冷球蛋白血症肾损害病例讨论课件.ppt

1、此PPT下载后可任意修改编辑增删页面有医术，有医道。术可暂行一时，道则流芳千古。友 情 提 示手机调成静音手机调成静音感谢您不吸烟感谢您不吸烟欢迎随时提问欢迎随时提问病例特点病例特点1、中年男性、中年男性2、以反复发作的紫癜样皮疹、双下肢麻木疼痛及肾、以反复发作的紫癜样皮疹、双下肢麻木疼痛及肾脏损害（表现为肾病综合征、急性肾衰竭）为特脏损害（表现为肾病综合征、急性肾衰竭）为特点，伴多发淋巴结肿大。点，伴多发淋巴结肿大。3、辅助检查：大量蛋白尿、镜下血尿、低血浆白蛋、辅助检查：大量蛋白尿、镜下血尿、低血浆白蛋白血症、肾功能损害、低补体血症、抗核抗体谱白血症、肾功能损害、低补体血症、抗核抗体谱正常

2、、贫血、血沉增快、高球蛋白血症、正常、贫血、血沉增快、高球蛋白血症、M蛋白蛋白血症、乙肝病毒阳性、肾脏体积饱满。骨髓穿刺：血症、乙肝病毒阳性、肾脏体积饱满。骨髓穿刺：未见明显异常。颅骨及骨盆平片未见骨质破坏。未见明显异常。颅骨及骨盆平片未见骨质破坏。皮肤活检：白细胞碎裂性血管炎。肾穿刺：皮肤活检：白细胞碎裂性血管炎。肾穿刺：MPGN。主要诊断？主要诊断？诊断依据？诊断依据？诊断天平诊断天平原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎急性链球菌感染后肾小球肾炎急性链球菌感染后肾小球肾炎支持支持C3 、MPGN、肾功能异常、肾功能异常、乙肝病毒感染乙肝病毒感染不支持不支持M

3、蛋白、球蛋白升高、皮肤蛋白、球蛋白升高、皮肤改变及病理、神经病变及肌改变及病理、神经病变及肌电图变化、多发淋巴结肿大电图变化、多发淋巴结肿大诊断天平诊断天平继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病小血管炎肾损害、小血管炎肾损害、LN、乙肝、乙肝相关性肾炎、紫癜性肾炎、免相关性肾炎、紫癜性肾炎、免疫触须样和纤维样肾小球病疫触须样和纤维样肾小球病支持支持C3 、MPGN、肾功能异常、肾功能异常、乙肝病毒感染乙肝病毒感染不支持不支持M蛋白、球蛋白升高、皮肤蛋白、球蛋白升高、皮肤改变及病理、神经病变及肌改变及病理、神经病变及肌电图变化、多发淋巴结肿大、电图变化、多发淋巴结肿大、免疫病理阴性、无新月体、免疫病理

4、阴性、无新月体、抗核抗体谱阴性抗核抗体谱阴性诊断天平诊断天平继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病POEMS综合征综合征、Castleman病病、淀粉样变性肾病、骨髓瘤淀粉样变性肾病、骨髓瘤不支持不支持无内分泌改变、无肝脾肿大、无内分泌改变、无肝脾肿大、皮疹特点、骨髓穿刺、肾活检皮疹特点、骨髓穿刺、肾活检支持支持C3 、MPGN、NS、肾功能异、肾功能异常、常、乙肝病毒感染、血沉乙肝病毒感染、血沉、贫、贫血、血、M蛋白、球蛋白升高、神蛋白、球蛋白升高、神经病变、多发淋巴结肿大、免经病变、多发淋巴结肿大、免疫病理阴性、抗核抗体谱阴性疫病理阴性、抗核抗体谱阴性诊断天平诊断天平不支持不支持 暂无暂无支持支

