2-2药品注册管理.ppt

1、1药品注册管理administration of drugs registration2临床前阶段GLP注册审查注册审查临床阶段GCP生产生产许可证GMP,GAP经销经营许可证GSP医药、消费制剂许可证GPP已有国家标准药品进口药品新药新药证书批准文号进口药品注册证3Basic Requirement The specialized terms of Drug registration The main content of Provisions of Drug Registration；Procedure of New drug research and application；The ma

2、in content and applicable scope of GLP,GCP；Registration application for imitated drugs；Registration application for import drugs；Drug Registration Standards and insert sheet；4一、药品注册管理的 历史发展5 120世纪初，基本上无药品注册管理制度 针对假药、毒药的销售控制和处罚 220世纪中，开始将药品注册纳入法制化管理 320世纪90年代药品注册管理的进展新药审评工作标准化、规范化发展 International Con

3、ference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use将新药的经济学研究列入注册规定范围（欧共体欧洲联盟、欧洲制药工会协会联合会、日本厚生省、日本制药工业协会、美国FDA、美国药物研究和生产联合会）6定义新药，明确药品注册范围；明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册；规定申请和审批程序；规定申请者必须提交的研究资料；制定各项试验研究指南；实行GLP和GCP药品注册管理的内容7我国药品注册管理的发展1978卫生部、国家

4、医药管理局 新药管理办法（试行）1985 卫生部 新药审批办法1999 SDA 新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法1999 SDA 药品非临床试验质量管理规范（试行）和药品临床试验管理规范（试行）2002 SDA 药品注册管理办法（试行）2003 SFDA 药物非临床研究质量管理规范（GLP），药物临床试验质量管理规范（GCP）2005 SFDA 药品注册管理办法2007 SFDA 药品注册管理办法8共十五章177条，六个附件。第一章 总则（1-9）第二章 基本要求（10-29）第三章 药物的临床试验（30-44）第四章 新药申请的申

5、报与审批（45-72）第五章 仿制药的申报与审批（73-83）第六章 进口药品的申报与审批（84-104）第七章 非处方药的申报（105-109）第八章 补充申请的申报与审批（110-119）第九章 药品再注册（120-127）第十章 药品注册检验（128-135）9第十一章 药品注册标准和说明书（136-145）第十二章 时限（146-153）第十三章 复审（154-158）第十四章 法律责任（159-169）第十五章 附则（170-177）附件：1 中药、天然药物注册分类及申报资料要求2 化学药品注册分类及申报资料要求3 生物制品注册分类及申报资料要求4 药品补充申请注册事项及申报资料要求

6、5 药品再注册申报资料项目6 新药监测期期限表10（一）药品注册SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。（二）药品注册申请人提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。二、药品注册的相关概念11（三）药品注册申请药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。12p新药申请：未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。p仿制药申请：生产SFDA已批准上市

7、的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。p进口药品申请：境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请：以上申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。再注册申请：药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。13（四）药品注册分类中药、天然药物注册分为9类化学药品注册分为6类生物制品注册分为治疗性15类、预防性15类14药品注册检验 包括对申请注册的药品进行样品检验和药品标准复核。样品检验：是指药品检验所按照申请人申报的药品标准对样品进行的检验。药品标准复核：是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设

8、定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。15第三节新药注册管理16新药研究的基本程序临床前药理学临床前药理学临床前安全性临床前安全性数以百万计筛选药物数以百万计筛选药物I期期临床药理学与安全性临床药理学与安全性II期期III期期新药发现临床前研究临床试验上市后监测临床研究审批生产上市审批17GLP与GCP18Pre-clinical Laboratory Study of Drugs The scope of pre-clinical laboratory study of a drug for registration includes:synthetic process

9、,extraction methods,physical-chemical properties and purity,dosage form selection,screening of formulas,preparation process,inspection methods,specification,stability,pharmacology,toxicology and pharmacokinetic study.For TCM preparations,information such as the source and the processing of raw mater

