高等药剂学1-2课件.ppt

1、复旦大学药学院药剂学教研室1思考题思考题n在一扩散池（25）中某甾体激素扩散通过截面积为10.36cm2、厚度为0.085cm的硅橡胶膜，从M/S对t作图得tlag=47.5min。溶液的原始浓度C0=0.003mmol/cm2。4h内通过膜的甾体激素为0.00365 mmol。求（1）渗透系数P;(2)扩散系数D;(3)分配系数K。复旦大学药学院药剂学教研室2解解n（1）由P=DK/h，scmttSCMhDKPl/1002.1)605.4736004(003.036.1000365.0)(50)(ldtthDSKCM复旦大学药学院药剂学教研室3解解n（2)按式tl=h2/6D sec/102

2、3.4605.476085.062722cmthDl复旦大学药学院药剂学教研室4解解n（3）05.21023.4085.01002.175DPhK复旦大学药学院药剂学教研室5三、三、应用应用Fick定律推导药剂学定律推导药剂学基本公式基本公式n溶出速率及其测定nNoyes-Whitney方程n特性溶出速率n表观溶出速率nHixson-Crowell方程复旦大学药学院药剂学教研室6应用应用Fick定律推导缓释、控释定律推导缓释、控释系统的释药方程系统的释药方程n膜控型释药系统n渗透泵控释系统n骨架控释系统n生物降解型控释系统复旦大学药学院药剂学教研室7（一）溶出速率及其测定（一）溶出速率及其测定

3、1.Noyes-Whitney方程方程n对于口服制剂,药物只有在胃肠道中溶解形成溶液才能通过胃肠粘膜壁吸收入血进而发生治疗作用n如果药物溶解至胃肠液的速度小于胃肠吸收速度,则药物的溶出过程即成为吸收的限速步骤n药物的溶出过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程复旦大学药学院药剂学教研室8扩散层模型扩散层模型n溶出过程中质点表面有一层厚度为h的静止液层，称为扩散层;n扩散层中药物浓度从固体表面的Cs变到介质中的C;n当溶质离固体表面距离xh时，为均匀溶液；n在固体表面与扩散层的界面处(x=0)固体中药物与扩散层中药物呈平衡；n扩散层中浓度梯度是恒定的，以图中直线表

4、示。复旦大学药学院药剂学教研室9固体介质C扩散层Cs浓度X=0X=h复旦大学药学院药剂学教研室10Noyes-Whitney方程方程n根据Fick第一定律,物质的扩散速度与扩散过程的浓度梯度的关系n根据扩散的量纲,扩散速度可定义为在单位时间t内通过单位面积S的物质量MSdtdMJdxdCDJ复旦大学药学院药剂学教研室11Noyes-Whitney方程方程n结合以上两式,可得n在含有固体药物粒子的溶出体系中,若体系中药物粒子表面积为S,扩散层厚度为h,扩散层内药物浓度为Cs,溶出介质中药物浓度为C,即 则上式可写为dXdCDSdtdMhCCdxdCs复旦大学药学院药剂学教研室12Noyes-Wh

5、itney方程方程nV为溶出介质的体积。该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式Noyes-Whitney方程n在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积，扩散系数，浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。n如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化,可改写为 Noyes-Whitney方程hCCDSdtdMs)(VhCCDSdtdCs)(复旦大学药学院药剂学教研室13Noyes-Whitney方程方程n令k=D/Vh（k称为溶出速率常数）n当C1mg/(minK1mg/(mincmcm2 2)（pH1-8,37,pH1-8,37,转速转速50r/min),50r/min)

6、,药物溶出药物溶出过程不成为吸收限速过程过程不成为吸收限速过程/n如果如果K0.1mg/(minKDmdn即药物通过膜的速度是整个释药过程的限速过程n当 Cm恒定不变时,为零级释药,当Cm因无药物补充时变为一级释药。mmmCDtQKDDKCDDtQmddmmdm复旦大学药学院药剂学教研室37通过无孔膜渗透（两种极端情况通过无孔膜渗透（两种极端情况B）nDmd DdmK n由于KCm=Cs,Cs 为药物的饱和溶液KDDKCDDtQmddmmdmdmdKCDtQdsdCDtQ复旦大学药学院药剂学教研室38通过无孔膜渗透（两种极端情况通过无孔膜渗透（两种极端情况B）n根据公式n可知药物通过扩散层的速

