立体有机化学Chapter01有机立体化学课件.pptx

1、1第一章第一章 绪绪 论论一一.立体结构在有机化学研究中的重要性立体结构在有机化学研究中的重要性1.1.生物活性分子的立体异构与药性生物活性分子的立体异构与药性1.1 天然产物天然产物结构及其生理活性结构及其生理活性1.2 合成药物合成药物结构与活性结构与活性2天然产物结构与活性天然产物结构与活性Science,143,474(1964);144,1100(1964)竹外桃花三两枝，竹外桃花三两枝，春江水暖鸭先知。春江水暖鸭先知。蒌蒿满地芦芽短，蒌蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时。正是河豚欲上时。苏东坡苏东坡 Tetradotoxin河豚毒素河豚毒素OOOHOHHO10NHNHNH22134567

2、11OH9HO8河豚毒素河豚毒素在医疗上用于治疗在医疗上用于治疗癌症癌症、镇痛镇痛、止喘、镇痉、止痒止喘、镇痉、止痒，对痢疾对痢疾杆菌杆菌、伤寒、伤寒杆菌、杆菌、葡萄球菌葡萄球菌、链球菌链球菌、霍乱霍乱弧菌均弧菌均有抑制作用，可以有抑制作用，可以防治防治流感流感。国际市场。国际市场上，结晶纯河豚毒素高达上，结晶纯河豚毒素高达1717万美元万美元/克克。C9：S-构型构型 剧毒剧毒 R-构型构型 毒性小毒性小蝾螈蝾螈 3天然产物结构与活性天然产物结构与活性Tetrahedron,42,89(1986)十几种立体异构十几种立体异构体中活性最高者体中活性最高者 植物黄花蒿植物黄花蒿 中的抗疟有效成分

3、中的抗疟有效成分 青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素OH3COOOCH3HCH3OHH4 Acta.chim.sinical,40,557(1982)Acta.pharm.sinical,19,81(1984)我国独立创制的新药我国独立创制的新药青蒿素青蒿素OH3COOOCH3HCH3OHHOH3COOOCH3HCH3OCH3HH蒿甲醚蒿甲醚衍生化衍生化天然产物结构与活性天然产物结构与活性5天然产物结构与活性天然产物结构与活性JACS,114,3475(1992);TL,34,3251(1993);TL,34,4477(1993).EpibatidineHNNClH呃瓜多尔呃瓜多尔三三色色蛙蛙毒液成份毒

4、液成份镇痛作用是吗啡镇痛作用是吗啡的的200-500倍倍6天然产物结构与活性天然产物结构与活性 OOHHOOHOAcBzOHAcOOOONHBzPh紫杉醇紫杉醇 TaxolChem.&Eng.News,69,11(1991)Holton,R.A.,JACS,116,1597(1994)Nicolaou,K.C.,JCS,(1994)JACS,117,624(1995)天然抗癌剂天然抗癌剂，广泛地用于治疗广泛地用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌子宫癌、乳腺癌和肺癌;紫杉树中仅含紫杉树中仅含0.1%;该树木生长十分缓慢。该树木生长十分缓慢。紫杉（紫杉（红豆杉红豆杉）7天然产物结构与活性天然产物结构与活性

5、OH3COOOOHCH3辛伐他汀辛伐他汀Synthesis,1014(1995)真菌提取物真菌提取物,降血脂，降胆固醇，预防和降血脂，降胆固醇，预防和治疗冠心病、动脉粥样硬化治疗冠心病、动脉粥样硬化28亿亿$/年售最畅销年售最畅销2/25Simvastatin真菌真菌8天然产物结构与活性天然产物结构与活性NNOOOOH20喜树碱喜树碱Camptothecin喜树中分离出的抗癌物喜树中分离出的抗癌物主产中国主产中国喜树喜树具有具有抗癌抗癌、散结散结、破血化瘀破血化瘀等等功效，用于多种肿瘤功效，用于多种肿瘤胃癌、胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治疗、康复。瘤等的治疗

6、、康复。手性中心手性中心C20 (S)-构型构型有有效效 (R)-构型构型无无效效9天然产物结构与活性天然产物结构与活性OSNMeOOHR(H,Me)MeOHOOMeEpothilones A-F埃坡霉素埃坡霉素可能比可能比Taxol更有效的抗癌药物更有效的抗癌药物Science,287,Jan.28(2000)能能强烈抑制乳腺癌强烈抑制乳腺癌、直肠癌直肠癌等细胞株等细胞株,其抗癌机制紫杉醇其抗癌机制紫杉醇(taxol)相类似相类似,把该把该产物归为抗肿瘤抗生素之行列也是可产物归为抗肿瘤抗生素之行列也是可行的。它干扰癌细胞分裂繁衍行的。它干扰癌细胞分裂繁衍,具有具有广广谱抗癌谱抗癌效果效果,并