10、ials should also be included.For biological products,information such as specification,storage condition,genetic stability and immunology study of strain,cell strain as well as biological tissue should also be included.19 1文献研究 2药学研究 3药理毒理研究20药物非临床研究质量管理规范 GLP,Good Laboratory Practice Good Laborator

11、y Practice for Non-clinical Laboratory Studies Non-clinical Good Laboratory Practice 2003年6月4日通过，自2003年9月1日起施行。21Non-clinical laboratory studyany toxicity experiments performed under laboratory conditions to evaluate the safety of new drugs,including studies of single dose toxicity,repeated dose tox

12、icity,reproduction toxicity,mutagenic action,carcinogenicity,irritation,dependence and others.22 GLPGLP的主要内容的主要内容第一章总则第一章总则第二章组织机构和人员第二章组织机构和人员第三章实验设施第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第六章研究工作的实施第七章资料档案第七章资料档案第八章监督检查第八章监督检查第九章第九章 附则附则23 Software requirement of GLP The respons

13、ible person.Standard Operating Procedure,SOP.Quality Assurance Unite,QAU or Quality Assurance Programme,QA Hardware requirement of GLP shall be provided with the corresponding instruments and equipment according to the study needs,including the equipment to feed and manage animals,the facilities for

14、 disposal of wastes,data storage instruments,etc.shall be provided with many essential instruments and equipment to measure and gain the experimental data.24Clinical research Clinical study of drugs includes clinical trials and bioequivalence trials.Approval from SFDA Shall be conducted in accordanc

15、e with Good Clinical Practice(GCP).25分期及最低病例数要求临床试验分为I,II,III,IV期。pI期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。要求：开放试验；病例：20-30,health volunteer26pII期临床试验治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。要求：随机盲法对照临床试验病例：100,patient27pIII期临床试验治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗

16、作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。要求：随机盲法对照试验病例：300,patient28pIV期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等 要求：开放试验病例：2000,patient29p生物等效性试验：用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。要求：盲法或开放试验；病例：18-2430药物临床试验质量管理规范 GC

17、P,Good Clinical Practice 2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2003年9月1日起施行。31 药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。32GCP的内容 第一章总则第一章总则 第二章临床试验前的准备与必要条件第二章临床试验前的准备与必要条件 第三章受试者的权益保障第三章受试者的权益保障 第四章试验方

18、案第四章试验方案 第五章研究者的职责第五章研究者的职责 第六章申办者的职责第六章申办者的职责 第七章监查员的职责第七章监查员的职责 第八章记录与报告第八章记录与报告 第九章数据管理与统计分析第九章数据管理与统计分析 第十章试验用药品的管理第十章试验用药品的管理 第十一章质量保证第十一章质量保证 第十二章多中心试验第十二章多中心试验 第十三章附则第十三章附则 33临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。试验方案(protocol)，

19、叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。34 研究者手册（Investigators Brochure），有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。知情同意书（Informed Consent Form），是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意35 伦理委员会（Ethics Committee），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方

20、案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。36新药的申报与审批371、临床试验注册程序：申请人提出申请报送资料省局形式审查 受理通知书 省局：研制情况、原始资料现场核查；（30日）申报资料初审、提出审查意见；生物制品抽3批样品；向药检所发出注册检验通知；国家药审中心审评（90日）申请人药检所生物制品样品检验，标准复核（60日）不予受理通知书申请人补充资料（4个月）国家局审批（20日）药物临床试验批件审批意见通知件38申报新药生产注册程序：申请人提出申请报送资料省局形式审查不予受理通知书 受理通