7、度成为限速过程,膜只起隔离作用,无限速作用。n当CS保持不变时为零级释药,当 Cs因无药物补充而浓度下降时,为一级释药。dsdCDtQ复旦大学药学院药剂学教研室39通过微孔膜的扩散通过微孔膜的扩散n微孔膜的孔径范围在0.01-0.05 m,生物大分子药物的分子直径略小于孔径n药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响n扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数D的影响.复旦大学药学院药剂学教研室40通过微孔膜的扩散通过微孔膜的扩散n当膜孔直径与扩散分子大小相当时,药物的扩散往往受膜孔几何性质和药物在孔壁分配的影响,若令该种影响对扩散系数D的减少分数为K,则经由微孔膜扩散的流量为:LCKD

8、KJ复旦大学药学院药剂学教研室41通过微孔膜的扩散通过微孔膜的扩散n扩散方程nK是聚合物对D的减少分数,取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值n微孔膜的值在0.10.5之间LCKDKJ复旦大学药学院药剂学教研室42通过大孔膜的扩散通过大孔膜的扩散n大孔膜的孔径范围为0.051.0m，绝大多数药物分子，包括一些生物大分子均能自由通过，其扩散方程为 J为渗透速率；D为药物在释放介质中的扩散系数；K为药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，K1；C为膜两侧浓度梯度;,分别为孔隙率和曲率;L为膜厚度.LCKDJ复旦大学药学院药剂学教研室43通过大孔膜的扩散通过大孔膜的扩散n聚合物对控释的影响仅仅

9、是加工形成的膜厚度L和膜孔道特征/。复旦大学药学院药剂学教研室44（2）聚合物膜形状与 释药速率的关系 n根据Fick定律,当贮库系统包裹有过量药物并释放到达稳态时,形状不同的系统由于释放面的差异,其释放速度也不相同n释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响。复旦大学药学院药剂学教研室45聚合物膜（无孔膜）形状与释药速率的关系n平面膜片型(Slab)释药速度 n圆柱型释放系统(Cylinder)LCSDKdtMdt)ln(20itrrChDKdtdM复旦大学药学院药剂学教研室46聚合物膜形状与释药速率的关系n公式中dMt/dt为释药速度；nS为系统表面积；nL为膜厚度；nh为圆柱体高；nr0

10、为外径,ri为内径。nC是浓度差，当释放介质中药物浓度c远远小于药物溶解度Cs时,C约等于Cs复旦大学药学院药剂学教研室47 2ri 2r0 h复旦大学药学院药剂学教研室48聚合物膜形状与释药速率的关系n 球形释放系统(sphere)n在药库直径固定时,当膜厚增加到一定程度,即r0rI (r0/ri=4)，释药速率趋于恒定iitrrrCrDKdtMd004itrCDKtddM4复旦大学药学院药剂学教研室49 2r1 2r0 复旦大学药学院药剂学教研室50聚合物膜形状与释药速率的关系n上述稳态释药仅在药库含药量过量,即维持药库内药液处于饱和状态下成立。若药库不能维持恒定的饱和浓度,释药速度为一级

11、过程。复旦大学药学院药剂学教研室51聚合物膜形状与释药速率的关系聚合物膜形状与释药速率的关系n膜控制型释药系统的释药速度与控释膜的形状（表面积）有关n一般来说n释药速度平面膜圆柱体球形n释药百分率平面膜圆柱体球形复旦大学药学院药剂学教研室52复旦大学药学院药剂学教研室532.骨架型缓控释系统骨架型缓控释系统n根据系统在释药期间的完整性可分为：n溶蚀型骨架系统n溶胀型骨架系统n整块系统n溶蚀型系统在释放过程中，骨架形状和体积不断发生变化，释药机理与另外两类差别较大(不介绍)。复旦大学药学院药剂学教研室54整块系统整块系统n指药物溶解或分散在不溶蚀型聚合物材料中的控释制剂，在释药时骨架保持完整性n

12、整块溶解系统药物溶解在聚合物中，释药机理较复杂，完整计算较困难。n整块分散系统固体药物粒子分散在聚合物材料中，一般又可分为n简单整块分散系统药物在聚合物中溶解经聚合物网络扩散,释药过程可用Higuchi方程表达n复杂整块分散系统扩散和孔道综合作用n简单骨架系统孔道对药物扩散起决定作用复旦大学药学院药剂学教研室55简单整块分散系统复杂整块分散系统简单骨架系统系统载药量20%系统孔道无相互沟通的孔道表面有较多孔道,但内外无相互沟通的孔道孔道相互沟通药物扩散过程药物在聚合物中溶解经系统聚合物分子网络扩散经系统聚合物分子网络和孔道扩散大部分或全部经孔道扩散复旦大学药学院药剂学教研室56简单整快分散系统