7、有良好的水溶性并有良好的水溶性,对那对那些耐紫杉醇的癌细胞具有高的活性些耐紫杉醇的癌细胞具有高的活性。黏细菌、黏球菌黏细菌、黏球菌纤维堆囊菌纤维堆囊菌 (HOCH2)10天然产物结构与活性天然产物结构与活性含含71个手性中心个手性中心海葵毒素海葵毒素Palytoxin具有抗癌、溶血具有抗癌、溶血等多种生物活性等多种生物活性 11天然产物结构与活性天然产物结构与活性actinomycete 放射菌放射菌红霉素红霉素Erythromycin Azithromycin阿奇霉素阿奇霉素12美登素美登素Maytansine天然产物结构与活性天然产物结构与活性美登素美登素对各种对各种肿瘤肿瘤，如，如L-1

8、210、P-388白血病白血病、S-180、W-256、路易斯肺癌路易斯肺癌和和体外鼻咽癌体外鼻咽癌等等均有显著疗效。均有显著疗效。*H3COClNCH3OOCH3NHOOCH3OCH3OHONCH3OCH3CH3CH3O密花美登木密花美登木 13 FK506(免疫活性化物）免疫活性化物）天然产物结构与活性天然产物结构与活性Tacrolimus(also FK-506 or Fujimycin）具有十分强大的免疫抑制作用，具有十分强大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用约是环孢素其免疫抑制作用约是环孢素A的的10-100倍。倍。1989年首次将其应用于临床肝年首次将其应用于临床肝脏移植后，脏移植后，

9、FK506已广泛的应已广泛的应用于用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺肺等等实体器官的移植中实体器官的移植中。由筑波链霉菌，通过酦酵、由筑波链霉菌，通过酦酵、纯化分离出的有效成分！纯化分离出的有效成分！14（1）对映体）对映体药效药效差别大差别大合成药物合成药物ArC*CH3COOHHJACS,100,5833(1988)Ar 药效药效S/R=36S/R=29NaproxenIbuprofenMeOi-Bu15合成药物合成药物（2）对映体）对映体药效药效相反相反NHNHCH*C2H5i-BuMeOOOAnn.Rev.Pharmacol.Toxical,21,83(1981)巴

10、比妥酸盐巴比妥酸盐S()催眠镇痛催眠镇痛R(+)兴奋剂，兴奋剂，引起惊厥和痉挛引起惊厥和痉挛16(3)对映体对映体之一有严重之一有严重毒副作用毒副作用合成药物合成药物NOO*NHOO镇静剂（孕妇用）镇静剂（孕妇用）R和和S都有效都有效S-S-有严重胎毒性致畸性有严重胎毒性致畸性（2万多婴儿畸形）万多婴儿畸形）Thalidomide(反应停）反应停）Drug Res,29,1640(1979)17（4）对映体之间）对映体之间药理作用药理作用不同不同合成药物合成药物ONHOHS-治疗心脏病治疗心脏病R-男性避孕药男性避孕药Propanolol(S-心得安）心得安）Chem.in britain,8

11、47(1988)18（5）两种对映体两种对映体协同作用协同作用合成药物合成药物OClClSHOOCO混合使用，可避混合使用，可避免血中尿酸过高免血中尿酸过高引起心血管病、引起心血管病、肾脏病、风湿疼肾脏病、风湿疼痛等疾病。痛等疾病。Indacrynic Acid(+)利尿利尿()促进促进尿酸排泄尿酸排泄19二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别Paclobutrazol(2R,3R)-杀菌剂杀菌剂(2S,3S)-植物生长调节剂植物生长调节剂CH*NNNH2CCH*t-BuOHCl2320二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别二、其他精细化学品光

12、学异构体的生物活性差别*OHMe Sucatol(甲虫聚集信息素）甲虫聚集信息素）JCS,Perkin Trans.1.69(1982)100%S-无活性无活性65%S+35%R活性最大活性最大21二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别*HO香料香料 R-(-)-薄荷香薄荷香 S-(+)-霉味霉味O*NH2OHNH2O天冬酰胺天冬酰胺,非糖甜味剂非糖甜味剂(S)-甜味甜味(R)-苦味苦味Sciense,172,1043(1971)22 1、旋光高聚物旋光高聚物三、材料科学与立体化学三、材料科学与立体化学*OOPhC2H5开环聚合开环聚合polyme

