洁普利康抗HPVβ乳球蛋白高分子生物肽冷敷凝胶课件.ppt

1、 抗宫颈HPV感染治疗问题 YES or NO 2 I.HPV和宫颈癌 HPV 与 宫颈癌 上世纪七十年末Harald zur教授提出了“持续性的HPV感染是宫颈癌发生的必要条件”，于2008年被授予了诺贝尔医学奖。宫颈癌发病研究模式的转变：传统肿瘤研究模式转变为以“HPV感染为中心“的新病因学的研究模式 Harald zur Hausen 教授（哈拉尔德.楚尔.豪森）人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒（HPVHPV）感染是宫颈癌发生的元凶！）感染是宫颈癌发生的元凶！HPV和宫颈癌 宫颈癌的现状?在女性发病率仅次于乳腺癌，居女性 生殖道恶性肿瘤之首?发病率逐年增加，全球每年新发病例约 50万，中国是1

2、3.15万?发展中国家发病率是发达国家的 6倍?全球发病年龄年轻化?早期宫颈癌5年生存率达90%以上 宫颈癌的历史现状与未来 既往对策：筛查诊断，手术、放疗、化疗等既往对策：筛查诊断，手术、放疗、化疗等 目前对策：目前对策：a.a.筛查、早诊断、早治疗；筛查、早诊断、早治疗；b.HPV b.HPV治疗（？），预防治疗（？），预防HPVHPV感染（疫苗）感染（疫苗）将来对策：男女注射将来对策：男女注射HPVHPV疫苗；疫苗；HPVHPV感染的治疗感染的治疗 人乳头瘤病毒（HPV）特性?环状环状DNADNA病毒，嗜上皮性病毒，嗜上皮性?细胞内存在方式：游离或融合状态细胞内存在方式：游离或融合状态?

3、依靠宿主细胞进行繁殖依靠宿主细胞进行繁殖?不存在于血液、唾液不存在于血液、唾液 HPV 分型 目前发现目前发现HPVHPV有有150150多种，皮肤型和粘膜型，高危型和低危型多种，皮肤型和粘膜型，高危型和低危型?HR HPVs HR HPVs（低度子宫颈病变、高度子宫颈病变、子宫颈癌）（低度子宫颈病变、高度子宫颈病变、子宫颈癌）16 1816 18 26 31 33 35 39 45 51 52 53 56 58 59 66 68 73 82 26 31 33 35 39 45 51 52 53 56 58 59 66 68 73 82?LR HPVs LR HPVs（良性的低度子宫颈病变、生

4、殖器疣）（良性的低度子宫颈病变、生殖器疣）6 11 40 42 43 44 54 61 70 72 81 CP6108 6 11 40 42 43 44 54 61 70 72 81 CP6108 低危型低危型HPVHPV感染平均持续时间是感染平均持续时间是 4.8 4.8个月个月 高危型高危型HPVHPV感染平均持续时间是感染平均持续时间是 8 8个月个月 HPV感染现状?HPVHPV感染多见，国外报道人群感染率约感染多见，国外报道人群感染率约 10%10%?妇女一生中妇女一生中80%80%可感染可感染HPV HPV，一般是一过性，无临床症状，一般是一过性，无临床症状?0.5-2 0.5-2

5、年内，病毒会被免疫系统清除，这与年内，病毒会被免疫系统清除，这与 HPVHPV型别相关型别相关?低危型低危型HPVHPV需要需要5-65-6个月，高危型个月，高危型HPVHPV需要需要8-248-24个月个月?只有少数只有少数(10%)(10%)妇女呈持续感染状态妇女呈持续感染状态 HPV持续感染?3030岁以下性生活活跃的妇女感染机会在岁以下性生活活跃的妇女感染机会在4%-15%4%-15%，终身积累概率达，终身积累概率达60%60%以上以上?多数的感染只是多数的感染只是 一过性一过性HPVHPV携带状态携带状态，即多数可以自行清除，即多数可以自行清除，平均时间平均时间8 8个月个月?持续感

