第三章水产药物.ppt

1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学p内容提要内容提要 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 第二节第二节 时时-量曲线与药动学参数量曲线与药动学参数 第三节第三节 药物剂量的设计药物剂量的设计p重点重点 生物转化生物转化 药动学常用参数及其意义药动学常用参数及其意义 稳态血药浓度稳态血药浓度药物代谢动力学药物代谢动力学p药理学药理学PharmacologyPharmacology 是研究药物与机体（含病原体和肿瘤）相是研究药物与机体（含病原体和肿瘤）相互作用及其作用规律的学科。互作用及其作用规律的学科。n药物效应动力学（药效学）药物效应动力学（药效学）Pharmacodynami

2、csPharmacodynamicsn药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学药动学）PharmacokineticsPharmacokinetics 研究药物的吸收、分布、转化和排泄等体内过研究药物的吸收、分布、转化和排泄等体内过程以及体内药物浓度随时间变化的规律。程以及体内药物浓度随时间变化的规律。p药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 生物转化（药物代谢）生物转化（药物代谢）排泄排泄p药物的跨膜转运药物的跨膜转运 TransmembraneTransmembrane transport transport 指药物通过生物膜的过程。指药物通过生物膜的过程。第一节第一节 药物的体内过

3、程药物的体内过程药物消除药物消除药物的跨膜转运药物的跨膜转运p被动转运被动转运 Passive transportPassive transportn简单扩散简单扩散 Simple diffusionSimple diffusion：脂溶性药物顺浓度：脂溶性药物顺浓度梯度通过生物膜，即梯度通过生物膜，即脂溶扩散脂溶扩散Lipid diffusionLipid diffusion。n滤过扩散滤过扩散 Filtration diffusionFiltration diffusion：小分子水溶性物：小分子水溶性物质借助流体静压和渗透压穿过生物膜的孔膜。质借助流体静压和渗透压穿过生物膜的孔膜。n易化

4、扩散易化扩散 Facilitated diffusionFacilitated diffusion：顺浓度梯度的：顺浓度梯度的载体转运载体转运Carrier-mediated transportCarrier-mediated transport。p主动转运主动转运Active transportActive transport药物的跨膜转运药物的跨膜转运p被动转运被动转运 Passive transportPassive transportn简单扩散简单扩散 Simple diffusionSimple diffusion：脂溶性药物顺浓度：脂溶性药物顺浓度梯度通过生物膜，即梯度通过生物膜，

5、即脂溶扩散脂溶扩散Lipid diffusionLipid diffusion。n滤过扩散滤过扩散 Filtration diffusionFiltration diffusion：小分子水溶性物：小分子水溶性物质借助流体静压和渗透压穿过生物膜的孔膜。质借助流体静压和渗透压穿过生物膜的孔膜。n易化扩散易化扩散 Facilitated diffusionFacilitated diffusion：顺浓度梯度的：顺浓度梯度的载体转运载体转运Carrier-mediated transportCarrier-mediated transport。p主动转运主动转运Active transportAc

6、tive transport吸收吸收 AbsorptionAbsorptionp吸收吸收是是药物自用药部位经过细胞组成的屏药物自用药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。蔽膜进入血液循环的过程。p大多数药物通过大多数药物通过简单扩散简单扩散吸收。吸收。p绝大多数药物是弱酸性或弱碱性的非极性绝大多数药物是弱酸性或弱碱性的非极性有机化合物有机化合物，在体液中部分解离，以解离，在体液中部分解离，以解离型和非解离型两种形式存在。型和非解离型两种形式存在。离子障离子障 Ion trappingIon trappingp离子型药物不能离子型药物不能自由穿透生物膜自由穿透生物膜而被限制在生物而被限制在

