富马酸酮替芬课件.ppt

1、知识目标知识目标：学习目标u了解抗过敏药的分类了解抗过敏药的分类u了解无镇静作用的了解无镇静作用的H H1 1受体拮抗剂的结构特征及其受体拮抗剂的结构特征及其相应药物相应药物u了解抗消化道溃疡药物的类型了解抗消化道溃疡药物的类型u理解理解H H1 1、H H2 2受体拮抗剂的结构类型及其构效关系受体拮抗剂的结构类型及其构效关系u理解质子泵抑制剂的作用机理理解质子泵抑制剂的作用机理u掌握掌握H H1 1、H H2 2受体拮抗剂、质子泵抑制剂典型药物受体拮抗剂、质子泵抑制剂典型药物的化学结构、理化性质及作用特点的化学结构、理化性质及作用特点能力目标：能力目标：学习目标u能写出能写出H H1 1、H

2、 H2 2受体拮抗剂、质子泵抑受体拮抗剂、质子泵抑 制剂典型药物的结构特点和临床用途制剂典型药物的结构特点和临床用途u能认识盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、氯雷他能认识盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、氯雷他啶、盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、西咪替丁、啶、盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、西咪替丁、奥美拉唑的结构式奥美拉唑的结构式u能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管问题调配、鉴别、贮存保管问题u能应用能应用H H1 1受体拮抗剂的构效关系说明该类药物的受体拮抗剂的构效关系说明该类药物的作用特点和临床应用问题作用特点和临床应用问题本章结构图

3、本章结构图简简 介介 过敏性疾病（包括哮喘、荨麻疹等）和消化道过敏性疾病（包括哮喘、荨麻疹等）和消化道溃疡是常见的疾病。虽然各自的致病因素很复杂，溃疡是常见的疾病。虽然各自的致病因素很复杂，然而这两类疾病都与体内的活性物质组胺有很大关然而这两类疾病都与体内的活性物质组胺有很大关系。对于过敏性疾病而言，组胺分子生理效应一般系。对于过敏性疾病而言，组胺分子生理效应一般是致病的直接原因。而对于消化道溃疡，组胺分子是致病的直接原因。而对于消化道溃疡，组胺分子也起着重要而不可低估的作用。本章重点讨论因阻也起着重要而不可低估的作用。本章重点讨论因阻断组胺分子与相应受体的结合，具有抗过敏和抗溃断组胺分子与相

4、应受体的结合，具有抗过敏和抗溃疡作用的药物。疡作用的药物。相关链接相关链接组胺受体与组胺的生理作用组胺受体与组胺的生理作用 组胺组胺(Histamine)(Histamine)是广泛存在于动物体内（包括人是广泛存在于动物体内（包括人体）的一种活性物质，由组氨酸在脱羧酶的催化下脱羧而体）的一种活性物质，由组氨酸在脱羧酶的催化下脱羧而成。组胺通常与肝素和蛋白质结合，其无活性的复合物储成。组胺通常与肝素和蛋白质结合，其无活性的复合物储存在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。当机体受到毒素、存在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。当机体受到毒素、水解酶、食物及一些化学物品等变态原或理化刺激损水解酶、食物及一些

5、化学物品等变态原或理化刺激损 伤这些细胞时，引发抗原伤这些细胞时，引发抗原-抗体反抗体反 应，肥大细胞脱颗粒，使组胺释应，肥大细胞脱颗粒，使组胺释 放进入细胞间液，与受体结合产放进入细胞间液，与受体结合产 生复杂的生理作用。生复杂的生理作用。NHNCH2CH2NH2组胺组胺 组胺受体与组胺的生理作用组胺受体与组胺的生理作用 研究发现组胺受体有多种亚型，机制明确的有两研究发现组胺受体有多种亚型，机制明确的有两个亚型：个亚型：H H1 1和和H H2 2受体。组胺作用于受体。组胺作用于H Hl l受体，引起毛细血受体，引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，出现水肿和痒感，管舒张，导致血管壁渗透性

6、增加，出现水肿和痒感，产生过敏反应的表现；还引起肠道、子宫、支气管等产生过敏反应的表现；还引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管哮喘；组胺作器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管哮喘；组胺作用于用于H H2 2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，导致消受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，导致消化性溃疡的形成。因此，组胺受体拮抗剂分为化性溃疡的形成。因此，组胺受体拮抗剂分为H Hl l受体受体拮抗剂和拮抗剂和H H2 2受体拮抗剂，前者用作抗过敏药，后者用受体拮抗剂，前者用作抗过敏药，后者用作抗溃疡药。作抗溃疡药。相关链接相关链接第一节第一节抗抗 过过 敏敏 药药 在期末考试周前的星

