聚乙二醇重组人生长激素使用的安全性问题分析课件.ppt

1、聚乙二醇重组人生长激素聚乙二醇重组人生长激素使用的使用的安全性问题分析安全性问题分析内内 容容PEG-rhGH PEG-rhGH 不会导致药物蓄积不会导致药物蓄积4 4脉冲式分泌对生长激素作用的影响脉冲式分泌对生长激素作用的影响1 1PEG-rhGH PEG-rhGH 与常规与常规rhGH rhGH 不良反应谱比较不良反应谱比较PEGPEG化学修饰的安全性问题化学修饰的安全性问题3 3长期高生长激素水平可能带来的影响长期高生长激素水平可能带来的影响2 25 5长效生长激素研制的必要性长效生长激素研制的必要性人体人体GH的分泌是脉冲式的，但并非的分泌是脉冲式的，但并非单一脉冲，全天共有单一脉冲，

2、全天共有7次以上重要的次以上重要的脉冲，其中晚间深睡眠时脉冲，其中晚间深睡眠时3到到4次，每次，每次间隔次间隔2小时左右小时左右正常生长激素分泌情况正常生长激素分泌情况lGH 通过通过IGF-I 起到促生长的作用起到促生长的作用l与与GH不同，血中不同，血中IGF-I 水平是相对比较稳定的水平是相对比较稳定的正常正常GHGH的作用途径的作用途径注：注：AN，anabolic effect；GLU，glucose utilization;LIP,lipogenesisGHD 患者在单次注射患者在单次注射rhGH后血清后血清GH 浓度在浓度在1小时内即降至基线水平，并不小时内即降至基线水平，并不能

3、真正模拟人体能真正模拟人体GH 多次脉冲式分泌多次脉冲式分泌u1985年年rhGH问世后，因为模拟人体脉冲的多次问世后，因为模拟人体脉冲的多次rhGH 注射在临床不具注射在临床不具有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作用用uGHD 患者中的研究表明患者中的研究表明:每日每日2次和每日次和每日1次次rhGH 注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优势势1 与每日晨时注射与每日晨时注射rhGH 相比，发现每日睡前注射能够获得更接近正常生相比，发现每日睡前注射能够获得更接近正

4、常生理水平的循环理水平的循环IGF-I浓度和相关的代谢水平浓度和相关的代谢水平21 Phillip M,et al.Acta Paediatr 1998,87:518-520.2 Jorgensen JOL,et al.J Clin Endocrinol Metab.1990;70:207-14目前目前rhGH 注射并未真正模仿人体注射并未真正模仿人体GH 脉冲式释放脉冲式释放1of the 2 bolusesIn 2patients1 of the 8 bolusesIn 2patientsJorgensen JOL,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70

5、:1616-1623 不同方法不同方法rhGH治疗时血清治疗时血清GH 水平水平三个试验组三个试验组每日每日2次次GH iv (20：00 和和02：00)每日每日8次次GH iv (20：00至次日至次日17：00，每隔，每隔3小时小时1次，模拟正常人体多次脉冲次，模拟正常人体多次脉冲)持续静脉注射持续静脉注射(20：00-20：00)总剂量总剂量2IU/d2 boluses8 bolusesInfusion不同方法不同方法rhGH治疗时血清治疗时血清IGF-I 水平水平Jrgensen JOL,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623

6、三个试验组三个试验组每日每日2次次GH iv (20：00 和和02：00)每日每日8次次GH iv (20：00至次日至次日17：00，每隔，每隔3小时小时1次次)持续静脉注射持续静脉注射(20：00-20：00)总剂量总剂量2IU/du与每日与每日2次次rhGH 注射相比，模拟正常人体多次注射相比，模拟正常人体多次GH 脉冲的每日脉冲的每日8次次rhGH 注射能够获得更高的，达到正常人体水平的注射能够获得更高的，达到正常人体水平的IGF-I水平水平u与每日与每日8次次rhGH注射相似，持续注射注射相似，持续注射rhGH 能够获得正常的能够获得正常的IGF-I 水平水平u长期大剂量的临床使用

