控制范围/限度1.配液含量自控物料系统温度：3

38、035/321自控物料系统时间：30min自控物料系统转速：4050rpm/451rpmGMP控制双人复核中间控制含量：标示量的90%110%标示量的95%105%90/93案例分析-CCP监测系统序号操作单元CCP描述控制范围/限度监测程序1.配液含量温度：3035/321制定溶解工序SOP时间：30min配液系统PQ转速：4050rpm/451rpm工艺验证双人复核培训考核含量：标示量的90%110%标示量的95%105%中控质量标准91/93案例分析-纠正计划序号CCP描述控制范围/限度监测程序纠正措施1.含量均一度温度：3035/321 制定溶解工序SOP 配液系统PQ 工艺验证设定警

39、戒限/纠偏限偏差调查时间：30min 重新进行确认&验证活动转速：4050rpm/451rpm双人复核 培训考核再次培训含量：标示量的90%110%标示量的95%105%中控质量标准OOS/稳定性研究92/93案例分析-规程、文件和记录序号CCP描述纠正措施文件和记录1.含量均一度设定警戒限/纠偏限设备使用记录、批记录偏差调查偏差控制程序重新进行确认&验证活动PQ方案、报告&PV方案、报告再次培训培训SOP、培训记录OOS/稳定性研究OOS程序、稳定性研究SOP93/93课程总结1.HACCP工具是ICH Q9推荐风险管理工具3.HACCP工具的使用需要不同的SME参与4.HACCP工具有7个典型的步骤2.HACCP工具更适合于生产工艺风险评估 HACCP