21、知书 省局：临床试验、原始资料现场核查；（30日）申报资料初审、提出审查意见；抽3批样品（生物制品除外）；向药检所发出标准复核通知；药检所质量标准复核（60日）国家药审中心审评（150日）申请人补充资料（4个月）申请现场检查（6个月内）国家局审批（20日）不予批准，发审批意见通知件国家认证中心现场检查（30日内）核定工艺，抽样1批（生物制品3批）药检所样品检验 （30日）国家药审中心省局国家局审批（20日）申请人39国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号例：国药准字Z20060011新药证书号：国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号2、药品批准文号403、新药的特殊审批国家鼓励研究创制新药

22、，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。41424、新药监测期的管理p新药的监测期SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。43p新药进入监测期之日起：不再受理其他申请人的同品种注册申请。已经批准进

23、行药物临床试验的，可以继续办理该申请，符合规定的，SFDA批准该新药的生产或者进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。尚未批准进行药物临床试验的，予以退回；监测期满后，可以提出仿制药申请或者进口药品申请。药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2 年内未组织生产的，SFDA可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测。44药品试行标准的转正药品试行标准的转正 新药经批准生产后，其药品标准为试行标准，试行期为2年。其他药品经批准后，需要进一步考察生产工艺及产品质量稳定性的，其药品标准也可批准为试行标准。45 生产试行标准的药品，药品生产企业应当在试行期

24、届满前3个月，按照补充申请的要求向所在地省DA提出转正申请 标准试行截止期不同的同一品种，以先到期的开始办理转正。标准试行期未满的品种，由国家药典委员会通知申请人提前向省DA办理转正申请。46进口药品和仿制药品注册管理47进口药品注册管理48p获得上市许可或经SFDA批准获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经SFDA确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口p符合GMP符合所在国家或者地区GMP及中国GMP。p药包材、原辅料来源合法证明文件。1、申请进口条件49申请人向国家局提出申请报送资料、样品和相关证明文件国家局形式审查符合规定不予受理

25、通知书不符合规定中检所组织样品检验（5日）现场核查 必要时口岸所注册检验（60日）中检所组织技术审查（20日）复核标准、检验报告、复核意见国家药审中心技术评审申请人受理通知书申请人补充资料 必要时 国家局审批 审批意见通知件 不符合规定药物临床试验批件符合规定完成临床试验注册证注册证 临床试验后2、申请审批程序503、进口药品注册证号H（Z、S）4位年号4位顺序号如H2004079751二、进口药品分包装的申报与审批1、定义指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。522、有关要求1)申请进行分包装的药品已

26、经取得了进口药品注册证或者医药产品注册证；2)该药品应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种；3)同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期；4)除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装5)申请进口药品分包装，应当在该药品进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期届满前1年以前提出。533、接受分包装的药品生产企业条件持有药品生产许可证。进口裸片、胶囊申请在国内分包装的，接受分包装的药品生产企业还应当持有与分包装的剂型相一致的GMP认证证书；544、申请与审批程序u境外制药厂商应当与境

27、内的药品生产企业签订合同后，向境内药厂所在地省局提出申请(药品补充申请表),报送有关资料和样品；u省局在规定时限内完成审核，报送SFDA；uSFDA对资料进行审查，符合规定的发给药品批准文号；555、药品分包装质量管理u执行进口药品注册标准u分包装药品的说明书和包装标签必须与进口药品的说明书和包装标签一致，并且应当同时标注分包装药品的批准文号和分包装药品生产企业的名称。u提供药品的境外制药厂商应对分包装后药品的质量负责。56三、仿制药的申报与审批生产国家局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。1、申请人条件u药品生产许可证u生产范围一致。2、临床研究u一

28、般不需要u需用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验u化学药品可仅进行生物等效性试验u已上市药品增加新适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究57申请人向省局提出申请报送资料和生产现场检查申请省局形式审查不予受理通知书 不符合规定 受理通知书 符合规定省局：研制情况、原始资料现场核查；根据工艺、标准进行生产现场检查；抽连续生产的3批样品；通知药检所进行样品检验；申报资料初审、提出审查意见；（30日）5日内国家药审中心审评药检所样品检验申请人补充资料 国家局审批 申请人临床试验批准文号审批意见通知件申请人 不符合规定需临床试验符合规定审批意见通知件 不符合规定 符合

