炎症与痛觉敏化课件.pptx

1、炎症与痛觉敏化手术创伤导致痛觉敏化Gottschalk A,et al.Am Fam Physician.2001;63:1979-1984Gottschalk A et al.Reg Anesth Pain Med.2006;31(1):6-13刺激强度异常痛觉 allodynia刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应痛觉敏化 pain sensitization0.99.21068420痛觉超敏 hyperalgesia疼痛强度 痛觉超敏：对伤害性刺激的敏感性增强 异常痛觉：非疼痛性刺激诱发的疼痛感受术后炎症反应是痛觉敏化的主要原因促进释放释放激活释放1.杜权

2、,等.国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.2.Jeremy N.Cashman,et al.Drugs.1996;52(5):13-23.3.Sam Harirforoosh,et al.Expert Opin.Drug saf.2009;8(6):669-681.4.Yi Feng,et al.The Journal of Pain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎细胞因子(IL-6、IL-1、TNF-等)PGs炎症是术后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL

3、-1，白介素1；TNF-，肿瘤坏死因子-创伤导致炎症因子大量释放血清浓度(pg/mL)研究纳入41例未经治疗无并发症的机械性创伤患者，创伤严重度评分(ISS)为16.811.74；正常组纳入30例正常者。采用ILISA法测定血清TNF-、IL-6含量。P0.001P0.001张喜平,李宗芳,程琪辉等.陕西医学杂志.2002;31(1):19-21.如何抑制痛觉敏化？目前临床常用的镇痛药物NSAIDs(包括对乙酰氨基酚)临床常用镇痛药物1镇痛+抗炎+抑制痛敏1.孙燕等，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材，2004:28-292.徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:953.徐建国等，疼痛药物治疗

4、学，2007:132-133阿片类药物镇痛阿片类药物尤其是强阿片类药物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治疗。阿片类药物是目前发现止痛最强的一类药物，且认为其无封顶作用，但应遵循能达到 最大止痛和不产生不易耐受的副作用为原则2NSAIDs具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于 炎症、发热和疼痛的对症治疗，在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物3阿片类药物无抗炎作用Shorten,et al.Postoperative pain management:an evidence-based guide to practice.2009:127.临床所用阿片类镇痛药

5、是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用。由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用阿片类药物有致敏作用Larry F.Chu,et al.Clin J Pain.2008;24:479496阿片类药物诱发痛觉敏化的机制Larry F.Chu,et al.Clin J Pain.2008;24:479496图中代表外周和中枢神经可塑性位点这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化。阿片类药物使患者对疼痛更加敏感Larry F.Chu,et al.Clin J Pain.2008;24:479496长期暴露于阿

6、片类药物时患者的疼痛更加剧烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者对疼痛的耐受性降低。NSAIDs能抑制痛觉敏化吗？生理刺激炎症刺激细胞膜AA释放COX-1组织结构酶COX-2诱导酶血栓素A2 前列腺素E2(血小板)(内皮、胃粘膜)(肾)前列腺素细胞生理功能促进炎症NSAIDs的作用机制是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的环氧化酶(COX)，从而阻断花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PG)合成产物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏化，NSAIDs即通过上述途径抑制痛觉敏化，而实现其抗炎、止痛作用。1.徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:133.炎症与COX中的CO

7、X-2关系更为密切体温()体温()选择性COX-1抑制剂组安慰剂组ns-NSAID组选择性COX-2抑制剂组安慰剂组ns-NSAID组患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂后体温均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。B.F.McAdam,et al.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人体引起反应是由于COX-2，而非COX-1。选择性COX-1抑制剂不具有抗炎镇痛功效13正常+角叉菜胶SC-560塞来昔布00.30.60.91.21.503691215痛觉过敏*水肿*缩足反应潜伏时间*(sec)足趾体积(mL)*大鼠

