肺癌靶向治疗进展参考教学课件.ppt

1、2018 NSCLC靶向治疗最新进展EGFR/ALK阳性篇吕 镗 烽 教授解放军南京总医院目录 一代EGFR TKI联合治疗G+CT:NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 -2018 ASCO Oral 9005A+T:NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 -2018 ASCO Oral 9006 二代 EGFR TKI DacomitinibARCHER 1050 OS III期-Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对

2、比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128O ALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 90432Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib,Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations(NE

3、J009)一项对比吉非替尼单药和吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合方案在既往未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中疗效的III期临床试验(NEJ009)Atsushi Nakamura1,Akira Inoue2,Satoshi Morita3,Yukio Hosomi4,Terufumi Kato5，Tatsuro Fukuhara6,Akihiko Gemma7,Kazuhisa Takahashi8,Yuka Fujita9,Toshiyuki Harada10，Koichi Minato11，Kei Takamura12,Kunihiko Kobayashi13,Toshihiro

4、 Nukiwa14Abstract No:Oral 9005研究背景EGFR-TKI单药为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗标准方案，早已被包括我们的NEJ002在内的一系列重要研究所验证。尽管EGFR-TKI组一线治疗的PFS较化疗组有显著差异，但大多数研究未能显示OS的差异，这可能是由于对照组的患者交叉接受了EGFR-TKI作为后续治疗。此外，在NEJ002研究中，一线接受吉非替尼治疗的患者，耐药后只有70%接受了标准的含铂双药化疗。因此，EGFR-TKI和含铂双药的联合治疗有望改善EGFR突变NSCLC患者的OS。NEJ009研究设计 从2011年10月至2014年9月，全日

5、本47个机构共纳入了345名患者。至2017年10月，观察到主要终点分析所需的预设事件数 多主要终点：PFS,PFS2*,OS 次要终点：ORR,Safety,QOL非鳞NSCLC一线治疗B/期 初治20-75岁PS 0-1EGFR突变阳性吉非替尼（每日）卡铂+培美曲塞（4-6个周期，q21d）吉非替尼（每日）吉非替尼（每日）培美曲塞（q21d）含铂化疗方案初始治疗阶段 维持治疗阶段 持续治疗直到PD重复治疗方案直到PD按研究计划指定的方案进行按照性别、分期、EGFR突变类型、吸烟史分层基线人口统计学特征Gefitinib(n=172)Gefitinib+CBDCA+PEM(n=170)平均年

6、龄,岁64.164.8男性,n(%)64(37.2)56(32.9)吸烟史,n(%)是/否75(43.6)/97(56.4)73(42.9)/97(57.1)ECOG PS,n(%)0/1107(62.2)/65(37.8)98(57.6)/72(42.4)临床分期,n(%)IV/术后复发138(80.2)/29(16.9)139(81.8)/25(14.7)脑转移,n(%)38(22.1)50(29.6)肺腺癌,n(%)170(98.8)168(98.8)6无进展生存期1（PFS1）No.at RiskGefitinibGefitinib+CBDCA+PEM17216978123296811

7、3721002Response Rate(%）7PFS2(无进展生存期 2)8Gefitinib(n=172)Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169)PD1ECOG PS,n(%)0-1/2/3-4转移的器官数中位数(range)n=153134(87.6)/8(5.2)/3(2.0)1(0-5)n=135116(85.9)/12(8.9)/4(2.9)1(0-7)脑转移,n(%)PD2ECOG PS,n(%)0-1/2/3-4转移的器官数中位数(range)脑转移,n(%)38(24.8)n=12888(68.8)/19(14.8)/11(8.6)2(0-6)38(29.7)48

8、(35.6)PD1 和 PD2时的临床特征肿瘤负荷联合治疗时间9总生存期10不良事件小结Gefitinib(n=172)Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169)任何不良事件169(98.3%)162(95.9%)3-5级54(31.4%)110(65.1%)致死亡0(0%)1(0.6%)致治疗终止17(9.9%)18(10.7%)特定不良事件(3级)中粒细胞减少性发热0(0%)5(3%)感染0(0%)8(4.7%)呕吐1(0.6%)4(2.4%)肺炎2(1.2%)3(1.8%)11不良事件(20%)Gefitinib(n:=172)Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169