7、生物膜的一侧。膜的一侧。影响简单扩散的因素影响简单扩散的因素p药物脂溶性（油水分配系数）药物脂溶性（油水分配系数）p药物的解离度药物的解离度n最终由药物最终由药物p pK Ka a值值与所在环境与所在环境pH pH 值决定。值决定。np pK Ka a是解离常数的负对数，指是解离常数的负对数，指50%50%药物解离时药物解离时溶液的溶液的pH pH 值。各药物都有其固定的值。各药物都有其固定的p pK Ka a值。值。n一般规律：一般规律：弱酸性药物在酸性体液中解离少，弱酸性药物在酸性体液中解离少，容易透过细胞膜；在碱性溶液中解离多，难透容易透过细胞膜；在碱性溶液中解离多，难透过细胞膜。反之亦

8、然。过细胞膜。反之亦然。吸收吸收口服给药口服给药吸收吸收口服给药口服给药p最常用、最方便、安全有效的给药途径。最常用、最方便、安全有效的给药途径。p口服给药时固体药物不能被吸收，散剂、口服给药时固体药物不能被吸收，散剂、微胶囊剂在消化道必须先溶解，才可能被微胶囊剂在消化道必须先溶解，才可能被吸收。吸收。p口服药物经过胃肠粘膜和毛细血管吸收后口服药物经过胃肠粘膜和毛细血管吸收后通过肝门静脉进入肝脏，再进入体循环。通过肝门静脉进入肝脏，再进入体循环。p有些药物首次通过肝脏就被酶代谢失活，有些药物首次通过肝脏就被酶代谢失活，减少了进入体循环的药量，这种现象称为减少了进入体循环的药量，这种现象称为首关

9、消除首关消除 first pass eliminationfirst pass elimination。分布分布 DistributionDistributionp分布分布是药物吸收后从血液到达机体各部位是药物吸收后从血液到达机体各部位和组织的过程。和组织的过程。吸吸收收血浆非结合药物结合药作用部位结合 游离组织存储结合 游离分布分布结合型药物结合型药物p药物进入体循环后部分与血浆蛋白可逆性药物进入体循环后部分与血浆蛋白可逆性结合。与血浆蛋白结合的药物称为结合。与血浆蛋白结合的药物称为结合型结合型药物药物Bound drug,Bound drug,未结合的药物称为未结合的药物称为游离型游离型药

10、物药物Free drugFree drugp结合型药物结合型药物暂时暂时失去药理作用、不能跨膜失去药理作用、不能跨膜转运、不能代谢排泄转运、不能代谢排泄。分布分布再分布与假平衡再分布与假平衡p吸收的药物首先分布到血流量大、与药物吸收的药物首先分布到血流量大、与药物亲和力高的组织器官，然后向血流量小、亲和力高的组织器官，然后向血流量小、与药物亲和力低的组织转移，这种现象称与药物亲和力低的组织转移，这种现象称为为再分布再分布。p经过一段时间后，血药浓度趋向经过一段时间后，血药浓度趋向“稳定稳定”，分布达到分布达到“平衡平衡”，由于各组织中的药物，由于各组织中的药物并不均等，血浆药物浓度与组织内药物

11、浓并不均等，血浆药物浓度与组织内药物浓度也不均等，故称这种平衡为度也不均等，故称这种平衡为假平衡假平衡。分布分布血脑屏障血脑屏障p药物的分布与药物的理化性质、组织血流药物的分布与药物的理化性质、组织血流量、药物与组织的亲和力、量、药物与组织的亲和力、特殊屏障特殊屏障等有等有关。关。p血脑屏障血脑屏障blood-brain barrierblood-brain barrier 脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有星状细胞层包围，仅让脂溶性物质通还有星状细胞层包围，仅让脂溶性物质通过，其他大分子物质或离子难以通过，形过，其他大分子物质或离子难以通过，形成

12、保护大脑的屏障。成保护大脑的屏障。生物转化生物转化 BiotransformationBiotransformationp又称又称药物代谢药物代谢 drug metabolismdrug metabolism 指药物（外来活性物质指药物（外来活性物质 xenobioticxenobiotic）在体内）在体内发生的化学变化。发生的化学变化。p转化的主要部位是转化的主要部位是肝脏肝脏。p多数药物被灭活，少数药物被活化。所以，多数药物被灭活，少数药物被活化。所以，生物转化生物转化 解毒过程解毒过程。p通常是低极性、脂溶性物质转变为极性、通常是低极性、脂溶性物质转变为极性、水溶性物质的过程，分为两步进