7、期五，学生小在期末考试周前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药。他他来到你的药房寻求一种抗过敏药。他还有很多功课必须在这个周末复习。还有很多功课必须在这个周末复习。问题：下列抗过敏药哪个最适合小王的需问题：下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？说出各自的结构特征。要？说出各自的结构特征。1、苯海拉明、苯海拉明 2、扑尔敏、扑尔敏 3、西替利嗪、西替利嗪 3、泰尔登、泰尔登案例案例1案例案例2 服用抗过敏药苯海拉明和扑尔敏的司机为服用抗过敏药苯海拉明和扑尔敏的司机为什么暂时不能驾驶车辆？如果司机要驾驶车什么暂时不能驾驶车辆

8、？如果司机要驾驶车辆，应选用哪种药物比较合适？辆，应选用哪种药物比较合适？过敏性疾病是人类的常见病、多发病。致过敏性疾病是人类的常见病、多发病。致病因素及其机理很复杂，一般与体内的过敏介病因素及其机理很复杂，一般与体内的过敏介质质-组胺、白三烯、缓激肽等有直接关系。阻组胺、白三烯、缓激肽等有直接关系。阻断这些化学介质的作用就有抗过敏的药理活性。断这些化学介质的作用就有抗过敏的药理活性。因此抗过敏药分为组胺因此抗过敏药分为组胺H Hl l受体拮抗剂，过敏介受体拮抗剂，过敏介质释放抑制剂，白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂。质释放抑制剂，白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂。本节重点介绍组胺本节重点介绍组胺H Hl

9、 l受体拮抗剂。受体拮抗剂。H Hl l受体拮抗剂的类型及其药物受体拮抗剂的类型及其药物uH H1 1受体拮抗剂包括经典的受体拮抗剂包括经典的H H1 1受体拮抗剂和无嗜睡作受体拮抗剂和无嗜睡作用的用的H H1 1受体拮抗剂。受体拮抗剂。u经典的经典的H H1 1受体拮抗剂存在一定的中枢镇静副作用。受体拮抗剂存在一定的中枢镇静副作用。H Hl l受体拮抗剂按化学结构可分为受体拮抗剂按化学结构可分为u乙二胺类：乙二胺类：曲吡那敏、安他唑啉曲吡那敏、安他唑啉u氨基醚类：氨基醚类：苯海拉明、司他斯汀、氯马斯汀苯海拉明、司他斯汀、氯马斯汀u丙胺类：丙胺类：氯苯那敏、阿伐斯汀氯苯那敏、阿伐斯汀u三环类：

10、三环类：异丙嗪、赛庚啶、氯雷他啶异丙嗪、赛庚啶、氯雷他啶u哌嗪类：哌嗪类：西替利嗪、布克利嗪西替利嗪、布克利嗪u哌啶类：哌啶类：左卡巴斯汀、依巴斯汀左卡巴斯汀、依巴斯汀u除乙二胺类外，其他五种结构类型的除乙二胺类外，其他五种结构类型的H Hl l受体拮抗受体拮抗剂均开发出了无嗜睡作用的药物。剂均开发出了无嗜睡作用的药物。乙二胺类乙二胺类 主要药物有曲吡那敏（主要药物有曲吡那敏（TripelenamineTripelenamine）和将）和将乙二胺的氮原子构成杂环的安他唑啉乙二胺的氮原子构成杂环的安他唑啉(Antazoline(Antazoline)等。前者用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、等。

11、前者用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、哮喘等，后者兼有抗过敏和抗心律失常作用。哮喘等，后者兼有抗过敏和抗心律失常作用。CH2NNCH2CH2N(CH3)2CH2NCH2CH2NHN曲吡那敏曲吡那敏安他唑啉安他唑啉氨基醚类氨基醚类 将乙二胺类药物结构中的将乙二胺类药物结构中的N N原子置换成原子置换成-CHO-CHO得氨基醚类得氨基醚类药物药物,主要药物有苯海拉明，除用作抗过敏药外，也用于抗主要药物有苯海拉明，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。类似药物是作用更强大、起效快的司他斯汀晕动病。类似药物是作用更强大、起效快的司他斯汀（SetastineSetastine）、氯马斯汀（）、氯马斯汀（Cl

12、emastineClemastine）等。氯马斯汀为）等。氯马斯汀为无嗜睡作用的无嗜睡作用的H H1 1受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎、荨麻受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮炎，也可用于支气管哮喘。疹、湿疹及其他过敏性皮炎，也可用于支气管哮喘。COCH2CH2ClCH3NCOCH2CH2ClCH3NCH3司他斯汀司他斯汀氯马斯汀氯马斯汀丙胺类丙胺类 运用生物电子等排原理，将乙二胺和氨基醚类结构运用生物电子等排原理，将乙二胺和氨基醚类结构中中N N、O O原子用原子用-CH-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构的化替代，获得一系列芳丙胺结构的化合物。主要药物有氯苯那敏和阿伐斯