5、持C3 C4 、肾功能异常、肾功能异常、乙肝乙肝病毒感染、血沉病毒感染、血沉、贫血、贫血、M蛋蛋白、球蛋白升高、神经病变、白、球蛋白升高、神经病变、多发淋巴结肿大、皮肤损害、多发淋巴结肿大、皮肤损害、抗核抗体谱阴性、抗核抗体谱阴性、肾活检电镜肾活检电镜继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病 冷球蛋白血症冷球蛋白血症冷球蛋白血症冷球蛋白血症 冷球蛋白血症肾损害冷球蛋白血症肾损害 1933年，年，Wintrobe等首先在一例等首先在一例多发性骨髓多发性骨髓瘤瘤患者血清中发现一种遇患者血清中发现一种遇冷沉淀冷沉淀、温暖后又、温暖后又溶解的蛋白质。溶解的蛋白质。1947年，年，Lerner等命名其为等命名其

6、为冷球蛋白。冷球蛋白。正常人正常人冷球蛋白平均含量为冷球蛋白平均含量为5.885.33mg/L。冷球蛋白冷球蛋白(cryoglobulin)是指血是指血浆温度降至浆温度降至420时，发生沉时，发生沉淀或胶冻状，温度回升到淀或胶冻状，温度回升到37时，时，又溶解的一类免疫球蛋白又溶解的一类免疫球蛋白。当其当其浓度超过浓度超过100mg/L时，称为冷球时，称为冷球蛋白血症。蛋白血症。一、冷球蛋白血症的概念一、冷球蛋白血症的概念 冷球蛋白冷球蛋白 不包括不包括冷纤维蛋白原、冷纤维蛋白原、C反应蛋反应蛋白白与白蛋白的复合物和肝素沉与白蛋白的复合物和肝素沉淀蛋白等一类具有类似特性的淀蛋白等一类具有类似特

7、性的血清蛋白质。血清蛋白质。分为：分为：原发性冷球蛋白血症原发性冷球蛋白血症 继发性冷球蛋白血症继发性冷球蛋白血症 家族性冷球蛋白血症家族性冷球蛋白血症 二、冷球蛋白血症的分类及病因二、冷球蛋白血症的分类及病因类型类型 组成组成 发病率发病率 病因病因型型 单克隆单克隆IgM、IgG、IgA、10%15%多发性骨髓瘤、华氏巨多发性骨髓瘤、华氏巨 球、白血病（慢淋）、球、白血病（慢淋）、等淋巴增生性疾病等淋巴增生性疾病 型型 单克隆单克隆IgM-RF（或（或IgG,IgA）50%60%感染（主要感染（主要HCV感染）感染）与多克隆与多克隆Ig（主要是（主要是IgG）结合）结合 自身免疫或淋巴增生

8、性自身免疫或淋巴增生性 （混合性）（混合性）疾病，原发性少见疾病，原发性少见型型 多克隆多克隆Ig与多克隆与多克隆Ig-RF 30%40%感染（主要感染（主要HCV感染）感染）（主要是（主要是IgM）结合结合 自身免疫性疾病多见，自身免疫性疾病多见，（混合性）（混合性）原发性少见原发性少见 三、冷球蛋白血症的临三、冷球蛋白血症的临床表现床表现（一）（一）皮肤皮肤：表现为散在：表现为散在炎症炎症性红斑、性红斑、紫癜紫癜、丘疹丘疹或斑片、或斑片、遗留遗留色素沉着色素沉着。皮损有疼痛、触痛、灼热感或瘙痒。皮损有疼痛、触痛、灼热感或瘙痒。（二）（二）关节关节：为多关节痛，对称或不对称，偶有关节红肿。：