7、情况证明常规长期大剂量的临床使用情况证明常规rhGH rhGH 治疗是安全的治疗是安全的u目前常规目前常规rhGH rhGH 每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的uGH GH 通过通过IGF-I IGF-I 起到促生长的作用，同时也是评价起到促生长的作用，同时也是评价GH GH 治疗安全性的重治疗安全性的重要指标要指标u与与rhGHrhGH单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的IGF-IIGF-I浓度浓度urhGHrhGH主要用于儿童主要用于儿童GHDGHD患者，而患者，而GHDGHD患者本身

8、已丧失了正常患者本身已丧失了正常GHGH脉冲式分脉冲式分泌泌u长效长效rhGH rhGH 制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血GHGH水平水平 基于以上情况，全球第一家推出基于以上情况，全球第一家推出rhGHrhGH的美国的美国GENENTECHGENENTECH公司公司(现属于罗氏公司现属于罗氏公司)推出了缓释长效的推出了缓释长效的rhGHrhGH微球制剂微球制剂(Nutropin(Nutropin DepotDepot)，并在，并在19991999年获年获FDAFDA批准上市批准上市PEG-rhGHPEG-rhGH治疗不会导致rhGHrhGH和PEG P

9、EG 分子的蓄积PEG PEG 分子在体内的代谢情况6kDa170kDa50kDa20kDa50kDaYamaoka T et al.J Pharm Sci 1994,83:601-606 A 不同分子量的不同分子量的PEG 分子在体内的代谢速率分子在体内的代谢速率B 不同分子量的不同分子量的PEG 分子的半衰期分子的半衰期50kDa 的的PEG 分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为987min(约约16hr)PEG-6,PEG-20,PEG-50,PEG-170表示表示 6kDa,20kDa,50kDa和和 170 kDa 分子量的分子量的PEG 分子

10、分子静脉注射PEGPEG分子 4 4小时后，已能够在小鼠排泄物中检测到PEG PEG 分子Yamaoka T et al.J Pharm Sci 1994,83(4):601-606PEG 分子在体内不易蓄积分子在体内不易蓄积生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积uNutropin Depot Nutropin Depot 在其临床试验中的多次注射后的峰值和在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在GHGH、IGF-IIGF-I、IGFBP-3 IGFBP-3 等的蓄积等的蓄积1 1uLB03002 rhGHLB0300

11、2 rhGH缓释剂在治疗缓释剂在治疗3 3个月后发现，与第一次用药个月后发现，与第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变显著的改变2 21.Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-47062.Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355 1812 18 2436 484205010015020025072血清血清GH 浓度浓度(ng/ml)第第8次注射后时间次注射后时间(小时小时)300第第5次注射前次注

12、射前第第6次注射前次注射前第第7次注射前次注射前第第8次注射前次注射前96 120168144PEG-rhGH 在儿童在儿童GHD 患者多次患者多次给药后不会导致生长激素的蓄积给药后不会导致生长激素的蓄积多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异产品名称产品名称/代号代号制剂方法制剂方法制造公司制造公司适应症适应症研究进展研究进展Nutropin Depot1PLGA缓释微球缓释微球Genentech 儿童儿童GHD1999年上市，年上市，2004年退市年退市LB030022透明质酸钠包裹透明质酸钠包裹的缓释微球的缓释微球LG Life Scien

13、ce儿童儿童GHD、AGHD韩国上市韩国上市欧美多中心欧美多中心III期期PEG-rhGHPEG化学修饰化学修饰金赛药业金赛药业儿童儿童GHD完成完成III期临床试验期临床试验部分长效部分长效rhGH 产品全球研究及上市简况产品全球研究及上市简况1.Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4700-6 2.Bidlingmaier M,et al.J Clin Endocrinol Metab 2006;91:29262930 三种长效制剂注射后GH GH 血药浓度的变化不同剂量不同剂量Nutropin Depot 注射后注射后血清血清G