8、Footpad 模型+角叉菜胶 *监测疼痛反应安慰剂Smith CJ,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.1998 Oct 27;95(22):13313-8.塞来昔布直击疼痛炎症14安慰剂萘普生塞来昔布 00.20.40.60.811.20123时间(h)足趾肿胀测量(ml)角叉菜胶安慰剂塞来昔布012345正常炎症时PGE2(ng/paw)萘普生Seibert et al,PNAS 91:12013,1994Zhang et al,JPET 283:1069,1997塞来昔布抗炎疗效与萘普生相当塞来昔布只降低炎症相关PGE2萘普生同时降低生理和炎症相关PGE2多项

9、研究证实选择性COX-2抑制剂有效抗炎镇痛研究性质术型纳入人群分组情况研究结果随机对照骨科四肢手术60例择期行肱骨、桡尺骨、股骨、胫腓骨的患者静注吗啡0.15mg/kg组帕瑞昔布20mg联合吗啡0.075mg/kg组帕瑞昔布40mg联合吗啡0.075mg/kg组帕瑞昔布40mg联合吗啡0.075mg/kg组相比其他两组显著降低血浆炎症因子TNF-和PGE2水平随机对照关节置换术60例全膝/髋关节置换术患者A组手术结束前30 min静注生理盐水5 mLB组麻醉诱导前30 min静注帕瑞昔布钠40 mg组分别于麻醉诱导前30 min和手术结束前均静注帕瑞昔布钠40 mgB组合C组显著术后血浆炎症因

10、子TNF-和IL-6水平随机对照骨创伤科手术60例骨科下肢手术患者术前1h塞来昔布组术后即刻塞来昔布组术后1h塞来昔布组安慰剂组三个塞来昔布组均显著降低术后血清炎症因子IL-1水平选择性COX-2抑制剂相关临床研究1.刘晓芬,胡宪,文李云等.中华麻醉学杂志.2010;30:545-547.2.蒋宗明,陈忠华,陈念平等.河北医科大学学报.2010;31(4):425-8.3.辜晓岚，徐建国.临床麻醉学杂志.2006;22(1):19-21.选择性COX-2抑制剂具有外周中枢双重作用优势外周神经元背角背根神经节调解外周伤害性感受器选择性COX-2抑制剂抑制COX-2过量表达降低术后痛觉超敏选择性C

11、OX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，镇痛抗炎传入Gottschalk A,et al.Am Fam Physician.2001;63:1979-1984Gottschalk A et al.Reg Anesth Pain Med.2006;31(1):6-13选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏，提高痛阈Gottschalk A,et al.Am Fam Physician.2001;63:1979-1984Gottschalk A et al.Reg Anesth Pain Med.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲线刺激强度刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强

12、度正常疼痛反应COX-2抑制剂9.20.95.51086420抑制痛觉超敏疼痛强度异常痛觉 allodynia痛觉敏化 pain sensitization痛觉超敏 hyperalgesia选择性COX-2抑制剂抗炎镇痛优选促进释放释放释放1.徐枫,杨承祥,仲吉英等.广东医学.2010;32(6):791-793.2.帕瑞昔布说明书 2.Jeremy N.Cashman,et al.Drugs.1996;52(5):13-23.3.Gottschalk A,et al.Am Fam Physician.2001;63:1979-1984.4.Gottschalk A et al.Reg Ane

13、sth Pain Med.2006;31(1):6-13.PGE2促炎细胞因子(IL-6、IL-1、TNF-等)COX-2PGs花生四烯酸 选择性COX-2抑制剂有效降低炎症因子水平，抑制COX-2活性1,2 选择性COX-2抑制剂抑制具有中枢和外周双重镇痛作用3,4选择性COX-2抑制剂塞来昔布显著抑制术后早期炎症反应1.辜晓岚，徐建国.临床麻醉学杂志.2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中国现代医药杂志.2008;10(1):22-25.血清中PGE2浓度(pg/ml)塞来昔布组安慰剂组p=NSp0.01塞来昔布显著减少术后早期患者血清中炎症介质PGE2浓度1塞来昔布显著