9、为多关节痛，对称或不对称，偶有关节红肿。（三）（三）肾肾：急性和：急性和慢性肾炎慢性肾炎，肾病综合征、，肾病综合征、肾衰肾衰。（四）（四）神经系统神经系统：主要为：主要为周围神经病变周围神经病变，如感觉异常或麻，如感觉异常或麻木，木，肌电图肌电图符合周围神经损害。中枢损害少见。符合周围神经损害。中枢损害少见。（五）其它：如肝脾肿大、（五）其它：如肝脾肿大、心包炎心包炎和全身和全身淋巴结淋巴结肿大等。肿大等。四、冷球蛋白血症的诊断四、冷球蛋白血症的诊断 临床上出现皮肤紫癜及荨麻疹，或有关节临床上出现皮肤紫癜及荨麻疹，或有关节疼痛，肝脾淋巴结肿大及周围性神经炎等疼痛，肝脾淋巴结肿大及周围性神经炎等

10、表现，可基本确定冷球蛋白血症的存在。表现，可基本确定冷球蛋白血症的存在。通过测定血中冷球蛋白增高，作出冷球蛋通过测定血中冷球蛋白增高，作出冷球蛋白血症的诊断。白血症的诊断。冷球蛋白血症冷球蛋白血症肾损害肾损害发病机制发病机制 型和型和型冷球蛋白血症的肾病变发生率较高，型冷球蛋白血症的肾病变发生率较高，尤其是尤其是型更常见。型更常见。这些冷球蛋白多数为抗原抗体复合物，到达这些冷球蛋白多数为抗原抗体复合物，到达肾肾脏脏后沉积于肾小球毛细血管壁，激活补体引起后沉积于肾小球毛细血管壁，激活补体引起一系列炎症反应致病。部分病变可能是直接由一系列炎症反应致病。部分病变可能是直接由冷球蛋白所引起。冷球蛋白所

11、引起。诊断诊断首先应肯定血中冷球蛋白是否增高首先应肯定血中冷球蛋白是否增高 1.作出冷球蛋白血症的诊断，临床出现多系统受累作出冷球蛋白血症的诊断，临床出现多系统受累 表现，可疑诊冷球蛋白血症；表现，可疑诊冷球蛋白血症；2.测定冷球蛋白并进一步分型；测定冷球蛋白并进一步分型；3.原发性和继发性的诊断；原发性和继发性的诊断；4.如伴肾损害，应结合肾活检情况诊断。如伴肾损害，应结合肾活检情况诊断。临床、实验室及病理形态学检查三方面相结合临床、实验室及病理形态学检查三方面相结合 血冷球蛋白阳性血冷球蛋白阳性及及电镜电镜发现冷球蛋白沉积形成的特发现冷球蛋白沉积形成的特殊有形结构是诊断冷球蛋白血症肾损害的

12、殊有形结构是诊断冷球蛋白血症肾损害的必备条件必备条件。1、临床表现：、临床表现：（1）常有）常有HCV 等感染史或系统性等感染史或系统性疾病及自身免疫病相关病史。（疾病及自身免疫病相关病史。（2）肾脏损害肾脏损害表现多样，可表现为尿检异常、肾病综合征、表现多样，可表现为尿检异常、肾病综合征、镜下血尿或肉眼血尿，不同程度的肾功能减退，镜下血尿或肉眼血尿，不同程度的肾功能减退，甚至急进性肾炎综合征，部分患者出现较严重甚至急进性肾炎综合征，部分患者出现较严重的高血压。的高血压。2、实验室检查、实验室检查：尿常规（血尿、少至大量蛋白：尿常规（血尿、少至大量蛋白尿）尿）。血冷球蛋白阳性。血清补体降低。血

13、冷球蛋白阳性。血清补体降低(C4 常常低于低于C3)。血沉增快。类风湿因子阳性。血清蛋。血沉增快。类风湿因子阳性。血清蛋白电泳白电泳球蛋白增高，免疫球蛋白增高。存在病球蛋白增高，免疫球蛋白增高。存在病毒感染如毒感染如HBV、HCV、HIV感染的证据。感染的证据。注意：血冷球蛋白试验操作要求非常严格，易出现假阴性，应当引起重视！注意：血冷球蛋白试验操作要求非常严格，易出现假阴性，应当引起重视！根据冷球蛋白在根据冷球蛋白在4沉淀，沉淀，2530聚合并在聚合并在37溶解的特性，以溶解的特性，以EDTA或草酸钠抗凝，用或草酸钠抗凝，用37注射器取血，经离心沉淀后分离血浆，注射器取血，经离心沉淀后分离血

