(生物药剂学)第六章药物排泄课件.ppt

1、第六章第六章 药物排泄药物排泄1、掌握药物、掌握药物肾排泄的三种机制肾排泄的三种机制，影响肾排泄的，影响肾排泄的主要因素主要因素；2、掌握、掌握肾小球滤过肾小球滤过的特点；的特点；3、掌握、掌握肾清除率肾清除率的意义及对药物作用的影响；的意义及对药物作用的影响；4、熟悉、熟悉药物胆汁排泄药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特征；过程及药物胆汁排泄的特征；5、掌握、掌握肠肝循环肠肝循环概念及对药物作用的影响；概念及对药物作用的影响；6、了解药物排泄的其他途径。、了解药物排泄的其他途径。本本 章章 要要 求求 。排泄途径一一肾脏排泄肾脏排泄 二二胆汁排泄胆汁排泄三三唾液排泄唾液排泄四四乳汁分泌乳汁分泌

2、五五汗液汗液六六肺肺第一节 药物的肾排泄肾的解剖结构肾单位的基本功能是是动静脉交汇的毛细血管团动静脉交汇的毛细血管团，这部分，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般一般物质都可滤过，输入肾小管物质都可滤过，输入肾小管。上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收有利于吸收。要经过刷状缘膜和侧底膜二要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。步过程。肾脏排泄 机制复杂：包括机制复杂：包括 肾小球滤过肾小球滤过 肾小管分泌肾小

3、管分泌 肾小管重吸收肾小管重吸收药物排泄示意图药物排泄示意图肾排泄肾排泄肾排泄是肾排泄是肾小球滤过、肾小球滤过、肾小管分肾小管分泌和肾小管重吸收泌和肾小管重吸收三者的综合结三者的综合结果。果。肾排泄率滤过率肾排泄率滤过率+分泌率分泌率重吸收率重吸收率肾小球肾小球毛细血管内血压高，管壁上毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（微孔较大（710 nm），故除血球和），故除血球和蛋白质外蛋白质外一般物质均可无选择性地滤过；一般物质均可无选择性地滤过；药物以膜孔扩散方式滤过；药物以膜孔扩散方式滤过；滤过率较高；滤过率较高；药物与血浆蛋白结合，则不能滤药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。过。（二）（二）肾小球滤过

4、率肾小球滤过率(GFR)(GFR)l测定采用菊粉。测定采用菊粉。l分子量约分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合l即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积在肾。不蓄积在肾。肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)(GFR)的测定的测定菊粉清除率血浆肾小球滤过率菊粉清除率血浆肾小球滤过率 所以进入体内菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。所以进入体内菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。单位时间内单位时间内 滤过的血浆中菊粉量尿中菊粉的量滤过的血浆中菊粉量尿中菊粉的量 Pin：血浆中菊粉浓度；血浆中菊粉浓度；Uin：尿中菊

5、粉浓度；：尿中菊粉浓度；V：单位时间排出的尿量：单位时间排出的尿量VUGFRPininininPVUGFR/)(菊粉清除率菊粉清除率 菊粉清除率可作为人和动物菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观的客观指标，其平均数值有指标，其平均数值有性别和动物种属性别和动物种属差异。差异。正常男性：正常男性：GFR 125ml/min正常女性：正常女性：GFR较男性约低较男性约低10%。以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。通过肾单位的变化。菊粉清除率菊粉清除率(GFR(GFR)（三）肾血液供应对肾小球滤过率的影响（三）肾血液供应对肾小球滤过率的影

6、响（四）药物血浆蛋白对药物肾小球滤过影响（四）药物血浆蛋白对药物肾小球滤过影响 指药物由血管一侧通过上皮指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。侧流出。近曲小管中分别具备近曲小管中分别具备有机有机阴离子和有机阳离子输送系阴离子和有机阳离子输送系统统。这一过程为这一过程为主动转运，逆主动转运，逆浓度梯度浓度梯度；需需载体和能量，有饱和与载体和能量，有饱和与竞争抑制现象竞争抑制现象。阴离子转运系统阴离子转运系统 为许多为许多有机弱酸有机弱酸所共同的肾分泌排泄机所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、酰基氨基酸等。制，

7、如马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统阳离子转运系统 为许多为许多有机胺类有机胺类化合物所拥有的肾分泌化合物所拥有的肾分泌排泄机制，如吗啡等。排泄机制，如吗啡等。人 体 每 天 肾 血 流 量 约人 体 每 天 肾 血 流 量 约17001800L，肾小球滤过，肾小球滤过170180L,但但尿量约尿量约1.5L，可见，可见滤过的滤过的水的绝大部分（水的绝大部分（99)被被重吸收重吸收。大多药物从大多药物从肾小管远曲小管肾小管远曲小管重吸收重吸收，分为，分为主动与被动两种，主动与被动两种，脂溶性药，非解离性药物吸收脂溶性药，非解离性药物吸收多。多。药物大多经被动重吸收返回药物大多经被动重吸收返回