13、简单整快分散系统n1961年T.Higuchi 导出简单整块分散系统释药方程。首先假设药物微粒均匀分布于聚合物骨架材料中,其中小部分药物溶解于骨架材料中.n骨架材料本身不能移动,不溶于水并且水分也不能透入其中。但药物能在骨架中溶解并且因浓度差而在骨架中扩散移动;还可扩散进入所接触的介质中。复旦大学药学院药剂学教研室57mC0固体药物分布区排空区CmC=0A dmqa复旦大学药学院药剂学教研室58简单整快分散系统简单整快分散系统n上图方框代表简单整快型分散系统,药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总药量为A,药物在骨架中的饱和浓度为Cm,释药方向自左到右。n假设骨架可以分为无数与释药方向垂

14、直的薄层，每层均为药物在骨架材料中的饱和溶液并有多余固体药物存在。复旦大学药学院药剂学教研室59简单整快分散系统简单整快分散系统n最右面a层接触的是绝对漏槽的介质(水),na层上已溶解的药物分子不断扩散进入介质,使a层药物溶液变为不饱和,未溶的药物即补充溶入骨架材料直至完全溶解.n当a层继续释药固体药物完全溶解,而骨架中药物浓度降低时,d层中溶解的药物即扩散入a层,并重复a层之过程.复旦大学药学院药剂学教研室60简单整快分散系统简单整快分散系统n以上的扩散过程逐层开始,当到达与a层相距m的q层时,在a层到q层之间形成了浓度梯度,自q层的饱和溶液Cm到a层的浓度0,此时释药量为:1()2mmmQ

15、AC复旦大学药学院药剂学教研室61简单整快分散系统简单整快分散系统n药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总药量为A,药物在骨架中的饱和浓度为Cm,自a层到q层的距离为m,所构成之方框斜线上部为排空区n排空的进行与释药方向相反,此区在释药过程中不断扩大.复旦大学药学院药剂学教研室62简单整快分散系统简单整快分散系统n当排空区向左移动一极小值时,增加的释药量为n 11()()22mmmmmmmmdQAdCdACmmdCAdQ)21(复旦大学药学院药剂学教研室63简单整快分散系统简单整快分散系统n根据Fick第一定律,并在漏槽状态可得:n经数学处理并积分可得:mmmD CdQdt12(2)mm

16、mQD CACt复旦大学药学院药剂学教研室64简单整快分散系统简单整快分散系统nHiguchi释药方程(积分式):n微分式(释药速度)可由上式微分得到:12(2)12mmmD CA CdQdtt12(2)mmmQD CACt复旦大学药学院药剂学教研室65简单整快分散系统简单整快分散系统n以释药量对时间的平方根作图为直线,所以又称为时间-平方根方程复旦大学药学院药剂学教研室66溶胀性骨架系统溶胀性骨架系统n此系统在液体介质中不被溶蚀,但能吸收大量(30%90%)的液体介质,系统体积胀大,形状也可能改变,系统选用的水溶胀型聚合物称为水凝胶.n药物在水凝胶聚合物中的扩散可分为有孔膜和无孔膜扩散,水凝

17、胶溶胀过程是药物经无孔膜向有孔膜扩散转化的过程,其快慢决定了释药速率转变的快慢复旦大学药学院药剂学教研室67溶胀性骨架系统溶胀性骨架系统n系统的释药速率与药物本身的扩散以及水分子摄入速率有关n扩散方式有两种类型:Fickian扩散和非Fickian扩散复旦大学药学院药剂学教研室68溶胀性骨架系统溶胀性骨架系统nFickian扩散若凝胶迅速溶胀，其溶胀时间远小于释药时间，系统可根据药物分子在系统中的分布状态，按整块系统处理。不溶性药物的水凝胶系统释药与简单整块分散系统较吻合，水溶性药物与简单骨架系统相吻合。n非Fickian扩散溶剂扩散量与扩散时间成正比且依赖于水凝胶溶胀和伸展速率复旦大学药学院

18、药剂学教研室69扩散类型的判断扩散类型的判断n根据公式：nMt/M:t时间的累积释药百分率；nK：释药速度常数；nt：释药时间 nn：释药动力学参数，可反应药物的释放机制 tnKMMKtMMtntlnlnln复旦大学药学院药剂学教研室70扩散类型的判断扩散类型的判断n根据公式：n当n=1时为非Fickian扩散，药物的扩散仅取决于聚合物溶胀速率，药物释放速率正比于扩散进入系统的溶剂量；n当n=0.5时为Fickian扩散,药物的释放遵循经典的Higuchi时间平方根动力学模式；n0.5n1.0则两种扩散同时进行，称为异常扩散,即为药物扩散和凝胶骨架溶胀协同作用的结果。tnKMMKtMMtntlnlnln复旦大学药学院药剂学教研室71n渗透泵控释系统物理药学介绍n生物降解型控释系统不介绍