13、汀合物。主要药物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine(Acrivastine)，后者具有选择性地阻断组胺后者具有选择性地阻断组胺H Hl l受体的作用，因不易通过受体的作用，因不易通过血脑屏障，故无镇静作用，临床用于过敏性鼻炎及荨麻血脑屏障，故无镇静作用，临床用于过敏性鼻炎及荨麻疹等。疹等。NCH3CCHCH2NHCHCHOOC阿伐斯汀阿伐斯汀三环类三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳（杂）环通过一个或二个原子连接成三环系列的个芳（杂）环通过一个或二个原子连接成三环系列的化合物，获得很多新的抗过敏药。例如异丙嗪化合物，获得很多

14、新的抗过敏药。例如异丙嗪（PromethazinePromethazine）和赛庚啶（）和赛庚啶（CyproheptadineCyproheptadine）等）等NSCH2CHN(CH3)2CH3ClNCH3异丙嗪异丙嗪赛庚啶赛庚啶三环类三环类 不过这类药物往往还有其它药理作用，如赛庚啶抗不过这类药物往往还有其它药理作用，如赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗组胺作用较强，还有抗5-5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定（定（LoratadineLoratadine）、酮替芬是赛庚啶的结构类似物。氯）、酮替芬是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周雷他定对外周H H1 1受体有很高的亲

15、和力，而对中枢内受体有很高的亲和力，而对中枢内H H1 1受受 体的作用很低，为三环类无嗜睡作体的作用很低，为三环类无嗜睡作 用的抗组胺药物，临床用于治疗过用的抗组胺药物，临床用于治疗过 敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏 性皮肤病。酮替芬具有性皮肤病。酮替芬具有H H1 1受体拮抗受体拮抗 作用，亦是过敏介质释放抑制剂，作用，亦是过敏介质释放抑制剂，多用于哮喘的预防和治疗。多用于哮喘的预防和治疗。氯雷他定氯雷他定NClNCOOC2H5哌嗪类哌嗪类 此类药物可视作乙二胺类的特殊形式，即将乙此类药物可视作乙二胺类的特殊形式，即将乙二胺的两个二胺的两个N N原子相连接，组

16、成哌嗪环，仍有原子相连接，组成哌嗪环，仍有H H1 1受体受体拮抗活性，且作用时间长，主要药物有西替利嗪、拮抗活性，且作用时间长，主要药物有西替利嗪、布克利嗪（布克利嗪（BuclizineBuclizine）。后者具有镇吐、镇静、）。后者具有镇吐、镇静、抗组胺，用于晕动症和其它原因引起的恶心、呕吐。抗组胺，用于晕动症和其它原因引起的恶心、呕吐。CHNNCH2ClC(CH3)2布克利嗪布克利嗪哌啶类哌啶类 哌啶类是无嗜睡作用哌啶类是无嗜睡作用H H1 1受体拮抗剂的主要类型，是受体拮抗剂的主要类型，是将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类的结构中的其中一个将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类的结构中的其中一个N

17、N形成哌啶结构。例如左卡巴斯汀（形成哌啶结构。例如左卡巴斯汀（LevocabastineLevocabastine）、）、依巴斯汀依巴斯汀(Ebastine(Ebastine)等。前者为高活性异构体，临床用等。前者为高活性异构体，临床用于变态反应性结膜炎和鼻炎；后者为作用持续时间长、于变态反应性结膜炎和鼻炎；后者为作用持续时间长、非镇静抗过敏药，临床治疗各种过敏性疾病。非镇静抗过敏药，临床治疗各种过敏性疾病。FNCNOCH2OCH3左卡巴斯汀左卡巴斯汀典型药物典型药物盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 DiphenhydramineDiphenhydramine Hydrochloride Hydroc

18、hloride化学名：化学名：N N,N N-二甲基二甲基-2-(-2-(二苯基甲氧基二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐乙胺盐酸盐性性 状：状：本品白色结晶性粉末，极易溶于水，水溶液本品白色结晶性粉末，极易溶于水，水溶液 近中性近中性。CHOCH2CH2N(CH3)2HCl稳定性：稳定性：u本品纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质遇光本品纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质遇光不稳定，可被氧化变色。杂质二苯甲醇可从合成不稳定，可被氧化变色。杂质二苯甲醇可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生，由于二苯过程带入，也可能因贮存时分解产生，由于二苯甲醇的水溶性小，冷却凝固为白色蜡状，使本品甲醇的水溶性小，冷却凝固

19、为白色蜡状，使本品水溶液的澄明度也会受到影响。水溶液的澄明度也会受到影响。u本品为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性本品为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和醇和-二甲氨基乙醇。二甲氨基乙醇。盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明酸催化水解反应如下：酸催化水解反应如下：CHOCH2CH2N(CH3)2HCHOCH2CH2N(CH3)2HCHH2OCHOH盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明鉴鉴 别：别：本品具有叔胺结构，有类似生物碱的颜色本品具有叔胺结构，有类似生物碱的颜色 反应和沉淀反应，可用于鉴别。反应和沉淀反应，可用于鉴别。