14、减少术后早期患者血清中促炎细胞因子IL-1的浓度2IL-1浓度(pg/mL)术前术后即刻术后24h术后48h安慰剂组术后即刻口服塞来昔布组术后1h口服塞来昔布组术前1h口服塞来昔布组*#*#*p0.05(组间比较)#p0.05(组内比较)帕瑞昔布显著抑制术后早期炎症反应*p0.05 vs.安慰剂组血清IL-6浓度(pg/mL)帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血清促炎细胞因子IL-6浓度1安慰剂组(n=30)帕瑞昔布组(n=30)1.徐枫,杨承祥,仲吉英等.广东医学.2010;32(6):791-793.2.徐丽丽,沈建军,周海燕.中华医学杂志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布钠显著

15、减少术后早期患者血浆促炎细胞因子IL-8浓度2帕瑞昔布组(n=50)安慰剂组(n=50)血浆IL-8浓度(pg/mL)术前10min*#*#*#*p0.01(组内比较)#p0.01 vs.安慰剂组手术开始后10min手术开始后60min术毕即刻术后6h术后12h术后24h帕瑞昔布可在中枢神经系统迅速转化为伐地昔布该研究发表于Clinical Pharmacology and Therapeutics研究目的测定静脉注射帕瑞昔布后随时间变化伐地昔布在脑脊液和血浆中的浓度变化V Mehta,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2007:1-5研

16、究设计：37例接受择期外科手术的患者，ASA-运用高效液相层析法或串联质谱法检测用药后不同时间点在脑脊液和血浆中的伐地昔布浓度给药方案：入选患者在椎管内麻醉前15、30、60、90或120分钟中的某一时间点随机静脉注射单剂量帕瑞昔布40mg标本采集：在椎管内麻醉腰穿操作后，注入局麻药之前，收集5mL脑脊液；同时采集10mL静脉血。V Mehta1,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2007:1-5帕瑞昔布可迅速透过血脑屏障脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mL)给药后时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布，1

17、5分钟即可透过血脑屏障V Mehta,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2008;83(3):430-435环氧化酶抑制剂帕瑞昔布与对乙酰氨基酚可有效控制中枢痛觉超敏该研究发表于Pain研究目的：评估环氧化酶抑制剂帕瑞昔布与对乙酰氨基酚对中枢痛觉超敏的抑制作用Wolfgang Koppert,et al.pain 108(2004):148-153研究概况研究设计：一项随机，双盲，安慰剂对照研究 纳入14位年龄范围在23-38岁的健康志愿者，经皮电刺激形成疼痛模型 随机静脉注射帕瑞昔布钠40mg、对乙酰氨基酚1000mg或生理盐水 分别测

18、定给药前和给药后150min刺激引起痛觉超敏的区域面积Wolfgang Koppert,et al.pain 108(2004):148-153帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏痛觉超敏区域的面积(cm2)时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2，抑制痛觉超敏(hyperalgesia)Wolfgang Koppert,et al.pain 108(2004):148-153帕瑞昔布显著缩小异常痛觉区域Wolfgang Koppert,et al.pain 108(2004):148-153异常痛觉区域（cm2）时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射

19、作用于中枢COX-2，缩小异常痛觉(allodynia)区域 COX 抑制剂对人体输注瑞芬太尼期间和之后引起的实验性疼痛和痛觉超敏的作用 2011年发表于PAIN杂志(影响因子：5.371)帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用优于酮咯酸Lenz H,et al.Pain.2011 Mar 10.Epub ahead of print研究背景阿片类药物可增强疼痛敏感性，产生阿片类药所致的痛觉超敏(opioid-induced hyperalgesia,OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的激活是发生痛觉超敏最重要的机制之一COX 抑制剂能够对抗NMDA受体复合物的激活，从而减少痛觉超敏L