14、H 浓度浓度1不同剂量不同剂量LB03002注射后血清注射后血清GH 浓度浓度变化比较变化比较21 Kemp SF,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240.2 Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355 AB金赛药业金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血注射后血GH浓度浓度03456721050100150200250Serum GH concentration(ng/ml)Time(days)300CrhGH0.067 mg/kg.dNutropin Depot1.5mg/

15、kg.monLB030020.5mg/kg.wk*PEG-rhGH0.2mg/kg.wkTmax(h)3.21.113.94.814.4(6.1-22.7)49.216.4Cmax(ug/L)30.173.20801574.7(35.7-181.5)303.9160.8T1/2(h)1.950.44NA10.2(7.7-12.7)27.16.3*数据以均数数据以均数 (95%CI)表示；表示；NA，not available长效长效rhGH制剂药代动力学参数比较制剂药代动力学参数比较u 长效长效rhGH 制剂使循环中制剂使循环中GH 的半衰期和达峰时间均较常规的半衰期和达峰时间均较常规rhGH

16、 制剂显著延长制剂显著延长u 长效长效rhGH制剂注射后血制剂注射后血GH 浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内三种制剂注射后三种制剂注射后IGF-I 浓度的变化浓度的变化不同剂量不同剂量Nutropin Depot 注射后血注射后血清清IGF-I 浓度浓度1不同剂量不同剂量LB03002注射后血清注射后血清IGF-I 浓度浓度变化比较变化比较21 Kemp SF,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240.2 Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-

17、355 ABC 金赛药业金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射注射后血后血GH浓度浓度0 400 300 100 200 Serum IGF-I concentration(ng/ml)0 41325Time(week)PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk金赛药业金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血注射后血IGF-I浓度浓度Cu 长效长效rhGH 制剂治疗使血清制剂治疗使血清IGF-I 水平达到正常人群水平水平达到正常人群水平u PEG-rhGH制剂治疗后获得的血制剂治疗后获得的血IGF-I浓度与常规浓度与常规rhGH 治

18、疗后无治疗后无显著差异显著差异三种制剂注射后三种制剂注射后IGFBP-3 浓度的变化浓度的变化不同剂量不同剂量Nutropin Depot 注射后血清注射后血清IGFBP-3 浓度浓度1不同剂量不同剂量LB03002注射后血清注射后血清IGFBP-3 浓度浓度变化比较变化比较21 Kemp SF,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240.2 Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355 AB0 43 12 Serum IGFBP-3 concentration(ng/L)50 41325Ti

19、me(week)PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk金赛药业金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血注射后血IGFBP-3浓度浓度Cu 长效长效rhGH 制剂治疗使血清制剂治疗使血清IGFBP-3 水平达到正常水平水平达到正常水平u PEG-rhGH制剂治疗后获得的血制剂治疗后获得的血IGFBP-3浓度与常规浓度与常规rhGH 治疗后治疗后无显著差异无显著差异u长效长效rhGH 制剂均可使循环中制剂均可使循环中GH 的半衰期和达峰时间均较常规的半衰期和达峰时间均较常规rhGH 制剂显著延长，从而使血制剂显著延长，从而使血GH 浓度在较

20、长时间内能够维持在一浓度在较长时间内能够维持在一个有效浓度范围内个有效浓度范围内urhGH 治疗的安全性与治疗的安全性与IGF-I 水平密切相关水平密切相关u长效长效rhGH 制剂治疗均能升高血清制剂治疗均能升高血清IGF-I并达到正常稳态水平，且并达到正常稳态水平，且IGF-I浓度与常规浓度与常规rhGH 治疗组无显著差异治疗组无显著差异长效长效rhGH 治疗是安全的治疗是安全的短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异NCGSNCGS以及KIGS KIGS 对短效生长激素治疗2020年的随访报道Darendeliler,F.Horm Res 2007;68(suppl 5):414

21、7Wyatt D.European Journal of Endocrinology(2004)151 S55S59u长期随访研究未发现新的不良反应发生长期随访研究未发现新的不良反应发生u研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率u比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等KIGS KIGS 对短效生长激素治疗2020年的随访报道不良反应不良反应疾病疾病 发生时间发生时间(年，中位数，年，中位数，10%-90