13、r除了高除了高m.p.外，特殊的光，电，机械性能外，特殊的光，电，机械性能.m.p.1 m.p.2=130oCdl m.p.2optical pure m.p.1232.液晶（液晶（liquid crystal，LC）三、材料科学与立体化学三、材料科学与立体化学光信号的记录、储存、显示光信号的记录、储存、显示巨大用途巨大用途COOCH*PhCH2OOCC5H11C5H11R-异构体异构体液晶液晶 25400$/Kg243.非线性光学材料非线性光学材料(nonlinear optical material,NLO)三、材料科学与立体化学三、材料科学与立体化学激光器激光器、倍频器件倍频器件、激光唱

14、盘激光唱盘、彩色打印彩色打印、大型计算大型计算机光开关机光开关、红外成像红外成像、纤维光学纤维光学 范围广阔的高范围广阔的高技术领域都有重要应用。技术领域都有重要应用。福建物构所陈创天等研发的偏硼酸盐福建物构所陈创天等研发的偏硼酸盐（BBO）晶体）晶体 1000$/cm3 介质极化率介质极化率P与场强的关系可写成与场强的关系可写成:P1E2E23E3 非线性效应是非线性效应是 E E 项及更高幂次项起作用的结果。项及更高幂次项起作用的结果。25倍频器件要求倍频器件要求高的高的SHG(Second Harmonic Generation)高极性分子（高极性分子（低的分子内电荷转移能低的分子内电荷

15、转移能）大的共扼体系大的共扼体系，一端有一端有强吸电子基强吸电子基，另一端有另一端有强给电子基强给电子基!D-A 模型模型例如例如H2NNO2CCCNCNH2NH2N非线性光学材料非线性光学材料26分子极性高还不能保证生成的晶体分子极性高还不能保证生成的晶体SHG高（反平行排列）高（反平行排列）二阶电磁化率二阶电磁化率 0统计平均：仅统计平均：仅29%有机晶体非中心对称有机晶体非中心对称100%非中心对称（高非中心对称（高SHG)引入不对称中心（分子晶体工程）引入不对称中心（分子晶体工程）非线性光学材料非线性光学材料27例如例如H2NNO2PhC*C*NCH3CH3OHHHHOC*HNCH3H

16、*NCH2OHMol.Cryst.liq.Cryst.156,275(1988)SHG=140150非线性光学材料非线性光学材料D=GDNO2G衍生化衍生化28四、生命科学与立体化学四、生命科学与立体化学为什么取为什么取 L 氨基酸氨基酸,而不是而不是D?！构成生物机体的三种重要成份都与手性密切相关！构成生物机体的三种重要成份都与手性密切相关！O(OH)HOHHHHOB 核酸核酸 D-核糖核糖 D-脱氧核糖脱氧核糖RNA(-苷苷)DNA(-苷苷)大多大多D-糖糖,特别是特别是D-(+)-葡萄糖葡萄糖碳水化合物碳水化合物 纤维素纤维素 淀粉淀粉蛋白质蛋白质 L-氨基酸氨基酸生命起源生命起源29酶

17、酶激素激素维生素维生素立体结构立体结构生命过程中的重要作用生命过程中的重要作用生物机体生物机体本身本身就是一个巨大就是一个巨大的的手性材料源手性材料源与生物机体与生物机体直接发生作用的有机物直接发生作用的有机物都有都有立体立体选择性选择性，不但与，不但与构型构型，还与，还与构象构象有重要关系有重要关系生命科学与立体化学生命科学与立体化学301984:美国美国FDA审批审批手性手性新药要求：新药要求：对映体分开，分别进行药效、毒性、代谢等对映体分开，分别进行药效、毒性、代谢等试验，然后决定是以单一对映体上市或试验，然后决定是以单一对映体上市或dl-体。体。1994:33种批准上市的新药中，种批准

18、上市的新药中，21种是手性药种是手性药2000:手性药年销售额手性药年销售额1233亿亿$，占总销额，占总销额 （3900亿亿$）1/3；其他手性精细化学品；其他手性精细化学品 66.3亿亿$，每年还以，每年还以 20%增长。增长。Chem&Eng News,1995,44,OCT 9Chem&Eng News,2001,45,MAY 14生命科学与立体化学生命科学与立体化学31生命科学与立体化学生命科学与立体化学87-96:国家自然科学基金重大项目国家自然科学基金重大项目5项手性药物项手性药物 的化学与生物学研究的化学与生物学研究（500万元万元）其余项目共其余项目共720万元万元2001：