8、体内体内影响药物重吸收的因素q药物的脂溶性药物的脂溶性q尿液尿液pHpHq尿量尿量药物的脂溶性q脂溶性大脂溶性大,有利有利于重吸收于重吸收q大多药物代谢后，大多药物代谢后，水溶性大，重吸水溶性大，重吸收减少收减少，有利于，有利于机体将其清除。机体将其清除。pH分配理论酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而而减少弱碱性药物的吸收。减少弱碱性药物的吸收。碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子反而不能被重吸收因为药物离子反而不能被重吸收。尿液pH值对排泄的影响pH对磺胺类清除的影响很显著n尿尿pHpH值由值由5 5上升到上升到8 8

9、，磺胺乙噻二唑磺胺乙噻二唑(弱酸弱酸药物药物)在人体中生物在人体中生物半衰期由半衰期由11.411.4减少减少到到4.24.2小时。小时。n服用碳酸氢钠后，服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑磺胺乙噻二唑(弱酸弱酸药物药物)消除速率是原消除速率是原来的来的2 2倍。倍。尿量q由于是被动转运，由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度小管内液的药物浓度。q尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。收量也增加。尿量增加，清除率增大尿量增加，重吸收减少（四）肾清除率和肾排泄率

10、肾清除率（肾清除率（Clr）：）：单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所含药物全部清除排出。含药物全部清除排出。Clr：表示药物通过肾的排泄效率。：表示药物通过肾的排泄效率。单位：单位：ml/min 或或 L/h。清除率加和性清除率加和性ClClr r在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中中点时间的血药浓度。点时间的血药浓度。每分钟尿药排泄量每分钟尿药排泄量 =血浆药浓血浆药浓 肾清除率肾清除率CdtdXruCl/肾清除率肾清除率 通过肾清除率可推测药物的排泄机制通过肾清除率可推测药物的排泄机制 设设血浆中未结合药物比例分数为血

11、浆中未结合药物比例分数为f fu u，药物肾小球滤过率为，药物肾小球滤过率为f fu u GFRGFRo若若ClClr r=f=fu u GFR GFR，仅有肾小球滤过，仅有肾小球滤过o若若ClClr r f fu u GFRGFR ，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或肾小管分泌肾小管分泌 重吸收重吸收o若若ClClr r f 分泌分泌影响肾排泄因素 1.血浆蛋白结合率（上升，肾排泄下降）。血浆蛋白结合率（上升，肾排泄下降）。2.尿液尿液pH与尿量。与尿量。3.合并用药。合并用药。4.药物代谢。药物代谢。5.肾脏疾病。肾脏疾病。药物血浆蛋白结合率 药物血

12、浆蛋白结合率高药物血浆蛋白结合率高,则则肾排泄速度下降。肾排泄速度下降。如果合用药物可与血浆蛋如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合白竞争性结合,会影响肾排泄速会影响肾排泄速率。率。尿液pH和尿量 弱酸和弱碱性药物的解离度弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液随尿液pHpH值而变化。值而变化。影响药物在肾小管的重吸收。影响药物在肾小管的重吸收。尿量的多少影响到药物浓度尿量的多少影响到药物浓度,也也会影响排泄速率。会影响排泄速率。合并用药如果同时使用在肾小管近曲小管中如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时经同一转运系统主动分泌的药物时,由于由于竞争性抑制竞争性抑制,可使肾小管分泌可使肾

13、小管分泌下降下降。如：丙磺舒对有机酸药物的主动分如：丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。泌是较强的抑制剂。n 药物经代谢后药物经代谢后,大多水溶性增大多水溶性增加加,肾小管重吸收下降肾小管重吸收下降,有利于有利于从肾脏排出。从肾脏排出。n 但但甲基化和乙酰化反应可使甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降代谢物极性下降,不利于药物的不利于药物的排泄。排泄。肾脏疾病对肾排泄有很大影响q随肾病症状加重，肾清除率会出现随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。下降。q肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。下降。q肾功能不全时，肾小管主动分泌和肾功能不全时，肾小管主动分泌和重

14、吸收功能都显著下降。重吸收功能都显著下降。q药物及其代谢物除了主要为尿排泄外药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。通过胆汁排泄也是主要的消除途径。q机体中重要的药物如维生素机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。产物从胆汁中的排泄非常显著。q胆汁排泄对胆汁排泄对药物的血药浓度药物的血药浓度、药物疗药物疗效的强度及持续时间效的强度及持续时间有重要的影响。有重要的影响。排泄机制药物向胆汁转运机制可分为药物向胆汁转运机制可分为q 被动扩散被动扩散q 主动转运主动转运被动扩散 血液中药物

15、向胆汁被动扩散转运有两种血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径途径:1、药物通过、药物通过细胞膜小孔细胞膜小孔进行扩散进行扩散;2、药物在、药物在膜的脂质部分膜的脂质部分扩散。扩散。肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔许多微孔,药物透过这种药物透过这种微孔的速度受分子量微孔的速度受分子量大小影响大小影响。主动分泌当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时度时,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。运的分泌机制。这种机制的特点也有这种机制的特点也有:存在饱和现象存在饱和现象;