9、)任何级别3级任何级别3级中性粒细胞减少7(4.1%)1(0.6%)101(59.8%)53(31.4%)贫血35(20.3%)4(2.3%)113(66.9%)36(21.3%)血小板减少9(5.2%)0(0%)91(53.8%)29(17.2%)肝功能异常99(57.6%)37(21.5%)100(59.2%)20(11.8%)肌酐升高10(5.8%)0(0%)43(25.4%)0(0%)低钠血症6(3.5%)1(0.6%)34(20.1%)5(3%)腹泻63(36.6%)2(1.2%)60(35.5%)7(4.1%)口腔炎29(16.9%)0(0%)52(30.8%)1(0.6%)皮疹1

10、36(79.1%)5(2.9%)109(64.5%)7(4.1%)指甲改变53(30.8%)2(1.2%)41(24.3%)4(2.4%)便秘16(9.3%)0(0%)52(30.8%)0(0%)厌食症29(16.9%)2(1.2%)99(58.6%)12(7.1%)乏力20(11.6%)0(0%)58(34.3%)6(3.6%)12启示与未来尽管 PFS2在两组之间没有差异，但PD2临床特征不一致，OS分析显示吉非替尼联合卡铂和培美曲塞组较吉非替尼单药组的总生存时间延长(HR 0.695)。减少PD发生次数，延迟PD的发生时间，对晚期肺癌患者尤其重要。联合治疗组的血液学毒性更为常见，可以在特

11、定人群中采取联合治疗方案作为一线治疗选择。13目录 一代EGFR TKI联合治疗G+CT:NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 -2018 ASCO Oral 9005A+T:NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 -2018 ASCO Oral 9006 二代 EGFR TKI DacomitinibARCHER 1050 OS III期-Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 E

12、LCC Oral 128O ALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 904314Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFR-mutations:NEJ026NEJ026：在未经治疗的EGFR活化突变NSCLC患者中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的III期临床研究Naoki Furuya1,Tatsuro

13、 Fukuhara2,Haruhiro Saito,3,Kana Watanabe2,Shunichi Sugawara4,Shunichiro Lwasawa5,Yoshio Tsunezuka6,Ou Yamaguchi7,Morihito Okada8,Kouzou Yoshimori9,Ichiro Nakachi10,Akihiko Gemma11,Koichi Azuma12,Koichi Hagiwara13 Abstract No:Oral 9006 未经化疗的非鳞癌IIIB/IV期 或 术后复发EGFR活化突变（19del/L858R，并除外T790M突变）允许无症状脑转移入

14、组RBE联合组：厄洛替尼 150mg qd贝伐珠单抗15mg/kg q3w(n=107)E单药组：厄洛替尼 150mg qd(n=107)NEJ 026研究阶段分层因素：性别、吸烟状态、临床分期、EGFR突变亚型首要终点：PFS（独立委员会评估）次要终点：OS RR、DCR、DOR 安全性 生活质量：EORTC QLQ-C30 或 QLQ-LC13探索性终点：生物标志物分析：组织和血液样本(PNA-LNA PCR clamp)合并OS分析：NEJ026 联合 JO25567研究基线特征17主要终点：PFS（独立评估）中期分析显著性水平要求：p值 0.0239818PFS：EGFR突变亚组19P

15、FS亚组分析20肿瘤缓解（独立评估）21治疗暴露及安全性22不良事件（AE）23启示与未来 NEJ 026研究是在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中贝伐珠单抗联合厄洛替尼的首个III期临床研究，BE联合显著延长PFS，并具有良好的耐受性 II期研究JO25567结果显示，联合组和单药组的OS达到47个月。这是目前来看，亚洲EGFR突变患者最长的一项研究 A+T能否成为EGFR突变NSCLC患者的一种新的标准治疗方案还需进一步研究 目录 一代EGFR TKI联合治疗G+CT:NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 -2018 ASCO Oral 9005

16、A+T:NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 -2018 ASCO Oral 9006 二代 EGFR TKI DacomitinibARCHER 1050 OS III期-Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128O ALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 904325Improvement in Overall