6、染持续感染HPVHPV高危型病毒的妇女则发生宫颈上皮高度病变的高危型病毒的妇女则发生宫颈上皮高度病变的风险增加风险增加250250倍倍 最常用的持续性感染的定义：间隔6或12个月的2次或多次HPV DNA检测结果阳性 HPV 病毒复制过程 HPV病毒的复制周期可以分为连续的5个阶段:吸附，整合，增殖，装配，释放 完整病毒 颗粒释放 粘膜表层 分化层 表皮微损表皮微损 伤裂隙伤裂隙 部分蛋白 外壳表达 基底层 HPV病毒的复制周期为56天 无蛋白外壳(低表达)HPV致病机制 持续感染高危型HPV HR-HPV 易 感 染 宫 HPV DNA基因整合到宿主细胞 E2 基因的断裂缺失使E6和E7基因

7、大量表达 抑制p53和Rb（抑癌基因）的表达 颈管移行带上皮 细胞周期调控紊乱，宫颈癌变发生 Development of HPV-induced Cervical Carcinoma II.II.宫颈宫颈HPVHPV感染的处理感染的处理 CSCCP子宫颈病变诊疗指南共识 第二届中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（第二届中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCPCSCCP）在）在 全国宫颈癌前病变及宫颈癌热点研讨会上，达成新的共识：全国宫颈癌前病变及宫颈癌热点研讨会上，达成新的共识：“对于高危型对于高危型HPVHPV感染人群，高风险易感人群、必须进行有效的管理和干预感染人群，高风险

8、易感人群、必须进行有效的管理和干预”重点关注：重点关注：?高危高危HPVHPV 的的持续感染持续感染 高风险易感染群高风险易感染群：例如有免疫系统疾病等风险人群：例如有免疫系统疾病等风险人群 预防预防HPVHPV 感染感染和干预和干预HPVHPV感染后感染后疾病进程疾病进程 是是HPVHPV感染防治的感染防治的 关键关键 高危型HPV病毒感染的科学观点?高危型HPV病毒感染6-12个月即可称为“持续性感染”。HPV持续性感染发展为宫颈癌需要数年至十年的时间，这为药物治疗HPV病毒、防治宫颈癌的发生发展提了机会。?年龄30岁，HPV持续感染时间长，发生宫颈病变的危险大。对高危型HPV病毒持续感染

9、早期、积极合理治疗是阻止CIN发生、发展，防治宫颈癌的最佳措施。17 HPV感染治疗药物：四个“有效”原则?有效抑制HPV病毒?有效控制生殖道的其他炎症?有效促进生殖道黏膜损伤修复：如机械性/炎性?有效恢复阴道微生态环境，促进乳杆菌生长 宫颈高危型HPV感染治疗之 困惑与争议困惑与争议 无需治疗的理由无需治疗的理由 1.对病毒目前无有效的治疗药物，HPV抗病毒治疗无效 2.阴道应用干扰素等免疫制剂，效果不肯定 3.病毒感染（除HIV）多能病程自限，自身抗体产生 建议治疗的理由建议治疗的理由 1.抗病毒治疗无特效药物，但非针对病毒的治疗有效 2.免疫因子（干扰素等）、中药治疗对病毒普遍有一定效果

10、 3.用药对患者心理影响会改善免疫功能 III.肽类药物的特点相关临床研究 世界科学家发表关于肽的论述 肽几乎被用于治疗任何疾病，无药可与其相比。美国医学专家尤格林博士 生物活性肽具有极强的活性和多样性，优于任何营养 及药品。美国皮肤老化国际研讨会主席 尼古拉斯佩里孔博士 什么是肽？?肽蛋白质的结构与功能片段结构与功能片段?机体内很多活性物质，如激素、酶类等本质上都是肽，肽具有强肽具有强生物活性生物活性 肽在人体中的作用 肽作为神经递质，传递信息，间接刺激受体激素或酶的分泌而发挥生理作用。作为运输工具，将各种营养物质与维生素、生物素、钙及微量元素输送到人体各细胞、器官和组织。作为生理调节物，全

11、面调节人体生理功能，增强和发挥人体生理活性。肽能消除自由基，起保护细胞分子的作用。当机体产生过多自由基时，自由基会破坏生物膜，破坏生命大当机体产生过多自由基时，自由基会破坏生物膜，破坏生命大分子，促进机体衰老，并诱发肿瘤和动脉硬化的产生。分子，促进机体衰老，并诱发肿瘤和动脉硬化的产生。肽的作用肽的作用?抑 制 抑制细胞变性，提高机体免疫力?激 活 激活细胞活性，有效清除自由基?修 复 修复受损细胞，维护细胞结构与功能正常?促 进 促进、维持细胞正常的新陈代谢 抗HPV-乳球蛋白高分子生物肽冷敷凝胶 组成成分组成成分 1 1、海参肽、海参肽 2 2、-乳球蛋白乳球蛋白 3 3、卡波姆、卡波姆 4