20、作作 用：用：本品能竞争性阻断组胺本品能竞争性阻断组胺H Hl l受体而产生抗组受体而产生抗组 胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、防晕动、止吐作用，可缓解支气管平滑肌防晕动、止吐作用，可缓解支气管平滑肌 痉挛。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、痉挛。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等。过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等。盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 分析苯海拉明虽为醚类化合物，但在酸性分析苯海拉明虽为醚类化合物，但在酸性条件下易被水解破坏的原因是什么？另盐酸苯条件下易被水解破坏的原因是什么？另盐酸苯海拉明注射剂在放置一段时间后，发生浑浊，海拉明注射剂在放置一

21、段时间后，发生浑浊，是什么原因？是什么原因？课堂活动课堂活动 苯海拉明为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱苯海拉明为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和-二甲氨基乙醇，机理如下二甲氨基乙醇，机理如下 盐酸苯海拉明注射剂在放置一段时间后，发生浑浊，盐酸苯海拉明注射剂在放置一段时间后，发生浑浊，是因为盐酸苯海拉明注射剂为酸性，水解生成二苯甲醇是因为盐酸苯海拉明注射剂为酸性，水解生成二苯甲醇水溶性小，为白色蜡状，使水溶液发生浑浊。水溶性小，为白色蜡状，使水溶液发生浑浊。CHH2OCHOHCHOCH2CH2N

22、(CH3)2HCHOCH2CH2N(CH3)2H马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine MalateChlorphenamine Malate又名扑尔敏又名扑尔敏性性 状：状：本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱为本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱为 油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸性油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸性旋光性旋光性：本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光异：本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光异 构体，构体，S S构型右旋体的活性强于构型右旋体的活性强于R R构型左旋体构型左旋体,药用品为其外消旋体。药用品为其外消旋体。NCHCH

23、2CH2N(CH3)2ClCHCOOHCHCOOH稳定性：稳定性：本品分子中具有双键结构，对光不稳定。本品分子中具有双键结构，对光不稳定。鉴鉴 别别：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反 应，与枸椽酸应，与枸椽酸-醋酐试液在水浴上加热，即能产醋酐试液在水浴上加热，即能产 生红紫色；与苦味酸生成黄色沉淀。生红紫色；与苦味酸生成黄色沉淀。本品结构中的马来酸有不饱和双键，加稀硫酸本品结构中的马来酸有不饱和双键，加稀硫酸 及高锰酸钾试液，红色褪去，可用于鉴别。及高锰酸钾试液，红色褪去，可用于鉴别。作作 用：用：本品为常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性本品为

24、常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性 鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过 敏性疾病等。敏性疾病等。马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏实例分析实例分析根据根据盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪的结构，分析其属于非镇静类的结构，分析其属于非镇静类H1受体拮抗剂的原因受体拮抗剂的原因 CHNNCH2CH2OCH2COOHClHCl 由于盐酸西替利嗪分子结构中存在羧基，易离子由于盐酸西替利嗪分子结构中存在羧基，易离子化，极性较大，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系化，极性较大，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，故该药基本无镇静作用，因而属于非镇统的量极少，故该药基本

25、无镇静作用，因而属于非镇静类静类H H1 1受体拮抗剂，为临床常用的抗过敏药。受体拮抗剂，为临床常用的抗过敏药。富马酸酮替芬富马酸酮替芬 Ketotifen FumarateKetotifen Fumarate性性 状：状：本品游离体为黄色结晶性粉末，溶于甲醇、乙本品游离体为黄色结晶性粉末，溶于甲醇、乙 醇，不溶于水醇，不溶于水稳定性：稳定性：酮替芬通常与富马酸成盐供药用，该盐稳定，在酮替芬通常与富马酸成盐供药用，该盐稳定，在 温度为温度为6060，相对湿度，相对湿度5050的条件下，放置的条件下，放置7 7 天天 仅有少许颜色变化。仅有少许颜色变化。SONCH3CHCHHOOCCOOH鉴鉴

26、别：别：本品分子中的富马酸为不饱和酸，本品分子中的富马酸为不饱和酸，双键可被高双键可被高 锰酸钾氧化，使高锰酸钾溶液褪色并生成二氧锰酸钾氧化，使高锰酸钾溶液褪色并生成二氧 化锰棕色沉淀。分子结构中含有酮基，加化锰棕色沉淀。分子结构中含有酮基，加2，4-二硝基苯肼试液后，即生成相应的腙，呈红棕二硝基苯肼试液后，即生成相应的腙，呈红棕 色絮状沉淀。色絮状沉淀。作作 用：用：本品既有本品既有H Hl l受体拮抗作用，又因抑制支气管粘受体拮抗作用，又因抑制支气管粘 膜下肥大细胞释放过敏介质和嗜碱性细胞释放膜下肥大细胞释放过敏介质和嗜碱性细胞释放 组胺及慢反应物质，是一种可口服的过敏介质组胺及慢反应物质