14、浆，加少量叠氨钠防腐，将血浆分装入加少量叠氨钠防腐，将血浆分装入2支支Wintrobe分血管中，测定管置分血管中，测定管置4冰箱中，对冰箱中，对照管置照管置37暖箱中，置暖箱中，置72h，测定管出现沉淀，测定管出现沉淀而对照管无沉淀为阳性。再将冷沉淀物中的冷而对照管无沉淀为阳性。再将冷沉淀物中的冷球蛋白作定量测定，通过免疫固定电泳分型。球蛋白作定量测定，通过免疫固定电泳分型。3、肾脏病理形态学表现：、肾脏病理形态学表现：光镜光镜：MPGN、非典型、非典型MN和和EnPGN为最常见的病理为最常见的病理类型类型(北大医院研究结果北大医院研究结果)。典型的肾脏组织学特征。典型的肾脏组织学特征为肾小球

15、毛细血管袢内冷球蛋白组成的为肾小球毛细血管袢内冷球蛋白组成的“栓子栓子”，伴单核细胞和中性粒细胞浸润，内皮下见大量沉积伴单核细胞和中性粒细胞浸润，内皮下见大量沉积物，物，HE染色嗜伊红，染色嗜伊红，PAS阳性，阳性，Masson三色染色三色染色红色，刚果红染色阴性，约红色，刚果红染色阴性，约30%可伴中小动脉坏死可伴中小动脉坏死性血管炎。性血管炎。免疫荧光免疫荧光：可发现：可发现cap、GBM颗粒状沉积物和管腔内颗粒状沉积物和管腔内的的C3、IgG和和IgM团块状沉积物，这些沉积物在免团块状沉积物，这些沉积物在免疫学上与循环中的冷球蛋白相似。疫学上与循环中的冷球蛋白相似。电子显微镜电子显微镜：

16、可见毛细血管壁或管腔内大块沉积物和：可见毛细血管壁或管腔内大块沉积物和晶状结构的电子致密物沉积。晶状结构的电子致密物沉积。4、皮肤紫癜活检：、皮肤紫癜活检：白细胞碎裂性血管炎，还可见冷球蛋白沉积。白细胞碎裂性血管炎，还可见冷球蛋白沉积。治疗治疗原则：原则：1无症状的冷球蛋白血症无需治疗。无症状的冷球蛋白血症无需治疗。2继发性冷球蛋白血症主要治疗原发病。继发性冷球蛋白血症主要治疗原发病。3仅有关节症状者，用仅有关节症状者，用NSAIDs类类药物治疗药物治疗。4糖皮质激素糖皮质激素和免疫抑制剂适用于病情较重、有和免疫抑制剂适用于病情较重、有内内脏脏损害者。损害者。5病情严重者可病情严重者可血浆血浆

17、置换。置换。治疗（参考临床诊疗指南治疗（参考临床诊疗指南2012）1、一般性治疗：、一般性治疗：避免受冷，注意保温。严格控制高血压，使血压避免受冷，注意保温。严格控制高血压，使血压控制在适当的范围内。适时应用控制在适当的范围内。适时应用ACEI/ARB。根据。根据原发病的不同进行针对性治疗。原发病的不同进行针对性治疗。2、免疫抑制剂治疗、免疫抑制剂治疗 肾上腺糖皮质激素和免疫抑制剂常用于治疗合并肾上腺糖皮质激素和免疫抑制剂常用于治疗合并HCV 感染、肾损害缓慢进展的冷球蛋白血症病人，感染、肾损害缓慢进展的冷球蛋白血症病人，可降低蛋白尿，但对改善肾功能的价值可能不大。可降低蛋白尿，但对改善肾功能