20、enz H,et al.Pain.2011 Mar 10.Epub ahead of print 本研究通过电刺激疼痛模型和冷冻疼痛模型证明瑞芬太尼导致的输注后痛觉超敏，并评估帕瑞昔布(COX-2抑制剂)和酮咯酸(COX-1抑制剂)对痛觉超敏的抑制作用研究方法随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究研究对象纳入16名健康男性研究分组Lenz H,et al.Pain.2011 Mar 10.Epub ahead of print每位受试者均经历以下四种疗法，各疗法之间间隔至少一周：对照组(C组)：单次静脉注射0.9%NaCl，输注0.9%NaCl 瑞芬太尼组(R组)：单次静脉注射0.9%NaCl，输注

21、瑞芬太尼 帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)：单次静脉注射40mg帕瑞昔布，输注瑞芬太尼 酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)：单次静脉注射30mg酮咯酸，输注瑞芬太尼试验流程四种疗法均按以下流程进行：Lenz H,et al.Pain.2011 Mar 10.Epub ahead of printCPT#静脉注射下列药物之一:0.9%NaCl 40mg帕瑞昔布 30mg酮咯酸电刺激开始输注30分钟下列药物之一:0.9%NaCl 瑞芬太尼CPTCPT30分钟60分钟30分钟15分钟电刺激结束30分钟#CPT:cold-pressor test,冷加压试验,每次试验时，将手(至腕部)放入0.5-1.5的水中

22、，持续时间不超过120秒2分钟研究终点疼痛评分采用NRS*评估疼痛程度实施电刺激疼痛期间，患者每5分钟评估一次NRS冷加压试验期间，患者每10秒钟评估一次NRSLenz H,et al.Pain.2011 Mar 10.Epub ahead of print针刺痛觉超敏区域的面积采用26-g von Frey测痛丝评估针刺痛觉超敏区域的面积实施电刺激疼痛期间，每15分钟测定一次*NRS:numeric rating scale,数字评定量表,范围从0到10,0为无痛，10为最严重疼痛停止电刺激无输注输注后输注NRS瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏时间(分钟)痛觉超敏(%)对照组(C组)瑞芬太尼组(

23、R组)帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)*P=0.015,R组 vs.C组*P0.001,KR组,PR组 vs.C组*P=0.025,PR组 vs.R组Lenz H,et al.Pain.2011 Mar 10.Epub ahead of print#P0.001,R组 vs.C组#P=0.001,KR组 vs.R组#P0.001,PR组 vs.R组#P=0.009,PR组 vs.KR组时间(秒)*P=0.005,瑞芬太尼组 vs.对照组#P0.001,瑞芬太尼组 vs.对照组电刺激疼痛模型冷冻疼痛模型帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用显著优于酮咯酸 时间(分钟)痛觉超敏(%

24、)*P=0.015,R组 vs.C组*P0.001,KR组,PR组 vs.C组*P=0.025,PR组 vs.R组Lenz H,et al.Pain.2011 Mar 10.Epub ahead of print停止电刺激无输注输注后输注#P0.001,R组 vs.C组#P=0.001,KR组 vs.R组#P0.001,PR组 vs.R组#P=0.009,PR组 vs.KR组#P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼组 vs.酮咯酸+瑞芬太尼组电刺激疼痛模型对照组(C组)瑞芬太尼组(R组)帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)结论电刺激疼痛模型和冷冻疼痛模型均证实了瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏在抑制痛觉超敏方面，帕瑞昔布(COX-2抑制剂)优于酮咯酸(COX-1抑制剂)Lenz H,et al.Pain.2011 Mar 10.Epub ahead of print小结手术创伤导致痛觉敏化炎症反应是导致痛觉敏化的主要原因炎症与COX中的COX-2关系更为密切选择性COX-2抑制剂有中枢和外周双重作用帕瑞昔布、塞来昔布能够减少炎症因子帕瑞昔布可在中枢神经系统迅速转化为伐地昔布帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏和异常痛觉