《医学遗传学》染色体病-课件.ppt

1、二二 染色体病染色体病本节主要内容：本节主要内容：主要常染色体病(21三体综合症三体综合症)及性染色体病(Klinefelter、Turner综合征综合征)临床症状、发生的机理、分类。常染色体病（三体综合征）常染色体病（三体综合征）(autosomal diseases)是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。常见的常染色体病主要为各种三体综合征。三体综合征。三体：三体：47，XY(XX)，+21（18或13或其他）三体形成机制：三体形成机制：配子减数分裂或合子有丝分裂染色体不分离，可分别导致三体纯合体纯合体或嵌合体嵌合体。21-三体综合征21

2、-三体(trisomy 21)又称先天愚型先天愚型、DownDown综合征综合征。1866年英国医生JLH Down首先描述，1959年法国Lejeune证实该病的病因是由于G组染色体多了一条，后确定为21号。发病率：1/6501/6501/10001/1000。本病最大特点是智力低下。本病最大特点是智力低下。21-三体综合征三体综合征21-三体综合征患者临床表现三体综合征患者临床表现特殊面容眼距宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64(正常人41)。半数患者伴有先天性心脏病，易感染，白血病发病率高

3、于正常者20倍。大部分寿命不长，少数可达50岁以上。男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。21-三体综合征临床表现三体综合征临床表现21-三体综合征患者面部特征三体综合征患者面部特征21-三体综合征患者（成年）面部特征三体综合征患者（成年）面部特征21-三体综合征患者核型三体综合征患者核型q纯合型纯合型（游离型或单纯型），即47，XX/XY，21，占95。游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型典型而且而且显著显著。q嵌合型嵌合型，常见核型为 46，XX(XY)47，XX/(XY)，21，占1%2%。嵌合型症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻较典型者为

4、轻。q易位型易位型，占3%4%。易位型的核型有多种，最常见的是Dq21q和21qGq。易位型的症状比纯合型的要轻比纯合型的要轻些。在各种易位中，患者染色体虽为46条，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，再加上正常的两条21号，仍多了一条额外的21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。D/G平衡易位携带者遗传图解平衡易位携带者遗传图解与正常的配子结合与正常的配子结合21q21q平衡易位携带者遗传图解平衡易位携带者遗传图解21q21q平衡易位携带平衡易位携带者的后代有两种情况：者的后代有两种情况：21-三体患者三体患者或或致死。致死。母亲年龄与生育三

5、体儿的风险母亲年龄与生育三体儿的风险21-21-三体的产前检查三体的产前检查1.孕妇血清标记物检查孕妇血清标记物检查 由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。常用的血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)；UE3(雌三醇)；HCG(绒毛膜促性腺激素)。检出率为48%48%83%83%。假阳性率为5%5%。2.胎儿染色体检查胎儿染色体检查1、荧光原位杂交荧光原位杂交（FISH:fluoresence in situ hybridization）。原理：原理：如果被检测的染色体上的靶DNA与所用的核酸探针是同源互补的，二者经变性-

6、退火-复性，即可形成靶DNA与核酸探针的杂交体。将核酸探针的某一种核苷酸标记上报告分子如生物素、地高辛，可利用该报告分子与荧光素标记的特异亲和素之间的免疫化学反应，经荧光检测体系在镜下对待测DNA进行定性、定量或相对定位分析。21-21-三体综合征染色体检查方法三体综合征染色体检查方法FISH图解图解FISH实验结果示例实验结果示例This Aneuploid Screen test shows a female fetus with trisomy-21.The nucleus on the left has been hybridized to probes for chromosomes

7、 13(green),and 21(red)and clearly has three red signals.The nucleus on the right has been hybridized to probes for chromosomes 18(aqua),X(green),and Y(red).Since it has two green signals and no red signal it is female.2.引物原位标记引物原位标记(Primed in situ labeling,PRINS)PRINS是将是将FISH技术的特异性与技术的特异性与PCR的的敏感性相结

8、合敏感性相结合,由于具有由于具有快速快速、简便简便、可可靠靠的特点，使其成为一种有效的研究染色的特点，使其成为一种有效的研究染色体的方法。体的方法。21-21-三体综合征染色体检查方法三体综合征染色体检查方法A classic PCR system includes:primers,dNTP,template,polymerase and reaction buffer.PCR-polymerase chain reactionPCR was developed by Kary Mullis in 1983.In 1993,Mullis was awarded the Nobel Prize