27、，是一种可口服的过敏介质 释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用。对过敏释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用。对过敏 性哮喘尤为适用，作用强而持久。但本品有较性哮喘尤为适用，作用强而持久。但本品有较 强的中枢抑制强的中枢抑制-嗜睡副作用。嗜睡副作用。富马酸酮替芬富马酸酮替芬 拓展提高拓展提高H H1 1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：uArAr1 1和和ArAr2 2为苯环或芳杂环，为苯环或芳杂环，X X分别为分别为N(N(乙二胺类乙二胺类)、CHO(CHO(氨基氨基醚类醚类)或或CH(CH(丙胺类丙胺类)等，等，n n通常为通常为2 2，即芳环与

28、叔氮原子距离，即芳环与叔氮原子距离约为约为0.50.50.6 nm0.6 nm，呈现较好活性。芳杂环上可以有甲基或，呈现较好活性。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代，两个芳（杂）环也可以再次通过一个硫原子卤原子取代，两个芳（杂）环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。经典经典H H1 1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系X(CH2)nAr1Ar2NR1R2u只有当两个芳（杂）环只有当两个芳（杂）环ArAr1 1和和ArAr2 2不共平面时，药不共平面时，药物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。物才具较大的抗组胺活性，否则活

29、性很低。uH H1 1受体拮抗剂的光学异构体之间抗组胺活性有受体拮抗剂的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。几何异构体之间的抗组胺活性和很大的差别。几何异构体之间的抗组胺活性和作用时间差异都很大。作用时间差异都很大。拓展提高拓展提高经典经典H H1 1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系相关链接相关链接 过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂 过敏介质释放抑制剂通常储藏在肥大细胞、嗜碱细胞中过敏介质释放抑制剂通常储藏在肥大细胞、嗜碱细胞中的组胺分子是与肝素蛋白络合成颗粒形式存在。组胺分子的的组胺分子是与肝素蛋白络合成颗粒形式存在。组胺分子的释放受到抗原与细胞膜上抗体反应、负反馈机制、环磷酸

30、腺释放受到抗原与细胞膜上抗体反应、负反馈机制、环磷酸腺苷（苷（cAMPcAMP）浓度的调节影响。过敏介质释放抑制剂具有抑制）浓度的调节影响。过敏介质释放抑制剂具有抑制细胞释放出组胺分子的作用。其中典型药物是色甘酸钠，它细胞释放出组胺分子的作用。其中典型药物是色甘酸钠，它能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止组胺游离、释放。作用机制能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止组胺游离、释放。作用机制可能是色甘酸钠抑制细胞内腺苷磷酸二酯酶，使可能是色甘酸钠抑制细胞内腺苷磷酸二酯酶，使cAMPcAMP的浓度的浓度增加，阻止钙离子进人肥大细胞内，稳定细胞膜，从而阻止增加，阻止钙离子进人肥大细胞内，稳定细胞膜，从而阻止了过敏介质

31、的释放。酮替芬与色甘酸钠作用相似。了过敏介质的释放。酮替芬与色甘酸钠作用相似。反馈小结反馈小结 案例解析案例解析第二节第二节抗抗 消消 化化 性性 溃溃 疡疡 药药 消化性溃疡是人类的一种常见多发病，消化性溃疡是人类的一种常见多发病，直接影响人们的身体健康和生活质量。直接影响人们的身体健康和生活质量。相关链接相关链接 消化性溃疡及其发病机制消化性溃疡及其发病机制u 消化性溃疡疾病主要指胃肠道粘膜在某些因素作用下被胃消化性溃疡疾病主要指胃肠道粘膜在某些因素作用下被胃液消化所形成的溃疡，包括发生于食管、胃和十二指肠的溃液消化所形成的溃疡，包括发生于食管、胃和十二指肠的溃疡，是人类的一种常见多发病。

32、其溃疡的发生与胃酸、胃蛋疡，是人类的一种常见多发病。其溃疡的发生与胃酸、胃蛋白酶分泌过多、幽门螺旋杆菌感染或药物对胃和十二指肠粘白酶分泌过多、幽门螺旋杆菌感染或药物对胃和十二指肠粘膜损害等多种致病因素有关。主要原因还是胃酸分泌过多。膜损害等多种致病因素有关。主要原因还是胃酸分泌过多。u胃酸分泌包括神经和激素调节两种途径，在胃粘膜壁细胞胃酸分泌包括神经和激素调节两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺、乙酰胆碱底膜表面存在组胺、乙酰胆碱(M)(M)和胃泌素和胃泌素(G)(G)受体，它们受受体，它们受到对应物质的结合、刺激后，分别通过腺苷环化酶使到对应物质的结合、刺激后，分别通过腺苷环化酶使cAM