22、%)头痛头痛特发性特发性GHD2.2(0.17.0)器质性器质性GHD 2.5(0.110.1)特发性颅内高压特发性颅内高压特发性特发性GHD0.2(0.023.1)器质性器质性GHD 1.3(0.12.3)股骨头骺滑脱股骨头骺滑脱特发性特发性GHD0.4(0.13.0)器质性器质性GHD 1.8(0.413.1)Darendeliler,F.Horm Res 2007;68(suppl 5):4147头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程中的发生情况头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程中的发生情况长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致Nutropin Depot

23、 Nutropin Depot 的III III 期临床试验uNutropin Depot Nutropin Depot 对对7474例儿童例儿童GHD GHD 患者进行为期患者进行为期1 1年的年的IIIIII期临床试期临床试验，不设阴性或阳性对照验，不设阴性或阳性对照u7474例受试者中例受试者中6969例例 (93.2%)(93.2%)完成完成6 6个月的临床试验，个月的临床试验，5656例例(75.7%)(75.7%)完成完成1 1年的临床试验年的临床试验uNutropin DepotNutropin Depot治疗过程中出现的不良反应与之前报道的短效生长治疗过程中出现的不良反应与之前

24、报道的短效生长激素的一致激素的一致Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706Nutropin Depot Nutropin Depot 的III III 期临床试验uNutropin DepotNutropin Depot较常见不良反应为：注射局部疼痛较常见不良反应为：注射局部疼痛 (将近将近100%)100%)、头痛头痛 (13%)(13%)、恶心、恶心 (13%)(13%)、下肢痛、下肢痛 (10%)(10%)和呕吐和呕吐 (8%)(8%)u其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在其他不良反应为桥本氏甲状腺炎

25、、碱性磷酸酶升高，均在6 6个月个月内发生内发生u高剂量组高剂量组 1616人人(44%)(44%)，低剂量组，低剂量组2626人人(68%)(68%)检测抗检测抗rhGH rhGH 抗体阳抗体阳性，但滴度较低，均低于性，但滴度较低，均低于2mg/L2mg/L，不影响生长激素疗效，不影响生长激素疗效u使用使用Nutropin Depot 3Nutropin Depot 3个月后个月后IGF-IIGF-I水平达稳态水平达稳态Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706LB03002 LB03002 在欧洲的 II/IIIa I

26、I/IIIa 期 临床试验中的安全性问题u在在5151例儿童例儿童GHDGHD患者中进行的为期患者中进行的为期3 3年的临床试验年的临床试验uLB03002 LB03002 与短效生长激素不良反应疾病谱一致与短效生长激素不良反应疾病谱一致u注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，2-32-3天后自行天后自行缓解缓解u未出现药物相关抗体未出现药物相关抗体u实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似在在3 3年的治疗过程中，年的治疗过程中，LB03002 LB03002 被证明是安全的、能够良

27、被证明是安全的、能够良好耐受的好耐受的Fifth APPES Scientific Meeting,Seoul,Korea,October/November 2008 PEGPEG化生长激素 PHA-794428 PHA-794428 在成人GHD GHD 中安全性良好PHA-794428 PHA-794428 的的PK/PD PK/PD 试验中试验中u7 7例成人例成人GHD GHD 患者均能良好的耐受患者均能良好的耐受PHA-794428 PHA-794428 治疗治疗u发生发生2 2例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕u无相关抗体：无抗无相关抗体：无抗PHA-79

28、4428 PHA-794428 或抗或抗rhGH rhGH 抗体产生抗体产生u无注射部位局部反应无注射部位局部反应Abs R,et al.Horm Res 2006,65:115-154 金赛生长激素制剂的不良反应分析金赛药物信息管理系统中GHD GHD 患者不良反应报道1个月个月3个月个月6个月个月1年年1年以上年以上注射局部反应注射局部反应水肿水肿甲状腺功能低下甲状腺功能低下过敏过敏关节痛关节痛特发性颅内高压特发性颅内高压间歇性跛行间歇性跛行色素沉着色素沉着金赛药业对上市的短效生长激素，金磊金赛药业对上市的短效生长激素，金磊赛增赛增 的长期随访表明，的长期随访表明，在在GHD 儿童患者进行