16、能逆浓度梯度转运能逆浓度梯度转运;与相同转运系统的药物共存时将出现竞与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制争性抑制;受代谢抑制剂的抑制。受代谢抑制剂的抑制。二、肠肝循环肠肝循环肠肝循环(enterohepatic cycle)(enterohepatic cycle)是指在是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。Recycling through liver by excretion Recycling through liver by excretion in bile,re

17、absorption from intestines in bile,reabsorption from intestines into portal circulation,passage back into portal circulation,passage back into liver,and re-excretion in bile.into liver,and re-excretion in bile.二、肠肝循环有肠肝循环的药物在体内能停留较长时间，有肠肝循环的药物在体内能停留较长时间，如如：己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、：己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素

18、、吲哚美辛、螺内酯等药卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等药物口服后都存在肠肝循环。物口服后都存在肠肝循环。己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚在胆己烯雌酚在胆汁中以汁中以单或双单或双葡萄糖酸酸苷葡萄糖酸酸苷出现出现,其循环其循环途径如图，若途径如图，若用蔗糖用蔗糖-1,4-1,4-内酯抑制肠内内酯抑制肠内的的葡萄糖醛葡萄糖醛酸苷转移酶酸苷转移酶,则肠肝循环被则肠肝循环被抑制。抑制。双峰现象双峰现象影响胆汁排泄的因素1.1.极性大小极性大小：当有极性强的基团存在时，经胆汁排：当有极性强的基团存在时，经胆汁排泄量就多。泄量就多。2.2.胆汁流量胆汁流量：流出量增加则加速排泄。：流出量增加

19、则加速排泄。3.3.分子量大小分子量大小：分子量：分子量300 300 300 胆汁排泄。胆汁排泄。4.4.种族差异种族差异：不同种属显著不同。：不同种属显著不同。5.5.肠肝循环肠肝循环。一、药物从乳汁排泄 大多药物能从乳汁排出大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出并能在乳汁中测出药物浓度。药物浓度。一般药物在乳汁中的一般药物在乳汁中的浓度低浓度低,在乳汁中排出在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是量不足以引起婴儿的治疗效应。但是,有些药物有些药物从乳汁排出较大从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。和巴比妥酸盐等。第三节 药物的其他排泄途径

20、影响乳汁排泄因素（1）药物的浓度梯度药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体的：乳汁中药物浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。高，药物从血浆到乳汁转运的越快。（2）药物的脂溶性药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量比血浆高，：乳汁中脂肪含量比血浆高，脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。（3）血浆与乳汁的血浆与乳汁的pH：乳汁的正常：乳汁的正常pH范围是范围是6.47.6，比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁，比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低。中的浓度比其血浆浓度低。（4）

21、药物分子大小药物分子大小：分子越小，越容易转运。：分子越小，越容易转运。慎用药物虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的,但由但由于婴儿的于婴儿的肝、肾功能未发育完全肝、肾功能未发育完全,对药物的代谢与排泄能对药物的代谢与排泄能力低力低,有可能造成一些药物在婴儿体内累积有可能造成一些药物在婴儿体内累积,使婴儿体内使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。的血药浓度达到具有临床意义的水平。乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如如异烟肼、甲异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝

22、唑、四环素、萘啶酸等。等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在最好在婴儿婴儿哺乳后或下次哺乳前哺乳后或下次哺乳前3 34 4小时用药小时用药。二、药物从唾液排出二、药物从唾液排出 唾液中药物浓度一般低于血药浓度。药物主要通过被动唾液中药物浓度一般低于血药浓度。药物主要通过被动扩散方式由血浆向唾液转运。扩散方式由血浆向唾液转运。药物在唾液中的浓度近似于药物在唾液中的浓度近似于血浆中游离药物的浓度血浆中游离药物的浓度，对于蛋白结合率高的药物，唾液对于蛋白结合率高的药物，唾液浓度较血浆中低得多浓度较血浆中低得多。三、药物从肺排泄三、药物从肺排泄 分子量小、沸点

23、较低的药物、易挥发性药物分子量小、沸点较低的药物、易挥发性药物，容易从肺，容易从肺部排泄。部排泄。四、药物从汗腺排泄四、药物从汗腺排泄 某些药物及机体正常代谢的产物，如磺胺类、氯化物、某些药物及机体正常代谢的产物，如磺胺类、氯化物、苯甲酸、水杨酸、乳酸、尿素等，可以随汗液向外界排泄。苯甲酸、水杨酸、乳酸、尿素等，可以随汗液向外界排泄。小小 结：结：n掌握：肠肝循环概念；掌握药物肾排泄的三种机制；n熟悉肾小球滤过的特点；熟悉肾清除率的意义及对药物作用的影响；熟悉肾排泄的主要因素；熟悉肠肝循环概念对药物作用的影响；熟悉药物代谢和药物制剂的设计；n了解药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特征；药物排泄的其他途径。Thank you