33、PcAMP浓浓度升高，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后激活蛋度升高，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后激活蛋白激酶和白激酶和H H/K/K-ATP-ATP酶酶(又称质子泵又称质子泵)，最终由后者进行，最终由后者进行H H/K/K交换泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌过程和增强胃粘膜屏交换泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌过程和增强胃粘膜屏障作用是治疗消化性溃疡的有效途径。障作用是治疗消化性溃疡的有效途径。药物类型药物类型u抗酸剂抗酸剂吸收性抗酸药吸收性抗酸药非吸收性抗酸药非吸收性抗酸药u胃酸分泌抑制剂胃酸分泌抑制剂H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂选择性抗胆碱药选择性抗胆碱

34、药胃泌素受体拮抗剂胃泌素受体拮抗剂u胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂胶体铋剂胶体铋剂前列腺素及其衍生物前列腺素及其衍生物其它。如硫糖铝、甘草锌、替普瑞酮、吉法酯等其它。如硫糖铝、甘草锌、替普瑞酮、吉法酯等u消除幽门螺旋杆菌药消除幽门螺旋杆菌药u胃肠动力药胃肠动力药H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂结构类型：结构类型：u咪唑类：西咪替丁、依汀替丁咪唑类：西咪替丁、依汀替丁u呋喃类：雷尼替丁呋喃类：雷尼替丁u噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁u哌啶类：罗沙替丁哌啶类：罗沙替丁u吡啶类：依可替丁吡啶类：依可替丁ONCH2H3CH3CCH2SCH2CH2NHCNHCH3CHNO2雷尼替丁雷尼替

35、丁 NSNCH2SCH2CH2CNSO2NH2NH2CH2NH2N 法莫替丁法莫替丁 OCH2CH2NHCOCH2OHN罗沙替丁罗沙替丁 NOCH3(CH2)4NHNHNOCH2CH3 依可替丁依可替丁 相关链接相关链接 H H2 2受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展 上世纪七十年代，人类便以改变组胺结构为出发点，寻找有效的上世纪七十年代，人类便以改变组胺结构为出发点，寻找有效的H H2 2受体拮抗剂。用不同的结构取代组胺分子中的咪唑环、氨基、脂烃受体拮抗剂。用不同的结构取代组胺分子中的咪唑环、氨基、脂烃侧链，获得了大量的化合物，通过合理推导和优化完成了第一个侧链，获得了大量的化合物，通过合理推

36、导和优化完成了第一个H H2 2受受体拮抗剂西咪替丁的药物设计。在此基础上，研究开发了一大类抗溃体拮抗剂西咪替丁的药物设计。在此基础上，研究开发了一大类抗溃疡的疡的H H2 2受体拮抗剂。首先是保留了组胺结构中的咪唑环，在环上引入受体拮抗剂。首先是保留了组胺结构中的咪唑环，在环上引入取代基，同时在侧链上根据电子等排原理，设计了不同含氮结构的侧取代基，同时在侧链上根据电子等排原理，设计了不同含氮结构的侧链，发现了咪唑类。用呋喃环置换西咪替丁结构中的咪唑环，环上引链，发现了咪唑类。用呋喃环置换西咪替丁结构中的咪唑环，环上引入碱性取代基，得到呋喃类；用噻唑环置换西咪替丁分子中的咪唑环入碱性取代基，得

37、到呋喃类；用噻唑环置换西咪替丁分子中的咪唑环、雷尼替丁的呋喃环，得到了噻唑类药物。将西咪替丁分子中咪唑环、雷尼替丁的呋喃环，得到了噻唑类药物。将西咪替丁分子中咪唑环以苯环置换，侧链中的以苯环置换，侧链中的S S原子置换成原子置换成O O原子，环上的碱性取代基用哌啶原子，环上的碱性取代基用哌啶置换，得到哌啶类药物。吡啶类结构完全不同于西咪替丁，分子中的置换，得到哌啶类药物。吡啶类结构完全不同于西咪替丁，分子中的含氮杂环为吡啶，侧链末端的亲水性基团被含氮杂环置换。含氮杂环为吡啶，侧链末端的亲水性基团被含氮杂环置换。典型药物典型药物 化学名：化学名：为为1-1-甲基甲基-2-2-氰基氰基-3-2-(