17、 Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR-Activating MutationsEGFR活化突变晚期非小细胞肺癌患者随机研究中Dacomitinib相比吉非替尼延长OSTony S.Mok,Ying Cheng,Xiandong Zhou,Ki Hyeong Lee,Kazuhiko Nakagawa,Seiji Niho,Min Young Lee,Rafael

18、 Rosell,Jesus Corral,Maria Rita Migliorino,Adam Pluzanski,Eric I.Sbar,Tao Wang,Jane Liang White,Yi-Long WuAbstract No:Oral 900426Presented by:ARCHER 1050：研究设计 晚期NSCLC伴有EGFR活化突变 既往未接受系统治疗 无中枢神经系统转移 既往未接受EGFR-TKIs或其他TKI治疗 ECOG PS 0-1Dacomitinib 45mg PO QD（n=227）吉非替尼250mg PO QD（n=225）分层因素 种族（包括亚裔 vs 非亚

19、裔）EGFR突变类型（19外显子 vs 21外显子）主要研究终点独立审查（IR）评估PFS 目标HR0.667（50%）90%效能 1-sided=0.025 假设mPFS：14.3 vs 9.5个月N=452R1:1次要研究终点OSPFS（研究者评估）ORR，DOR，TTF，安全性，PROS3期、随机、开放标签研究，旨在评估dacomitinib作为一线可选方案治疗伴有EGFR活化突变晚期NSCLC患者基线特征 特征Dacomitinib（n=227）吉非替尼（n=225）年龄，岁中位（范围）62(28-87)61(33-86)65，n(%)133(58.6)140(62.2)65，n(%)

20、94(41.4)85(37.8)性别，n(%)男81(35.7)100(44.4)女146(64.3)125(55.6)种族，n(%)白种人56(24.7)49(21.8)黑种人1(0.4)0亚裔170(74.9)176(78.2)ECOG PS，n(%)075(33.0)62(27.6)1152(67.0)163(72.4)吸烟状态，n(%)从未吸烟147(64.8)144(64.0)既往吸烟65(28.6)62(27.6)吸烟15(6.6)19(8.4)随机入组时EGFR突变状态（每IWRS），n(%)19外显子缺失134(59.0)133(59.1)21外显子L858R突变93(41.0

21、)92(40.9)PFS：独立审查评估（ITT人群）事件数,中位PFS，月 （95%CI）HR（95%CI）删失29最终OS（初步分析）死亡数，中位OS，月 （95%CI）HR*（95%CI）30个月OS可能性，%进展时CNS转移，n分层分析删失30亚组分析基于非分层分析OS改善在亚裔和非亚裔患者中一致总体a性别男女年龄，岁基线 ECOG PS种族b非亚裔亚裔吸烟状态从未吸烟随机入组时EGFR突变状态吸烟或既往吸烟31OS-19外显子缺失OS-21外显子L858R突变死亡数，中位OS（95%CI）30个月OS可能性，%死亡数，中位OS（95%CI）30个月OS可能性，%删失删失32OS-亚裔患

22、者死亡数，中位OS（95%CI）HR（95%CI）30个月OS可能性，%删失33后续治疗影响分析a后续治疗b化疗c患者,n(%)死亡,n(%)mOS,月(95%CI)第三代EGFR TKId患者,n(%)死亡,n(%)mOS,月(95%CI)其它EGFR TKIe患者,n(%)死亡,n(%)mOS,月(95%CI)a非预设及随机亚组b患者在第一次后续治疗中删失c包括培美曲赛，顺铂，卡铂，紫杉醇，贝伐珠单抗（与化疗联用），奈达铂，喃氟啶/吉美拉西/奥替拉西，长春瑞滨，博莱霉素，卡铂/培美曲赛，卡铂/吉西他滨，卡培他滨，顺铂/紫杉醇，顺铂/培美曲赛，顺式二氨二氯（合）铂，库司替森（反义分子，与化疗