13、行。水溶性物质的过程，分为两步进行。相反应与相反应与相反应相反应p相反应相反应指药物经过氧化、还原或水解，指药物经过氧化、还原或水解，极性增强的过程。极性增强的过程。p相反应相反应，即结合反应，指，即结合反应，指相反应形成相反应形成的代谢产物与体内水溶性较大的内源性物的代谢产物与体内水溶性较大的内源性物质（如质（如葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等酸等）在相应基团转移酶催化下结合。）在相应基团转移酶催化下结合。药酶与药酶诱导剂、抑制剂药酶与药酶诱导剂、抑制剂p药酶药酶：代谢药物的酶系统：代谢药物的酶系统p肝药酶肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素：肝脏微粒体的细胞色素P-

14、450P-450酶系酶系统，故又称统，故又称微粒体酶微粒体酶。p使肝药酶活性增加或合成加速的药物称为使肝药酶活性增加或合成加速的药物称为药酶诱导剂药酶诱导剂。p使肝药酶活性降低或合成减慢的药物称为使肝药酶活性降低或合成减慢的药物称为药酶抑制剂药酶抑制剂。排泄排泄 ExcretionExcretionp药物排泄指药物原型及其代谢产物排出体药物排泄指药物原型及其代谢产物排出体外的过程。外的过程。p肾脏是主要的药物排泄器官。肾脏是主要的药物排泄器官。p药物经肾排泄的方式药物经肾排泄的方式n肾小球过滤肾小球过滤n肾小管再吸收肾小管再吸收n肾小管主动分泌（耗能的载体转运）肾小管主动分泌（耗能的载体转运）

15、p肾小管重吸收可导致药时曲线肾小管重吸收可导致药时曲线双峰双峰特征。特征。胆汁排泄与肝肠循环胆汁排泄与肝肠循环p胆汁排泄：药物及其代谢产物经胆汁排入胆汁排泄：药物及其代谢产物经胆汁排入肠道后随粪便排出体外。某些药物经载体肠道后随粪便排出体外。某些药物经载体转运排入胆汁，有些药物在肝细胞内与葡转运排入胆汁，有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁。萄糖醛酸结合后分泌到胆汁。p有些经胆汁排入肠腔的药物可被肠道上皮有些经胆汁排入肠腔的药物可被肠道上皮再吸收，并经肝脏进入血液循环。这种药再吸收，并经肝脏进入血液循环。这种药物在肝、胆汁和肠之间的循环称为药物的物在肝、胆汁和肠之间的循环称为药物的肝

16、肠循环肝肠循环。药物体内过程示意图药物体内过程示意图第二节第二节 时时-量曲线与药动学参数量曲线与药动学参数p时时-量关系量关系 Time-concentration relationshipTime-concentration relationship，即即体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程，是药动学是药动学研研究的中心问题。究的中心问题。p时时-量关系通常用量关系通常用时时-量曲线量曲线Time-Time-concentration curveconcentration curve表示，即以血浆浓度为表示，即以血浆浓度为纵坐标，以时间为横坐标所作的图。纵坐标，以时间为横坐标所作的

17、图。单次口服给药后的时量曲线单次口服给药后的时量曲线潜伏期潜伏期残留期效应持续期效应持续期时间血药浓度最低中毒浓度最低有效浓度峰值浓度、达峰时间与有效期峰值浓度、达峰时间与有效期p峰值浓度峰值浓度(Peak concentration,C(Peak concentration,Cmaxmax)n用药后所能达到的最高血药浓度。用药后所能达到的最高血药浓度。p达峰时间达峰时间(Peak time,T(Peak time,Tmaxmax)n用药后血药浓度达到峰值的时间。用药后血药浓度达到峰值的时间。p有效期有效期(Effective period)(Effective period)n血药浓度超过血