29、规定3、程序58非处方药注册、药品补充申请、与药品再注册59一、非处方药的申报与审批申请范围：u申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在药品注册申请表的“附加申请事项”中标注非处方药项。u经国家局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品；u使用国家局确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。60二、药品补充申请的申报与审批 变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。申请人药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人。61三、药品再注册药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证的有效期为5 年。有效期届满

30、，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6 个月申请再注册。62申请人批件到期前6个月提出申请，报送资料国家局资料审查进口药品省局资料审查国产药品受理通知书不予受理通知书符合规定不符合规定省局审查（6个月）予以再注册国家局审查不符合规定符合规定不予再注册通知不符合规定受理通知书不予受理通知书符合规定不符合规定国家局审查（6个月）予以再注册不予再注册通知符合规定不符合规定63药品不良反应监测管理药品不良反应报告和监测管理办法（2004年3月）64一、药品不良反应的定义、分类1、定义 ADR：Adverse Drug Reaction 合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意

31、外的有害反应。65 可疑药品不良反应：可疑药品不良反应：是指怀疑而未确定的不良反应。严重药品不良反应严重药品不良反应：导致死亡或威胁生命的；导致持续性的或明显的残疾或机能不全的；导致先无异常或分娩缺陷的。新的药品不良反应：新的药品不良反应：是指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反应。662、分类 A类药品不良反应（量变性异常）B类药品不良反应（质变性异常）药物相互作用所致不良反应 迟现性不良反应（“三致”作用）67药品不良反应事件备忘 1930s，美国，磺胺酏剂事件，107人死亡 1950s，四环素广普抗菌口服药造成“四环素牙”1956年1961年，反应停，欧美、日本等国出生万余“海豹

32、胎”婴儿 197080s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药导致永久性耳聋残疾 1990s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤 药品ADRs的发现、危害及管理时滞药品药品毒性表现毒性表现危害情况危害情况 上市时间上市时间 警觉时警觉时间间证实时证实时间间管制时间管制时间非那西丁肾损害、溶血死亡500余例1887195319591974异丙肾上腺素气雾剂严重心律失常、心衰死亡约3500人1961196519681968普拉洛尔皮炎至少2257例1970197219741975角膜结膜炎19741975硬化性腹膜炎19741975己烯雌酚下一代阴道癌300余例1948197169“华西医大博士生之死”20

33、00.6.29，临床医学院博士生的田伟，患慢性乙肝，据医生建议，购买拉米夫定（贺普丁）4盒服用。20多天后病情加重。2000年9月16日，田伟去世。家人调查发现，贺普丁在中国上市前后，有关不良反应严重及致人死亡已有公开报道。该药在美国、新西兰等国销售时，说明书和宣传中，都有可能出现的风险警示。而在中国，药品说明书却宣称该药是“首选药物”，“安全性得到肯定”，“副作用极少”。说明书还声称：“停止使用本品，肝炎病情可能加重”。家人认为，英国葛兰素史克故意隐瞒至关重要的风险警示信息，剥夺了田伟的知情权；田伟服用该药有严重不良反应后，因为说明书的误导，却不敢停药，最终死亡，葛兰素史克应当承担相应责任，

34、2002年7月，将该公司起诉之法院，索赔高达百万。2003年9月23日，成都市中级人民法院对此案件进行了证据交换；法院驳回原告起诉。70“康泰克”康泰克，主要成份：盐酸苯丙醇胺（PPA）、扑尔敏 适应证：减轻由于感冒、上呼吸道变态反应和鼻窦炎、枯草热引起的各种症状 中美史克生产的康德、康泰克占有中国感冒药市场80%-90%的份额，每年的销售额高达10亿元(RMB)美国于2000年11月6日将含有PPA的一款康泰克暂停销售、使用 国家药品监督管理局 2000年11月15日发布通告，暂停生产、销售和使用71原因：服用含PPA的药品制剂易发生心律失常、高血压、出血性中风或脑出血等严重心血管系统不良反