23、联用），依托泊苷，络铂，紫杉醇/卡铂，替莫唑胺，沙利度胺，甲氨蝶呤，“化学疗法”，顺铂/吉西他滨，多西他赛，吉西他滨，TAS-102（口服胸腺嘧啶核苷核酸类似物和凶险嘧啶磷酸化酶抑制剂）和盐酸伊立替康水合物d包括奥希替尼（AZD9291），olmutinib（HM61713），rociletinib（CO-1686），艾维替尼（AC0010），TAS-121和未详细说明的“EGFR TKI”e包括吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼和未详细说明的“EGFR TKI”NR=not reported34长期不良反应更新不良反应,a腹泻c甲沟炎痤疮样皮炎口腔炎食欲减退皮肤干燥体重下降脱发咳嗽瘙痒A

24、LT升高结膜炎恶心AST升高皮疹背痛a安全性人群中，任意一组患者的不良事件发生率至少15%。b两组患者均未出现4级不良反应，dacomitinib组出现1例5级不良反应。cdacotinib组1例患者（0.4%）发生5级腹泻。35剂量调整Dacomitinib 首次减量：30mg QD 第二次减量：15mg QD吉非替尼 250mg QOD药物减量中位时间，月（范围）中位持续药物减量时间减量至30mg QD，n(%)减量至15mg QD，n(%)发生剂量调整患者总数，n(%)36启示与未来 ARCHER 1050比较了两种EGFR TKI作为EGFR突变NSCLC一线治疗的最终临床结局，Dac

25、omitinib相比吉非替尼显著提高PFS和OS，是首个对比一代TKI OS获益的研究，达到了36.7个月 ARCHER 1050研究并未入组基线伴有脑转移的患者，但Dacomitinib组CNS进展人数低于吉非替尼 Dacomitinib的安全性需要关注，AE的发生率和减量率较高，可能是OS曲线早期交叉的原因 Dacomitinib应被考虑作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的新的一线治疗选择 目录 一代EGFR TKI联合治疗G+CT:NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 -2018 ASCO Oral 9005A+T:NEJ026 III期-厄洛替尼联合

26、贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 -2018 ASCO Oral 9006 二代 EGFR TKI DacomitinibARCHER 1050 OS III期-Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128O ALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 904338Osimertinib vs standard of care(SoC)EGFR-TKI

27、 as first-line therapy in patients(pts)with untreated EGFRm advanced NSCLC:FLAURA post-progression outcomes Planchard,D et al.Presented at the European Lung Cancer Congress 2018,abstract128ODavid Planchard1,Michael Boyer2,Jong-Seok Lee3,Arunee Dechaphunkul4,Parneet K Cheema5,Toshiaki Takahashi6,Alex

28、ander Todd7,Astrid McKeown7,Yuri Rukazenkov7,Yuichiro Ohe81Department of Medical Oncology,Gustave Roussy,Villejuif,France;2Department of Medical Oncology,Chris OBrianLifehouse,Camperdown,New South Wales,Australia;3Department of InternalMedicine,Seoul National UniversityCollege of Medicine,Seoul,Repu

29、blic of Korea;4Division of Medical Oncology,Departmentof InternalMedicine,Facultyof Medicine,Prince of SongklaUniversity,Songkla,Thailand;5Faculty of Medicine&Medical Oncology,SunnybrookOdetteCancerCentre,Universityof Toronto,ON,Canada;6Division of ThoracicOncology,Shizuoka CancerCenter,Sunto-gun,Sh

30、izuoka,Japan;7AstraZeneca,Cambridge,UK;8Department of ThoracicOncology,National CancerCenter Hospital,Tokyo,Japan奥希替尼对比标准EGFR-TKI一线治疗初治EGFR突变晚期NSCLC患者：FLAURA进展后结局对于进展后由中心确认存在T790M突变的SoC组患者，后续允许交叉使用开放标签的奥希替尼局晚期或转移性NSCLC患者(n=556)主要入组标准 18 岁*(日本标准为20岁)WHO PS 评分 0/1 19 Del/L858R(入组根据当地a或中心实验室b检测)既往未经全身抗

31、肿瘤/EGFR-TKI 治疗 稳定的CNS转移1:1 随机dEGFR-TKI SoCc;吉非替尼 250 mg p.o.qd 或厄洛替尼 150 mg p.o.qd n=277奥希替尼80mg 每日一次口服n=279分层：突变状态(19Del/L858R)种族(亚裔/非亚裔)RECIST 1.1标准每6周评估e，直至进展对后续治疗进行随访，每6周评估一次PPO和OSFLAURA data cut-off:12 June 2017;NCT02296125。a中心实验室评估了灵敏度;bcobas EGFR Mutation Test(Roche Molecular Systems);c在研究开始前