18、药浓度超过MECMEC但低于但低于MTCMTC的时间。的时间。p曲线下面积（曲线下面积（Area under the curve,AUC)Area under the curve,AUC)n血药浓度血药浓度(C)(C)随时间随时间(t)(t)变化的积，反映进入体循变化的积，反映进入体循环药物的相对量。环药物的相对量。药物消除动力学药物消除动力学p药物消除动力学指药物消除的速率过程。药物消除动力学指药物消除的速率过程。p一级消除动力学一级消除动力学 单位时间内消除的药量与血药浓度成正比，单位时间内消除的药量与血药浓度成正比，即药物消除的百分率不变，又称为即药物消除的百分率不变，又称为恒比消恒比消

19、除除。p零级消除动力学零级消除动力学 单位时间内药物消除的量不变，与血药浓单位时间内药物消除的量不变，与血药浓度无关，又称为度无关，又称为恒量消除恒量消除。消除半衰期消除半衰期 t t1/21/2p消除半衰期消除半衰期 Elimination half-life timeElimination half-life timen生物半衰期指药效下降一半所需要的时间；生物半衰期指药效下降一半所需要的时间；n血浆半衰期血浆半衰期指药物在体内分布达到平衡后血药指药物在体内分布达到平衡后血药浓度下降一半时所需要的时间。浓度下降一半时所需要的时间。p是表述药物在体内消除快慢的重要参数是表述药物在体内消除快慢

20、的重要参数p绝大多数药物的消除属一级消除动力学绝大多数药物的消除属一级消除动力学p一级消除动力学的一级消除动力学的t t1/21/2为固定值为固定值t t 1/21/2的意义的意义p是确定某药给药间隔时间的主要依据是确定某药给药间隔时间的主要依据nt t1/21/2短则给药间隔短，短则给药间隔短，t t1/21/2长则给药间隔长。长则给药间隔长。p预测达到稳态血药浓度的时间预测达到稳态血药浓度的时间n恒速静脉滴注或分次恒量给药，经恒速静脉滴注或分次恒量给药，经5 5个个t t1/21/2，消，消除速度与给药速度几乎相等，即达到稳态血药除速度与给药速度几乎相等，即达到稳态血药浓度。浓度。p预测药

21、物基本消除的时间预测药物基本消除的时间n停药时间达停药时间达5 5个个t t1/21/2后，药量消除达后，药量消除达95%95%以上，以上，即药物基本消除。即药物基本消除。生物利用度生物利用度 BioavailabilityBioavailabilityp用用F F（a fraction of dose a fraction of dose）表示）表示 指血管外给药时，药物被机体吸收进入体循指血管外给药时，药物被机体吸收进入体循环的相对量（百分率）和速率。环的相对量（百分率）和速率。吸收进入体循环的药量吸收进入体循环的药量 给药量给药量F=F=100%100%绝对生物利用度绝对生物利用度 F

22、F口服等量药物后的口服等量药物后的AUCAUC静注等量药物后的静注等量药物后的AUCAUCF=F=100%100%相对生物利用度相对生物利用度 FrFr受试药受试药AUCAUC标准药标准药AUCAUCFr Fr=100%100%p评价厂家药物制剂质量的重要标准之一。评价厂家药物制剂质量的重要标准之一。影响影响生物利用度的因素生物利用度的因素p药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂、生产工艺等。赋型剂、生产工艺等。p机体状况（不同生理或病理条件下）机体状况（不同生理或病理条件下）某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较（F值Cmax、Tmax）生物等效生

23、物等效 BioequivalenceBioequivalencep指两个药学相同的药品，他们所含的有效指两个药学相同的药品，他们所含的有效成分具有相同的生物利用度。成分具有相同的生物利用度。Drug A:Cmax=8.1 mg/L;Tmax=2.6 h;AUC=124.9mg.h/LDrug B:Cmax=7.6 mg/L;Tmax=2.1 h;AUC=112.4 mg.h/L表观分布容积表观分布容积 V Vd dV Vd d =A A（药物总量）药物总量）C C（血药浓度）血药浓度）pApparent volume of distributionApparent volume of dist