35、应72中药=放心药?“药性平和，无毒副作用”!?“有病治病，无病健身”!?“纯天然制剂，绝无毒副作用”!?73中药 放心药 我国药品不良反应病例报告中，与传统药物有关的病例数和死亡人数约占5；74关木通与龙胆泻肝丸 2003年，包括一名作家、一位清华大学美术学院副教授在内的十几名患者，被北京朝阳医院肾内科经肾穿刺，被确诊为马兜铃酸肾损害，这其中的大部分人，有过服用龙胆泻肝丸或长或短的服药史。龙胆泻肝丸被称为“袪火良药”，国内有多家药厂在同时生产此药，亦不乏百年老字号药厂。服用“龙胆泻肝丸”导致尿毒症的主要原因是该复方制剂中含有一味叫“关木通”中药，它含有的马兜铃酸成分可造成肾损害。部分龙胆泻肝

36、丸受害者正酝酿集体起诉北京同仁堂（集团）有限责任公司。表示参与诉讼的人已达一百四十多人。受害人计划于月正式向法院起诉。75 早在1997年，由于一剂中药复方药在日本导致肾损害案件，天津中医学院院长张伯礼教授和博士马红梅等人开始在全国最早展开了针对关木通毒性的研究，并完成国内第一份实验报告。实验证实，由关木通组成的复方药可造成肾脏损害，并发现了关木通清热利湿的作用并不明显以及肾脏受损的机理。1998年，天津中医学院向国家药典委员会建议，在2000年药典修改中增加关木通损害肾脏的内容，意见被采纳。76 为什么使用千百年的验方现在出了问题？文献调研发现，民国以前的药方中记载的都是“白木通”！上个世纪

37、30年代以后，东北出产的关木通陆续进入关内并普遍代替白木通使用，并在70年代被列入药典，而此时白木通在市场上已很难觅到。关木通属马兜铃科，白木通属木通科，二者根本不能互替老祖宗的中药没问题77 2003年年4月，月，SFDA发布了发布了关于取消关关于取消关木通药用标准的通知木通药用标准的通知 决定取消关木通（马兜铃科）的药用标准。现将有关事宜通知如下：加强对含有关木通的中药制剂的监督管理，并通知辖区内药品使用单位，含关木通的中药制剂必须凭医师处方购买，并在医师指导下使用。明确肾脏病患者、孕妇、新生儿禁用；儿童及老人一般不宜使用；本品不宜长期使用，并定期复查肾功能。78二、机构及职责1、行政部门

38、（3）国家药监局主管全国药品不良反应监测工作；省药监局主管辖区内药品不良反应监测工作；各级卫生行政部门负责医疗机构药品不良反应监测工作；2、专业机构（9、10）国家药品不良反应监测中心 省药品不良反应监测中心79三、报告制度和要求 国家对药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可越级报告（12）80基层省 药品生产、经营、使用中出现的一般不良反应，按季度向省ADR监测中心报告（13）新的、严重的不良反应须15日内报告；死亡病例及时报告（13）群体不良反应：立即向省药监局、卫生厅及ADR监测中心报告（17）81省国家 省ADR监测中心，每季度向国家ADR监测中心报告 新的、严重的不良反应3日内报告；死亡病例及时报告 每年向国家ADR监测中心定期汇总报告82国家ADR监测中心SFDA 每半年报告ADR监测统计资料83药品不良反应报告范围 5年内：所有不良反应；每年汇总报告一次；5年后：新的、严重不良反应；每5年汇总报告一次。其它国新的、严重不良反应：一个月内报告国家ADR监测中心 新药监测期内：所有不良反应；每年汇总报告一次；