32、，由研究中心选择使用吉非替尼或厄洛替尼作为唯一对照组;d患者接受随机治疗直至客观评价疾病进展，或由研究者评估后认为患者仍可从现有治疗中获益;e18个月后，每12周一次.po,orally;qd,once daily;WHO,World Health Organization.Soria J-C,et al.N EngJ Med 2018;378:113-125.FLAURA研究设计主要终点：PFS(研究者评估，RECIST 1.1)所有患者至少接受一次治疗；进展后，若研究者评估后认为仍有临床获益，则可继续接受治疗探索性终点：评估奥希替尼对比标准治疗EGFR-TKI组的进展后结局Soria J-

33、C,et al.N Eng J Med 2018;378:113-125中报道OS中期分析表明，奥希替尼相比于标准治疗方案令人鼓舞的生存获益在现有成熟度下，P值0.0015时达到统计学差异FLAURA:奥希替尼显著改善PFS此为本报告中进站后终点的可视图；并非所有患者均达到所有终点，对于一些患者，顺序可能不同FLAURA 进展后终点本次报告的所有进展后终点的定义都是从随机化到事件发生PFS2：从随机化到后续治疗第二次进展或者死亡的时间TDTKI：从随机到任何EGFR-TKI末次用药或死亡的时间，且未中断过EGFR-TKI治疗随机化至研究治疗终止或死亡的时间至第一次后续治疗时间至任何EGFR-T

34、KI终止或死亡时间至二次后续治疗时间研究治疗(一线)第一次后续治疗(二线)第二次后续治疗(三线)FLAURA data cut-off:12 June 2017.*由“受试者决定”退出研究并随后死亡。Tick marks indicate censored data.TDT,time to discontinuation of study treatment.Soria J-C,et al.N Eng J Med 2018;378:113-125.奥希替尼(n=279)EGFR-TKI标准治疗(n=277)研究中断或者死亡患者数，n(%)138(49)213(77)一线进展后继续研究治疗患者数

35、，n(%)91/136(67)145/206(70)一线进展后中位研究治疗持续时间,周(95%CI)8.1(6.3,12.3)7.0(5.9,8.1)治疗中断的原因，n(%)疾病进展87(31)151(55)不良反应36(13)50(18)患者决定12(4)8(3)与方案严重不符01(1)其他原因*3(1)3(1)奥希替尼组至研究治疗终止的时间更长FLAURA data cut-off:12 June 2017.Tick marks indicate censored data.TFST,time to first subsequent therapy or death.Soria J-C,e

36、t al.N Eng J Med 2018;378:113-125.奥希替尼组有临床意义的获益延续至首次后续治疗或者死亡在中断研究治疗的患者中，奥希替尼组 有59%(82/138)，EGFR-TKI标准治疗组 有61%(129/213)接受二线治疗FLAURA data cut-off:12 June 2017.*标准治疗组中，55名患者将奥希替尼作为FST(48名患者为交叉使用奥希替尼患者;所有T790M阳性均由当地实验室报告)其他靶向治疗包括抗PD-1/含PD-L1治疗，抗VEGF治疗，蛋白激酶抑制剂，其他药物，其他非治疗药物。FST,first subsequent therapy.So

37、ria J-C,et al.N Eng J Med 2018;378:113-125.进展后首次后续治疗进展后首次后续治疗(二线)最常用的方案：奥希替尼组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是奥希替尼第一次后续第一次后续(二线二线)治疗治疗患者分布患者分布接受第一次后续(二线)治疗无后续治疗(死亡)无后续治疗(存活)仍在研究治疗阶段其他靶向治疗非以铂类为基础的化疗含铂化疗奥希替尼包括EGFR-TKI在内的治疗，不是奥希替尼SoC组分析：接受后续治疗的比例：0.46/0.77=59.74%，二线使用奥希替尼的比例：59.74%*0.43=25.69%二线SoC组有25%患者交叉入试验组，使FL