24、ributionp药物在体内达到平衡后，按血药浓度（药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C C）推测体内药物总量（推测体内药物总量（A A）在）在理论上理论上应占有的应占有的液体容积。液体容积。V Vd d的意义的意义p推算欲达有效血药浓度应给药的剂量。推算欲达有效血药浓度应给药的剂量。p提示药物在血液及组织中的相对量。提示药物在血液及组织中的相对量。nV Vd d值大，药物与组织蛋白结合多，主要分布于值大，药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液和组织间液。细胞内液和组织间液。nV Vd d值小，药物与血浆蛋白结合多，较集中于血值小，药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。浆。清除率清除率 cle

25、aranceclearance，CLCLp又称血浆清除率，指单位时间内能把多少又称血浆清除率，指单位时间内能把多少表观分布容积血中的药物全部清除，单位表观分布容积血中的药物全部清除，单位是是L Lh h-1-1或或mlmlminmin-1-1。pCLCL是肝、肾等器官的药物清除率的总和，是肝、肾等器官的药物清除率的总和，反应机体消除药物能力的大小。反应机体消除药物能力的大小。CLCL=K=Ke e V Vd d 第三节第三节 药物剂量的设计药物剂量的设计p大多数药物均需要多次给药。大多数药物均需要多次给药。多次给药的多次给药的时时-量关系？量关系？p合理的给药方案是要使稳态血药浓度维持合理的给

26、药方案是要使稳态血药浓度维持在一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度在一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围。范围。n如何计算维持量（间歇给药时每次给药的药如何计算维持量（间歇给药时每次给药的药量）？量）？n如何使稳态血药浓度提前产生以迅速控制病情？如何使稳态血药浓度提前产生以迅速控制病情？多次给药的时多次给药的时-量曲线量曲线0 01 12 23 31 12 24 45 56 6C Cn n t t1/21/2CmaxCmaxCminCmin稳态血药浓度稳态血药浓度 CssCssp每隔一个每隔一个t t1/21/2恒量给药一次，血药浓度会逐恒量给药一次，血药浓度会逐渐增高渐增高，经过，经过5 5

27、个个t t1/21/2后，血药浓度维持在一后，血药浓度维持在一个相对稳定的水平（给药量与消除量达到个相对稳定的水平（给药量与消除量达到相对的动态平衡），称之为相对的动态平衡），称之为稳态血药浓度稳态血药浓度（Steady state concentrationSteady state concentration，CssCss）或坪）或坪值。值。维持量维持量p临床多采用间歇给药或维持静脉滴注，使临床多采用间歇给药或维持静脉滴注，使CssCss维持在治疗浓度范围。维持在治疗浓度范围。p药物药物维持量计算公式：维持量计算公式：D/t=CLD/t=CLCssCss/F/F （D D为给药量；为给药量；

28、t t为给药间隔时间；为给药间隔时间；CLCL为清除为清除率；率；CssCss为为稳态血药浓度稳态血药浓度；F F为生物利用度）为生物利用度）pt t越长，药物浓度波动越大；越长，药物浓度波动越大；t t越短，波动越越短，波动越小。小。t t为一个为一个t t1/21/2时，波动为两倍，一般可为时，波动为两倍，一般可为机体耐受。机体耐受。负荷量负荷量 Loading dosep负荷量即负荷量即首次剂量加大，然后再给予维持首次剂量加大，然后再给予维持量，使稳态血药浓度提前产生。量，使稳态血药浓度提前产生。p有效、安全、快速达到稳态的方法是：每有效、安全、快速达到稳态的方法是：每一个一个t t1/21/2给予半个有效量，给予半个有效量，首次剂量加倍。首次剂量加倍。房室模型概念房室模型概念p房室模型房室模型Compartment modelCompartment model 是将机体视为一个系统，系统内部按动力学是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干特点分为若干房室房室，凡摄取或消除药物速，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。率相似的组织器官均可划为同一房室。一室模型一室模型二室模型二室模型周边室中央室