38、5-3-2-(5-甲基咪唑甲基咪唑-4-4-基基)甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 胍，又名甲氰咪胍。胍，又名甲氰咪胍。性性 状：状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。分子结构中有咪本品为白色结晶性粉末，微溶于水。分子结构中有咪 唑基及胍基显弱碱性，可与酸成盐而溶于水。唑基及胍基显弱碱性，可与酸成盐而溶于水。西咪替丁西咪替丁 CimetidineCimetidine稳定性：稳定性：本品固体性质较稳定，在室温密闭状态下保存本品固体性质较稳定，在室温密闭状态下保存5 5年或加年或加热至热至100100，4848小时未见分解。而水溶液由于分子中具小时未见分解。而水溶液由于分子中具有的氰基结构，可水解生成酰

39、胺，进一步水解生成酸，有的氰基结构，可水解生成酰胺，进一步水解生成酸，而在此条件下加热则断出氰基形成胍类。而在此条件下加热则断出氰基形成胍类。鉴鉴 别：别：u本品水溶液加氨水少许和硫酸铜试液可生成蓝灰色沉淀，本品水溶液加氨水少许和硫酸铜试液可生成蓝灰色沉淀，加过量氨水沉淀即溶解。可与一般的胍类化合物相区别。加过量氨水沉淀即溶解。可与一般的胍类化合物相区别。u分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使醋酸分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅），为含硫化合物的鉴铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅），为含硫化合物的鉴别反应。别反应。西咪替丁西咪替丁作作 用：用：本

40、品为第一代本品为第一代H H2 2受体拮抗剂，临床用于治疗胃受体拮抗剂，临床用于治疗胃及十二指肠溃疡等。但有抗雄性激素副作用，与雌及十二指肠溃疡等。但有抗雄性激素副作用，与雌激素受体有亲和力，长期应用可产生男子乳腺发育激素受体有亲和力，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿等副作用。本品对细胞色素和阳痿等副作用。本品对细胞色素P-450P-450（CYPCYP）有）有抑制作用，故与本品同时使用的某些药物将会出现抑制作用，故与本品同时使用的某些药物将会出现代谢缓慢、毒性增加的现象。代谢缓慢、毒性增加的现象。西咪替丁西咪替丁拓展提高拓展提高uH H2 2受体拮抗剂分子由三个部分组成，两个药效团受体拮抗剂

41、分子由三个部分组成，两个药效团部分（碱性的芳环结构和平面的极性基团）和连部分（碱性的芳环结构和平面的极性基团）和连接他们的中间链状结构部分。接他们的中间链状结构部分。碱性芳环结构。有碱性杂环或碱性基团取代的芳碱性芳环结构。有碱性杂环或碱性基团取代的芳杂环，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、碱性基团取杂环，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、碱性基团取代的苯环等。代的苯环等。H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 平面极性的基团，常见的极性基团有：平面极性的基团，常见的极性基团有：NCCNNHCH3HN氰氰 胍胍 HCCNO2NHCH3HN硝乙烯二胺硝乙烯二胺 NCOS2NH2NH2 氨磺酰脒氨磺酰

42、脒 NNHOHN异胞嘧啶异胞嘧啶 NHNOOHN硝基吡咯硝基吡咯 上述两药效团通过一条易曲挠旋转的柔性原子上述两药效团通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的链联接。链的长度为组胺侧链的2 2倍即倍即4 4个原子。个原子。多数药物的链结构含有硫原子，增加了柔性，多数药物的链结构含有硫原子，增加了柔性，链的长度与拮抗性有关。链的长度与拮抗性有关。质子泵抑制剂质子泵抑制剂 类类 型型 质子泵抑制剂按化学结构分为苯并咪唑类和杂质子泵抑制剂按化学结构分为苯并咪唑类和杂环并咪唑类，前者包括奥美拉唑、兰索拉唑环并咪唑类，前者包括奥美拉唑、兰索拉唑（LansoprazoleLansopraz

43、ole）等，为早期开发的质子泵抑制剂。）等，为早期开发的质子泵抑制剂。兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2 21010倍，倍，治疗效果相似，生物利用度高。治疗效果相似，生物利用度高。相关链接相关链接 H H/K/K-ATP-ATP酶的生理作用与质子泵抑制剂酶的生理作用与质子泵抑制剂 H H/K/K-ATP-ATP酶分布于胃壁细胞表层，具有排出氢离子、酶分布于胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此很高的胃酸。这种作用是不断循

44、环进行，因此H H/K/K-ATP-ATP酶酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H H2 2受受体不相同，体不相同，H H2 2受体还存在于其它器官中。质子泵抑制剂为直受体还存在于其它器官中。质子泵抑制剂为直接作用于分泌胃酸的最后共同通道接作用于分泌胃酸的最后共同通道H H/K/K-ATP-ATP酶，与兴奋胃酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消酸分泌的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。其中奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，对化性溃疡。其中奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，对各种原因