38、AURA最终OS数据推迟报道FLAURA data cut-off:12 June 2017.Upper CI not calculable.NR,not reached;TSST,time to second subsequent therapy.Soria J-C,et al.N Eng J Med 2018;378:113-125.奥希替尼对比EGFR-TKI标准治疗，所有终点的风险比都显示出一致获益HR 1 奥希替尼组更优启示与未来 相对于EGFR-TKI标准治疗组，奥希替尼组的疗效在PFS,TDT,TFST,PFS2和TDTKI 都取得了具有临床意义的提高 二线治疗最常用的方案：奥希

39、替尼组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是奥希替尼 FLAURA最终OS数据还未成熟。尽管NCCN最新指南已将奥希替尼作为EGFR突变人群一线治疗列为最高级别推荐，但患者的一线治疗选择仍需探讨目录 一代EGFR TKI联合治疗G+CT:NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 -2018 ASCO Oral 9005A+T:NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 -2018 ASCO Oral 9006 二代 EGFR TKI DacomitinibARCHER 1050 OS III期-Dacomitinib对比吉非替尼 -2018

40、 ASCO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128O ALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 904348ALEX研究设计关键入组标准 年龄18岁 IIIB或IV期ALK+NSCLC 初治 ECOG PS 02 疾病可测量 允许入组无症状的脑转移患者Alectinib600mg BID PO 克唑替尼250mg BID PO随机根据方案，无交叉 分层因素:ECOG PS(0/1 vs 2)种族

41、(亚裔 vs 非亚裔)脑转移(有vs 无)N=286终点 主要终点 研究者评估PFS(RECIST 1.1)次要终点 IRC评估PFS 至CNS进展时间 ORR,DOR OS 安全性和耐受性 患者报告的结果随机 1:1IHC，免疫组织化学;ECOG PS，东部肿瘤协作组体力状态;PO，口服;PFS，无进展生存;RECIST，实体瘤疗效评估标准;IRC，独立审查委员会;ORR，客观缓解率;DOR，缓解持续时间;OS，总体生存49患者基线特征50研究结果至数据截止日，ITT人群中77/152（47.4%）接受alectinib和116/151（76.8%）接受克唑替尼治疗的患者PD或死亡研究者评估

42、mPFSAlectinib克唑替尼总人群34.8 m（17.7-NE）10.9 m（9.1-12.9）HR 0.43（0.32-0.58）基线有CNS转移27.7 m（9.2-NE）7.4 m（6.6-9.6）HR 0.35（0.22-0.56）基线无CNS转移34.8 m（22.4-NE）14.7 m（10.8-20.3）HR 0.47（0.32-0.71）51肿瘤缓解Alectinib克唑替尼ORR（%）82.9(75.95-88.51)75.5(67.84-82.12)CR7/1523/151PR119/152111/151DoR（m）33.1(31.3-NE)11.1(7.5-13.0

43、)52伴或不伴脑转移患者肿瘤缓解ORRAlectinib克唑替尼CNS转移CR3/640/58PR49/6438/58不伴CNS转移CR4/883/93PR70/8873/9353OS数据（ITT人群）到分析截止日，共91位患者死亡，alectinib组43/152（28.3%），克唑替尼组48/151（31.8%），HR 0.76（0.50-1.15）。总生存数据尚不成熟54安全性 中位治疗时间：27m vs 10.8m。相对剂量强度：95.1%vs 92.3%55启示与未来 ALEX研究数据的更新证实了alectinib研究者评估的PFS达到了34.8个月，对比克唑替尼显示了巨大的优势（HR 0.43），无论是否存在脑转移，都有更长的持续缓解时间和更深的肿瘤缓解 Alectinib尽管中位治疗时间更长，但其有更好的耐受性，更加强化了ALK+NSCLC患者的一线治疗地位56总结 在免疫治疗元年，对于驱动基因阳性人群，TKI的治疗地位无可撼动 对于EGFR阳性人群，一线治疗方案多种，可根据临床实际，选择一代TKI联合治疗、二/三代TKI单药等方案 对于ALK阳性人群的一线治疗选择，也和EGFR-TKI一样存在如何排兵布阵的问题 优化一线治疗、综合多种治疗方案和手段，最终使患者OS获益是临床医生最大的需求57