19、诺贝尔化学奖授予诺贝尔化学奖授予Noyori,R.日本东京大学教授日本东京大学教授 不对称催化氢化不对称催化氢化Knowles,W.S.孟山多公司高级研究员孟山多公司高级研究员 催化加氢，生产催化加氢，生产L-多巴多巴Sharless，K.B MIT教授教授，不对称环氧化不对称环氧化32二、立体化学基础知识二、立体化学基础知识1、立体异构体分类中的一些定义、立体异构体分类中的一些定义Achiral 分子与它的映象可以重合分子与它的映象可以重合Chiral 分子与它的映象不能重合分子与它的映象不能重合Composition 一种由物质的分子式规定的性质一种由物质的分子式规定的性质例如例如：C6H

20、12O6Constitution(构造构造)指分子内所有原子的排列顺指分子内所有原子的排列顺序，但序，但不包括原子或基团在空间的取向不包括原子或基团在空间的取向Structure（结构结构)分子内所有原子的完整排列分子内所有原子的完整排列方式。不但包括连接方式，而且还方式。不但包括连接方式，而且还包括他们包括他们在空间的取向在空间的取向.33不是对映关系的立体异不是对映关系的立体异构体构体(双手性中心，顺反双手性中心，顺反)互为实物和映象的互为实物和映象的关系但又不能重合关系但又不能重合isomers same connectivity?NOYESenantiomersYES对映异构体对映异构

21、体diastereomersNO非对映异构体非对映异构体nonsuperposible mirror image structure?stereoisomers 立体异构体立体异构体constitutinal isomers构造构造异构体异构体立体异构体分类立体异构体分类Isomers 两种物质有相同组成，但有不同的性质两种物质有相同组成，但有不同的性质异构体异构体34conformers构象异构体构象异构体两个不同的空间相对位置关系，两个不同的空间相对位置关系，其差别仅在于其差别仅在于绕一个或几个单键绕一个或几个单键旋转旋转，瞬间处于不同能量极低点，瞬间处于不同能量极低点的形象（被一个的形象

22、（被一个KT能垒分开。能垒分开。分子常温下的热运动的动能即可分子常温下的热运动的动能即可克服）克服）构型异构体构型异构体只有通过只有通过化学键的断裂化学键的断裂才能互变的异构体才能互变的异构体configuration isomers立体异构体分类立体异构体分类352、含手型轴分子的绝对构型含手型轴分子的绝对构型HOOCCCClCHCOOHHCOOHClCOOHR（P）NO2COOHNO2COOHNO2COOHNO2HOOCS（M）36思考题：思考题：判断下列化合物的绝对构型判断下列化合物的绝对构型含手型轴分子的绝对构型含手型轴分子的绝对构型NOHMeCOOHXXA:X=HB:X=Br373、

23、前手性（氢、前手性（氢,基团基团,面）的构型判定面）的构型判定前手性前手性氢氢（对映异构关系）（对映异构关系）构型判定构型判定HMeCOOHHDMeCOOHHpro-R顺时针顺时针Hpro-S逆时针逆时针H对映对映异构关系异构关系38前手性基团前手性基团构型判定构型判定OHHOOCCH3CH3OHHOOCCD3CH3CH3pro-R顺时针顺时针CH3pro-S逆时针逆时针对映对映异构关系异构关系39OHOHHHOCH3CH3pro-Spro-Rpro-Spro-R前手性基团前手性基团构型判定构型判定 非对映非对映异构关系异构关系的的前手性前手性基团基团对手性对手性或或非手性非手性试剂的试剂的

24、作用都不同；作用都不同；对映对映异构关系异构关系的的前手性前手性基团基团仅对手性试剂仅对手性试剂的作用不同的作用不同!非对映非对映异构关系异构关系40前手性面前手性面构型判定构型判定pro-Rpro-Ssi-facere-faceHOCH341HOCH3前手性面前手性面pro-SHODCH3HenzymeD(NaBD4)S-构型构型从从si面进攻面进攻42并非并非任何基团从任何基团从si面进攻面进攻羰基，羰基，加成产物加成产物都是都是S-构型构型前手性面前手性面enzymeCNR-构型构型HOCNCH3HHOCH3pro-S从从si面进攻面进攻43R1CR2CR3R412对烯烃：对烯烃：要同时判定要同时判定C1处处 和和C2处的处的前手性面前手性面思考题思考题CH3HCH3CH3CH1234567判定：判定：1.C5 上两个上两个H的前手性的前手性2.C7上两个甲基的前手性上两个甲基的前手性3.从前向后看从前向后看C3处，处，C4处的前手性面处的前手性面前手性面前手性面