12、 4、甘油、甘油 河南金佩蔻医疗器械有限公司河南金佩蔻医疗器械有限公司 海参肽作用机制海参肽作用机制 1.1.海参小分子肽的外壳可与海参小分子肽的外壳可与 HPVHPV病毒外壳正负电荷互相中和，病毒外壳正负电荷互相中和，干扰和抑制干扰和抑制HPVHPV病毒活动病毒活动 2.2.海参小分子肽可海参小分子肽可激活人体免疫机制激活人体免疫机制，抑制病毒，抗肿瘤作用，抑制病毒，抗肿瘤作用 3.3.海参小分子肽可抑制某些癌细胞生长，海参小分子肽可抑制某些癌细胞生长，抗自由基损伤抗自由基损伤，延缓，延缓机体衰老，机体衰老，改善阴道微生态改善阴道微生态 乳球蛋白抗乳球蛋白抗HPVHPV发现发现 中国的8家科

13、研单位和医院组成的研究团队，首次报道了一种可能阻断HPV感染的生物制剂的临床研究 复旦大学姜世勃教授及其研发团队发现酸酐化修饰的蛋白具有非常强的体外抗HPV病毒感染的效果，这个被发现的具有靶向阻断HPV感染的特异性抗病毒成分就是乳球蛋白（代号又称JB01），治疗组HPV感染阴转率高达60.5%（Microbes and Infection，2015年11月7日，IF：2.861）首次成功证实抗HPV感染的生物制剂在人体临床应用上的实际效果，对抗HPV病毒，阻断HPV持续性感染 乳球蛋白作用和机制 乳球蛋白来源于牛奶提取的乳球蛋白来源于牛奶提取的-乳球蛋白。乳球蛋白。利用高新技术手段，使其表面负

14、电荷绝对数增加，利用高新技术手段，使其表面负电荷绝对数增加，乳球蛋白表面的负电荷与人类乳头瘤病毒乳球蛋白表面的负电荷与人类乳头瘤病毒(HPV)(HPV)衣壳蛋白的衣壳蛋白的L1L1区的区的C C端和端和L2L2区的区的N N端的正电荷相互络合，改变端的正电荷相互络合，改变 HPVHPV构象发生构象发生变化而失活，从而达到阻断变化而失活，从而达到阻断 HPVHPV与宿主细胞结合的目的。与宿主细胞结合的目的。卡波姆及其他成分作用机制 卡波姆卡波姆是一种性质稳定、无刺激、无致敏性高分子聚合物，具有粘性凝胶，促进上皮修复与再生。卡波姆具有增加透皮性、粘附性和 缓释乳球蛋白的作用，使乳球蛋白和海参肽停留

15、时间长、深入到黏膜上皮 甘油甘油用于调节凝胶性状，保湿。洁普利康HPV凝胶 治疗宫颈高危型HPV持续感染 随机双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验 临床批件号：2009L09700（2010-2015年）多中心临床观察试验单位 1 1、中国中医科学院广安门医院（组长单位）中国中医科学院广安门医院（组长单位）2 2、复旦大学附属妇产科医院复旦大学附属妇产科医院 3 3、山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 4 4、中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 5 5、海南医学院附属医院海南医学院附属医院 6 6、北京大学人民医院北京大学人民医院 7 7、华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学

16、同济医学院附属同济医院 8 8、首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院 9 9、中国人民解放军第三军医大学第三附属医院中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 1010、中日友好医院、中日友好医院 1111、南京大学医学院附属鼓楼医院、南京大学医学院附属鼓楼医院 1212、北京大学深圳医院、北京大学深圳医院 1313、北京大学第三医院、北京大学第三医院 临床试验统计单位：临床试验统计单位：北京大学第一医院医学统计室北京大学第一医院医学统计室 多中心临床观察试验设计 试验对象试验对象：宫颈HPV感染患者100例。随机分为两组 治疗组：50例，平均年龄 35.5岁 对照组：50例，