29、生长激素治疗的儿童患者进行生长激素治疗的3年余时间中，未出现新的未年余时间中，未出现新的未报道过的不良反应。与药物相关不良反应，均在用药后报道过的不良反应。与药物相关不良反应，均在用药后6个月之内个月之内发生，尤其在前发生，尤其在前3个月之内个月之内N=25，随访时间：随访时间：2005年年10月月1日日-2008年年12月月20日日金赛药物信息管理系统中GHD GHD 患者不良反应报道不良反应不良反应例数例数(%)占总例数的百分比占总例数的百分比(%)平均发生时间平均发生时间(d)过敏过敏283注射部位疼痛注射部位疼痛 4163甲低甲低14111水肿水肿104015.8色素沉着色素沉着145

30、6特发性颅内高压特发性颅内高压286.5间歇性跛行间歇性跛行1445发热发热146关节痛关节痛1462恶心、呕吐恶心、呕吐2814.5合计合计2510023.41个月个月3个月个月6个月个月赛赛增增水水剂剂PEG-rhGH赛增赛增水剂水剂PEG-rhGH赛增赛增水剂水剂PEG-rhGH甲状腺功能低下甲状腺功能低下水肿水肿头痛头痛关节痛关节痛四肢痛四肢痛恶心、呕吐恶心、呕吐过敏过敏血糖升高血糖升高间歇性跛行间歇性跛行注射局部反应注射局部反应PEG-rhGH II期和期和III 期临床试验中期临床试验中短效和长效短效和长效rhGH 不良反应谱一致不良反应谱一致PEG 分子量对肾脏和肝脏清除率的影响

31、分子量对肾脏和肝脏清除率的影响104101103102105清除率清除率(g/min)50kDa 肾脏肾脏肝脏肝脏 分子量分子量(dalton)106103105104PEG PEG 分子的代谢Yamaoka T et al.J Pharm Sci 1994,83(4):601-606PEG PEG 分子的代谢肝脏和肾脏均参与肝脏和肾脏均参与PEG PEG 的清除，分子量的清除，分子量 190 kDa 190 kDa 的的PEGPEG，在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的 肾脏肾脏胃肠外给药的胃肠外给药的PEG PEG 经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注

32、射经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同部位的不同而不同1 1 肝脏肝脏由乙醇脱氢酶由乙醇脱氢酶2 2等等 缓慢氧化缓慢氧化1.Yamaoka T,et al.J Pharm Sci 1994,83:601-6062.Kawai F.Appl Microbiol Biotechnol 2002,58:30-38PEG PEG 化学修饰药物的代谢代谢器官：肾脏代谢器官：肾脏1 1和肝脏和肝脏2 2对对PEG PEG 化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解对与生物制品结合的对与生物制品结合的PEG PEG 的放射标记不可行的放射标记不可行PEG

33、PEG 化学修饰的生物制品剂量很低化学修饰的生物制品剂量很低PEG PEG 亦存在于人体日常接触的物质当中亦存在于人体日常接触的物质当中导致目前对导致目前对PEG PEG 药物的追踪很困难药物的追踪很困难1 Gupta SK,et al.Br J Clin Pharmacol 2007,64:726-73 2 Working PK,et al.Safety of poly(ethylene glycol)and poly(ethylene glycol)deriatives.In:Harris JM,Zalipsky S,editors.Polyethylene glycol chemistr

34、y and biological applications.ACS Symposium Series,1997;680:45-57Peginterferon Peginterferon alphaalpha-2b-2b 主要经肾脏清除在不同肾功能的患者中进行每周在不同肾功能的患者中进行每周1次次peginterferon alfa-2b 治疗治疗图为第图为第4次注射次注射peginterferon alfa-2b 后血药浓度随时间的变化情况后血药浓度随时间的变化情况Gupta SK,et al.Br J Clin Pharmacol 2007,64:726-73 PEG PEG 化学修饰是安全