9、in Chemistry for his work on PCR.PCR-polymerase chain reactionPRINS原理原理 PRINS原理为在退火温度下，使已变性的染色体与未标记的寡核苷酸特异性（引物引物）结合，在DNA聚合酶催化下，以标标记的脱氧核苷酸记的脱氧核苷酸为底物，在合适的温度下进行延伸反应，合成含有标记的标记的DNA链链，标记的DNA链通过相应的检测系统而被检测。PRINS结果示例结果示例Chromosome 9 is labeled by PRINS in green.3.PCR-STR利用利用21号染色体上短串联重复序列号染色体上短串联重复序列(short

10、tandem repeats，STR)，通过，通过电泳和定量法进行诊断。电泳和定量法进行诊断。注：实验课已安排相应内容。注：实验课已安排相应内容。21-21-三体综合征染色体检查方法三体综合征染色体检查方法PCR-STR实验结果示例实验结果示例Figure 2.Example of analysis polymorphisms by PAGE.Fa-father;Mo-mother;HN-normal sibling;Pr-proband.21-21-三体的分子遗传学三体的分子遗传学21号染色体是人类染色体中最小的一条，由51106bp组成，约长46cm，包含6001000个基因个基因，占整个

11、人类基因组的1.7%。21三体的表现与21q关系极大。Downs综合征的综合征的分子解剖示意图分子解剖示意图 19601960年年由Edward报道，又称为EdwardEdward综合征综合征。发病率为1/35001/35001/80001/8000，个别地区达1/8001/400。男女比为1:41:4，发病率与母亲年龄有关。临床表现：临床表现：严重畸形，95%病例有先天性心脏病,患儿大多在23个月内死亡，极个别超过儿童期，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。18-18-三体综合征三体综合征1

12、8-18-三体综合征临床特征三体综合征临床特征18-18-三体综合征临床特征三体综合征临床特征18-18-三体综合征核型三体综合征核型18-18-三体综合征患者三体综合征患者13-13-三体综合征三体综合征13-三体综合征患者临床表现三体综合征患者临床表现13-三体综合征患者核型三体综合征患者核型13-三体综合征患者三体综合征患者5p5p-三体综合征三体综合征猫叫综合征患者(A面容；B核型图；C成人)C5p5p-三体综合征患者及核型三体综合征患者及核型5p5p-三体综合征患者三体综合征患者性染色体病性染色体病(sex chromosomal disease)是由于性染色体数目或结构异常导致的疾

13、病，占所有染色体病的1/31/3。总发病率为1/5001/500，大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状，因此性染色体病具有明显的性发性发育异常育异常特征。Klinefelter综合征综合征19421942年年 Klinefelter首先发现。又称先天性睾丸发先天性睾丸发育不全育不全、克氏征克氏征。1959年Jacob证实核型为47,XXY47,XXY。发病率1/10001/10001/5001/500。在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中占到1/10。Klinefelter综合征临床特征综合征临床特征外生殖器发育不良外生殖器发育不良Klinefelter综合征患者综合征患者乳

14、房发育乳房发育女性化趋向女性化趋向Klinefelter综合征核型综合征核型Klinefelter综合征致病机制及治疗综合征致病机制及治疗19611961年年Sandburg首次报道，发病率为1/9001/900，核型为47,47,XYYXYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。XYY综合征综合征临床表现：临床表现：在男婴中的发生率为1 1/900900。表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。XYY纯合型纯合型核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。XYY综合征综合征XYY综合征患者综合征患者XYY综合征患者核型分析综合征患者核型分析多多X综合征综合征多多X综合征核型综合征核型Turner综合征综合征Turner综合征患者综合征患者Turner综合征患者综合征患者Turner综合征患者综合征患者染色体病的特点染色体病的特点本节重点内容本节重点内容1、掌握掌握以21三体综合征三体综合征为代表，该染色体病的临床症状、发生机理、分类及产前诊断。2、掌握掌握Klinefelter综合征综合征，Turner综合综合征征的临床症状、发生的机理。3、了解了解染色体病的发病概况。4、了解了解18三体、13三体、5p-综合征、XYY综合征、多X综合征。