17、平均年龄 31.5岁 试验方法试验方法：治疗组：外用 抗抗HPVHPV-乳球蛋白高分子生物肽凝胶乳球蛋白高分子生物肽凝胶。对照组：涂肽丁胺霜并配以去除疣体药品。入组标准：1符合宫颈高危型HPV感染诊断。2有性生活史，年龄30-55岁。3宫颈细胞学检测结果为正常/炎性反应。4筛选前6-12个月内宫颈高危型HPV检测至少2次为阳性者。用药方法：治疗组：抗抗HPVHPV-乳球蛋白高分子生物肽凝胶乳球蛋白高分子生物肽凝胶 1支/1次/晚，阴道用药，睡前洗净外阴部，将凝胶推入阴道深部。用药始点和疗程时间：月经结束后第 1天开始用药，连续用药20天/月，连用3个月经周期。绝经期妇女每月按同一日期连续用药

18、20天，连用3个月。主要疗效指标-HPV转阴率 FAS:P=0.0007 PPS:P=0.0002 FAS:P=0.0007 PPS:P=0.0002 HPVHPV转阴率洁普利康组转阴率洁普利康组优于优于对照组，具有统计学意义（对照组，具有统计学意义（P0.001P0.001）主要疗效指标-HPV转阴率 变量名变量名 常数项 分组分组 洁普利康组洁普利康组 vs vs 对照组对照组 基线基线HPV 变量名变量名 常数项 分组洁普利康组分组洁普利康组 vs vs 对照组对照组 基线基线HPV HPV 参数估计参数估计-0.5164 0.3593 0.3593-0.1758 参数估计参数估计-0.

19、5669 0.4079 0.4079-0.1703 标准误差标准误差 0.2393 0.1069 0.1069 0.0540 标准误差标准误差 0.2460 0.1110 0.1110 0.0558 Wald-ChisqWald-Chisq 4.6551 11.2954 11.2954 10.5856 Wald-ChisqWald-Chisq 5.3127 13.4916 13.4916 9.3077 P P值值 0.0310 0.0008 0.0008 0.0011 P P值值 0.0212 0.0002 0.0023 OROR估计值估计值.2.052 2.052 0.839 OROR估计值

20、估计值.2.261 2.261 0.843 9595可信区间可信区间 下限下限 上限上限.1.349 1.349 0.754 3.119 3.119 0.932（FASFAS）OR95OR95可信区间可信区间 下限下限 上限上限.1.463 1.463 0.756 3.494 3.494 0.941（PPSPPS）?FAS人群本研究样本可见 洁普利康组的转阴率是对照组 2.052倍?洁普利康组的转阴率至少是对照组 1.349倍，多的可达 3.119倍?PPS人群本研究样本可见 洁普利康组的转阴率是对照组 2.261倍?洁普利康组的转阴率至少是对照组 1.463倍，多的可达 3.494倍 8个月

21、HPV持续阴性率 P=0.0055 P=0.0032 P=0.0055 P=0.0032 第8个月经周期HPV持续阴性率：洁普利康组优于对照组，差异有统计学意义(P0.05)HPV载量改善率 洁普利康组第洁普利康组第4 4个月个月HPVHPV载量改善率载量改善率优于优于对照组 HPV载量：单位感染上皮细胞中HPV拷贝数（感染的上皮细胞数量和感染细胞中病毒的总数量）HPV载量检测值变化 第4个月经周期 HPV检测值均数相对于基线的比较，洁普利康洁普利康 组检测值均数在下降，对照组在上升，两组比较有统计学意义（P0.001）。第8个月经周期两组均有所下降，但 洁普利康洁普利康 组下降得更多。洁普利

22、康组洁普利康组HPVHPV载量检测值，呈递减趋势。载量检测值，呈递减趋势。（洁普利康）抗hpv-乳球蛋白高分子生物肽冷敷凝胶 优势特点：优势特点：一、添加肽类成分，提高抗肽类成分，提高抗 HPVHPV病毒活性病毒活性 二、治疗生殖道高危型高危型HPVHPV的感染 三、改善阴道微生态，减轻阴道炎性反应 四、激活局部细胞免疫系统,提高生殖道免疫力提高生殖道免疫力 五、凝胶制剂，使用 舒适方便 CIN：上皮内瘤变 小小 结结?高危型高危型HPVHPV持续感染要重视持续感染要重视?HPV HPV感染不可怕感染不可怕?宫颈宫颈HPVHPV感染治疗有必要性感染治疗有必要性?新型抗新型抗HPVHPV药物有前景药物有前景 谢谢倾听谢谢倾听 THANKS FOR YOUR ATTENTION