35、的PEG PEG 分子本身对人体是安全分子本身对人体是安全在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜检查前准备检查前准备常规剂量的常规剂量的PEGPEG化药物是安全的，但高剂量时，可能化药物是安全的，但高剂量时，可能会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死常规使用剂量是引起肾脏毒性的常规使用剂量是引起肾脏毒性的PEGPEG剂量的剂量的1/600(1/600(治治疗指数为疗指数为600)600)Webster R,et al.Dru

36、g Metab.Dispos.2007,35:9-16 PEG PEG 化学修饰是安全的PEG PEG 化学修饰本身不会增加额外的风险化学修饰本身不会增加额外的风险任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质 (PEG(PEG 活化部分，活化部分，PEG PEG 轭合物，轭合物，PEG PEG 链的长度链的长度)，剂量和给药，剂量和给药模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究对对PEGylated interferon PEGylated interferon alpha-2a alpha-2a 和和PEGyl

37、ated PEGylated asparaginaseasparaginase等药物的安全性研究说明，等药物的安全性研究说明，PEGPEG化药物引化药物引起的副作用与未起的副作用与未PEGPEG化的药物相似化的药物相似PEGPEG化学修饰并未化学修饰并未增加新的副作用增加新的副作用Webster R,et al.Drug Metab.Dispos.2007,35:9-16 Webster R,et al.Drug Metab.Dispos.2007,35:9-16 PEG PEG 化学修饰是安全的u金赛药业采用的金赛药业采用的PEG 修饰分子的分子量为修饰分子的分子量为45kDa，主要，主要经

38、肾脏代谢；在肝脏的代谢率很低的，主要是经乙醇脱氢酶经肾脏代谢；在肝脏的代谢率很低的，主要是经乙醇脱氢酶1等缓慢氧化，代谢产物，如草酸等，对人体基本无害等缓慢氧化，代谢产物，如草酸等，对人体基本无害u目前的临床试验证实：目前的临床试验证实：PEG-rhGH的使用是安全的的使用是安全的u需建立药品上市后监测系统，确保药物的安全使用需建立药品上市后监测系统，确保药物的安全使用l肝脏损害肝脏损害有报道称丙型肝炎有报道称丙型肝炎1或者肝脏移植患者或者肝脏移植患者2 接受接受PEG化干扰素治疗化干扰素治疗时发生自身免疫性肝炎时发生自身免疫性肝炎Hauben 等等3利用利用FDA、WHO 的的spontan

39、eous reporting system中接受各种中接受各种PEG化药物治疗的化药物治疗的18477例患者进行例患者进行data mining algorithms(DMA)分析，结果提示分析，结果提示PEG化药物治疗人群化药物治疗人群的肝脏损害发生率与非的肝脏损害发生率与非PEG化药物治疗人群相似化药物治疗人群相似l其他副作用其他副作用有报道称有报道称PEG 化干扰素能引起皮肤损害化干扰素能引起皮肤损害4,5和肺部过敏性水肿和肺部过敏性水肿6有研究分析显示，在皮肤损害和肺部水肿的发生率和严重程度有研究分析显示，在皮肤损害和肺部水肿的发生率和严重程度方面，方面，PEG化与未化与未PEG 化干

40、扰素相似化干扰素相似71 Lorke J,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2(12):xx 2 Cholongitas E,et al.Transplantation 2006;81:4884903 Hauben M,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 2007,19:934-94 4 Jessner W,et al.Hepatology 2002;36:361A.Abstract 7935 Meller S,et al.Hautarzt 2003;54:992993 6 Abi-Nassif S,et al.Ches