18、的价值可能不大。应避免长期使用糖皮质激素和细胞毒制剂，应避免长期使用糖皮质激素和细胞毒制剂，因这因这种治疗方法可能增加病人并发症的危险性。种治疗方法可能增加病人并发症的危险性。3、抗、抗HCV 感染治疗：感染治疗：对合并慢性对合并慢性HCV感染的冷球蛋白血症肾损害病人，感染的冷球蛋白血症肾损害病人，建议使用抗病毒制剂，可单独应用干扰素，干扰素建议使用抗病毒制剂，可单独应用干扰素，干扰素与利巴韦林合用，但对肾功能明显异常的病人与利巴韦林合用，但对肾功能明显异常的病人（GFR50ml/min），只能使用普通干扰素。目前），只能使用普通干扰素。目前认为抗认为抗HCV感染治疗对肾损害可能有疗效。感染治

19、疗对肾损害可能有疗效。4、血浆置换：、血浆置换：血浆置换（每周血浆置换（每周3 次，共次，共2-3 周），可能使冷球蛋白周），可能使冷球蛋白血症肾损害的病人临床表现减轻，血肌酐下降，但血症肾损害的病人临床表现减轻，血肌酐下降，但对神经病变无明显疗效。对神经病变无明显疗效。治疗（参考临床诊疗指南治疗（参考临床诊疗指南2012）治疗（参考临床诊疗指南治疗（参考临床诊疗指南2012）5、重症冷球蛋白血症肾损害的治疗：、重症冷球蛋白血症肾损害的治疗：当冷球蛋白血症病人伴有急进性肾炎综合征、皮肤、神经或当冷球蛋白血症病人伴有急进性肾炎综合征、皮肤、神经或内脏血管炎发作性病变时，内脏血管炎发作性病变时，可

20、采用大剂量静脉甲基强的松龙可采用大剂量静脉甲基强的松龙冲击（冲击（500mg/d-1000mg/d，共，共3 天）联合血浆置换治疗，天）联合血浆置换治疗，随后予口服强的松和细胞毒制剂短期维持治疗。但可能存在随后予口服强的松和细胞毒制剂短期维持治疗。但可能存在HCV 复制加重或某些低恶性度非霍奇金淋巴瘤病情加重。复制加重或某些低恶性度非霍奇金淋巴瘤病情加重。急性肾炎急性肾炎和和肾病综合征肾病综合征发病后约发病后约1/3的病例的病例达到完全或部分缓解，另外达到完全或部分缓解，另外1/3左右不具活左右不具活动性，有动性，有20%的病例加重与缓解反复，常有的病例加重与缓解反复，常有肾肾功能低下。功能低

21、下。10年死亡率年死亡率30%，约，约10%的的患者最终需透析治疗，其肾脏预后未必很患者最终需透析治疗，其肾脏预后未必很差。但影响预后的主要是心血管疾病和感差。但影响预后的主要是心血管疾病和感染，约染，约29%62%的患者死于心血管事件，的患者死于心血管事件，其次是感染（其次是感染（10%21%）、肝功能衰竭）、肝功能衰竭（19%）、肿瘤（）、肿瘤（3%）。）。预后预后随访随访 随访随访5个多月，仍有皮肤丘疹，较前减轻，针个多月，仍有皮肤丘疹，较前减轻，针刺样疼痛有所缓解，双手麻木感消失，双足刺样疼痛有所缓解，双手麻木感消失，双足麻木减轻，肝肾功能及血浆白蛋白恢复正常，麻木减轻，肝肾功能及血浆白蛋白恢复正常，贫血纠正。乙肝病毒复制得到控制。贫血纠正。乙肝病毒复制得到控制。