45、引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和各种原因引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和十二指肠溃疡较快的愈合，比十二指肠溃疡较快的愈合，比H H2 2受体拮抗剂治愈率高、速度受体拮抗剂治愈率高、速度快、不良反应少。快、不良反应少。典型药物典型药物 化学名：化学名：5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-3,5-二甲基二甲基-2-2-吡吡 啶基啶基)甲基甲基 亚磺酰基亚磺酰基-1-1H H-苯并咪唑，又名洛苯并咪唑，又名洛 赛克、奥克。赛克、奥克。性性 状：状：本品为白色或类白色结晶性粉末，易溶于本品为白色或类白色结晶性粉末，易溶于 DMFDMF，溶于甲醇，难溶

46、于水，溶于甲醇，难溶于水NH3COCH3CH3CH2SONHNOCH3奥美拉唑奥美拉唑 OmeprazoleOmeprazole旋光性旋光性：本品因亚砜基上的硫原子有手性，具光学活本品因亚砜基上的硫原子有手性，具光学活 性，药用品为其外消旋体。性，药用品为其外消旋体。稳定性：稳定性：本品不稳定，在强酸性水溶液中很快分解；且本品不稳定，在强酸性水溶液中很快分解；且 需避光保存。故本品制剂为肠溶胶囊。需避光保存。故本品制剂为肠溶胶囊。药用盐：药用盐：本品分子由苯并咪唑、吡啶结构和连接这两个本品分子由苯并咪唑、吡啶结构和连接这两个 环系的亚磺酰基构成，为两性化合物，其钠盐环系的亚磺酰基构成，为两性化

47、合物，其钠盐 可供药用。可供药用。鉴鉴 别：别：本品分子中结构有哌啶环，故有叔胺的特征性本品分子中结构有哌啶环，故有叔胺的特征性 反应，与生物碱沉淀剂生成沉淀反应，与生物碱沉淀剂生成沉淀 。奥美拉唑奥美拉唑作作 用：用：u本品本身是无活性的前药，口服后迅速吸收，本品本身是无活性的前药，口服后迅速吸收，由于其为弱碱性，所以能选择性分布于胃壁细由于其为弱碱性，所以能选择性分布于胃壁细胞的胞膜和微管囊泡上的低胞的胞膜和微管囊泡上的低pHpH的酸性环境中，的酸性环境中，经经H H催化重排为活性物质。催化重排为活性物质。u本品临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等，本品临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等

48、，愈合较快，治愈率高于愈合较快，治愈率高于H H2 2受体拮抗剂。受体拮抗剂。奥美拉唑奥美拉唑相关链接相关链接 近年来，发现幽门螺旋杆菌的感染为胃溃疡病近年来，发现幽门螺旋杆菌的感染为胃溃疡病的致病因素之一。幽门螺旋杆菌的持续感染是消化的致病因素之一。幽门螺旋杆菌的持续感染是消化性溃疡病不断复发的主要因素，且是胃癌的诱因。性溃疡病不断复发的主要因素，且是胃癌的诱因。奥美拉唑合并某些抗生素如甲红霉素、羟氨苄青霉奥美拉唑合并某些抗生素如甲红霉素、羟氨苄青霉素为二联用药，或再加上甲硝唑、替硝唑为三联用素为二联用药，或再加上甲硝唑、替硝唑为三联用药，能清除或根除幽门螺旋杆菌感染，加速溃疡愈药，能清除或

49、根除幽门螺旋杆菌感染，加速溃疡愈合、减轻炎症，并降低溃疡的复发率。合、减轻炎症，并降低溃疡的复发率。奥美拉唑的临床联合用药奥美拉唑的临床联合用药拓展提高拓展提高 经过体内实验研究，发现奥美拉唑进入胃壁细胞后经过体内实验研究，发现奥美拉唑进入胃壁细胞后,受质子催化受质子催化影响，重排转化为次磺酸或次磺酰胺等形式。次磺酰胺是奥美拉唑影响，重排转化为次磺酸或次磺酰胺等形式。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与的活性代谢物，与H H+K K+-ATP-ATP酶的巯基形成以二硫键连接的次磺酰胺酶的巯基形成以二硫键连接的次磺酰胺-酶复合物。通过这种共价结合方式抑制酶的作用，从而抑制胃酸分酶复合物。通过这种共

50、价结合方式抑制酶的作用，从而抑制胃酸分泌。该复合物在泌。该复合物在pHpH6 6时为稳定的状态。次磺酰胺时为稳定的状态。次磺酰胺-H-H+K K+-ATP-ATP酶复合酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巯基的内源性活性物质还原得物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巯基的内源性活性物质还原得到巯基化合物到巯基化合物,再经第二次重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经再经第二次重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑氧化再转化为奥美拉唑,形成了循环过程。这一体内循环过程是一个形成了循环过程。这一体内循环过程是一个有趣而特殊的现象，具有很重要的理论意义，使其血药浓度与其抑有趣而特殊的现象