41、t 2003;124:406410.7 Matthews SJ,McCoy C.Clin Ther 2004,26:991-1025 PEG分子本身不会导致分子本身不会导致肝脏损害、皮肤损害和肺部过敏性水肿肝脏损害、皮肤损害和肺部过敏性水肿肢端肥大症u 机理：机理：GHGH长期过度分泌，致长期过度分泌，致GHGH、IGF-I/IGFBP-3IGF-I/IGFBP-3的异常升高，的异常升高，最常见于垂体肿瘤最常见于垂体肿瘤u 有研究者发现有些肢端肥大症患者有研究者发现有些肢端肥大症患者GHGH正常、有些正常、有些经治疗后的患者在经治疗后的患者在GHGH降至正常时降至正常时IGF-IIGF-I仍持

42、续升高仍持续升高u IGF-IIGF-I对肢端肥大症的诊断和治疗后的长期随访对肢端肥大症的诊断和治疗后的长期随访更有意义更有意义肢端肥大症和正常人群的GHGH与IGF-IIGF-I分泌情况对比GH 24-h 平均值平均值(mU/L)未治疗组未治疗组治疗组治疗组肢端肥大症肢端肥大症正常组正常组u 13例未治疗的肢端肥大症患者例未治疗的肢端肥大症患者IGF-I明显高于正常人，且两组之间无重叠；明显高于正常人，且两组之间无重叠；GH 24-h平均值也高于正常人，但是有平均值也高于正常人，但是有4例患者与正常人的数据有重叠例患者与正常人的数据有重叠u 20例治疗后的肢端肥大症患者有例治疗后的肢端肥大症

43、患者有14例例IGF-I高于正常范围，高于正常范围，14例中有例中有3例例GH 24-h平均值处于正常范围，平均值处于正常范围，6例两者均处于正常范围例两者均处于正常范围未治疗组未治疗组治疗组治疗组肢端肥大症肢端肥大症正常组正常组IGF-I(nmol/L)Ken K.Y.Ho,et al.Clinical Endocrinology(1994)41,75-83GH主要介导主要介导IGF-I达到促生长作用，达到促生长作用，IGF-I对肢对肢端肥大症的诊断和治疗后的长期随访更有意义端肥大症的诊断和治疗后的长期随访更有意义David R，Endocr Pract.2004;10:362-371常规r

44、hGHrhGH治疗未报道肢端肥大症的发生u过去几十年的常规过去几十年的常规rhGH 治疗中，并未发现会引起肢端肥大症的治疗中，并未发现会引起肢端肥大症的相关临床表现，这与用药期间的严密观测相关临床表现，这与用药期间的严密观测IGF-I水平，使其维持在水平，使其维持在正常范围有很大关系正常范围有很大关系u即使大剂量的治疗也未见报道有肢端肥大症的发生，甚至在即使大剂量的治疗也未见报道有肢端肥大症的发生，甚至在GH剂量超过剂量超过0.25 mg/kg.d(+1.5 SDSIGF-I+2.5 SDS)Pinchas Cohen,et al.J Clin Endocrinol Metab 92:2480

45、2486,2007u长效生长激素长效生长激素Nutropin DepotNutropin Depot、LB03002LB03002和和PEG-rhGH PEG-rhGH 治疗能够获治疗能够获得与常规得与常规rhGH rhGH 治疗相似的治疗相似的IGF-1IGF-1水平水平 (与正常人的与正常人的IGF-1IGF-1水平接近水平接近)u在在LB03002 LB03002 为期为期3 3年的年的III III 期临床试验和期临床试验和Nutriopin DepotNutriopin Depot的为期的为期1 1年的临床试验中均未报道肢端肥大症的相关临床表现年的临床试验中均未报道肢端肥大症的相关临床表现u金赛药业金赛药业PEG-rhGH PEG-rhGH 的的II/IIIII/III期临床试验中也未发现肢端肥大症的期临床试验中也未发现肢端肥大症的发生发生u临床应用中严密随访临床应用中严密随访IGF-IIGF-I水平使其维持在正常水平将有效的避免水平使其维持在正常水平将有效的避免肢端肥大症相关临床表现的发生肢端肥大症相关临床表现的发生长效长效rhGH治疗后持续较高血治疗后持续较高血GH水平水平未发现引起肢端肥大症的相关临床表现未发现引起肢端肥大症的相关临床表现