肝性脑病研究进展课件.pptx

1、脑/血氨浓度比值-ketoglutarate dehydrogenasepyruvate dehydrogenaseanaplerosisionotropicmetabotropicmetabotropictACPD诱导的磷酸肌醇的形成tACPD可增加对照神经元的微管相关蛋白（microtubule-associated protein,MAP-2）的磷酸化，但氨处理神经元后，tACPD诱导MAP-2去磷酸化但氨可增强另类受体对NMDA受体，但两者作用不同：NMDA受体，导致谷氨酸-NO-cGMP信号途径活化，细胞内cGMP增加，NMDA受体活化与神经系症状相关NMDA受体抑制剂MK-801可

2、防止其增加，表明NMDA受体离子通道阻滞剂MK-801，phencyclidine（苯环利定），ketamine（氯胺酮）以及受体竞争性抑制剂CPP，AP-5，CGS 19755，CGP 40116可防止急性大剂量氨中毒诱导的小鼠死亡门体分流大鼠输注氨诱导HE，给予竞争性抑制剂）可改善HE以上表明急性氨中毒是通过NMDA受体介导的NMDA结合部位缺失，但纹状体无显著变化，可能为适应反应，避免过度活化但急性MK-801结合Marcaida G等报道大鼠慢性氨中毒海马MK-801结合部位下降，但NMDA受体蛋白量不降低，表明慢性氨中毒可影响NMDA受体功能但PKC活化后可恢复其功能，表明氨中毒可影

3、响受体功能是通过降低PKC依赖的磷酸化cGMP形成显著降低，但谷氨酸诱导的一氧化氮合酶（NOS）的活化无影响表明cGMP形成减少谷氨酸-NO-cGMP信号途径可调节许多脑功能如细胞间交流、一些神经递质的释放、长时程增强（long-term potentiation）及学习、记忆、睡眠-觉醒周期慢性氨中毒大鼠长时程增强、学习能力及睡眠-觉醒周期障碍Reye综合症、先天性尿素循环酶病Alzheimer II型星状胶质细胞病变细胞表现为核肿胀、核仁明显、染色质边缘化Alzheimer II型星状胶质细胞病变也见于慢性氨中毒疾病如尿素诱导的高氨血症或脑水肿（1）星状胶质细胞肿胀：急性肝衰竭兔脑水含量测

4、定：皮质灰质水含量增加，但白质无增加1.渗透压改变：谷氨酰胺增加，它是有机渗透剂它的增加不是由于血脑屏障的转换增加所致正常情况下，星状胶质细胞氨基化谷氨酸，生成谷氨酰胺，后者维持星状胶质细胞与神经细胞谷氨酸-谷氨酰胺循环脑水肿星状胶质细胞快速适应反应：通过细胞内离子的改变，K+外流长期适应反应：通过控制细胞内有机渗透剂如肌醇、牛磺酸水平慢性肝病脑肌醇降低；门体分流大鼠6周后脑肌醇、牛磺酸水平下降2.“木马”假说（“Trojan horse”hypothesis）：谷氨酰胺是氨（85%）解毒的终末产物，通常认为是无毒的脑水肿谷氨酰胺只合成于星状胶质细胞然而谷氨酰胺对中枢神经系统具有毒性：蛋氨酸亚

5、砜酰亚胺（methionine sulfoximine,MSO），GS的抑制剂，可降低急性氨中毒大鼠死亡率，脑谷氨酰胺降低，星状胶质细胞肿胀、脑水肿等改善脑谷氨酰胺水平与高氨导致的神经精神障碍程度相关脑谷氨酰胺浓度与颅内压相关脑水肿谷氨酰胺合成，谷氨酰胺通过其载体进入线粒体，谷氨酰胺酶（phosphate-actiavated glutaminase,PAG）水解谷氨酰胺，PAG抑制剂DON，也可抑制谷氨酰胺载体可显著降低氨诱导的ROS的产生和线粒体通透性转换（mitochondrial permeability transition,MPT）脑低温可降低脑水肿，但不伴谷氨酰胺下降；近来报道最

6、大脑水肿发生时谷氨酰胺水平低脑水肿谷氨酰胺通过ROS和MPT介导氨诱导的星状胶质细胞肿胀（见下图）ROS可引起细胞肿胀，抗氧自由基可防止氨诱导的星状胶质细胞肿胀CsA可阻止氨诱导的星状胶质细胞肿胀，表明MPT参与细胞肿胀的发生最近Jayakumar AR等报道氧应激可通过MAPK（ERK1/2，p38及JNK）介导氨诱导的星状胶质细胞肿胀，后两者抑制尚可逆转氨诱导的谷氨酸摄取抑制脑水肿消炎痛（indomethacin）可防止脑血流增加、脑水含量增加及脑水肿星状胶质细胞暴露于氨后HO-1表达也增加预先给予原卟啉II（zincprotoporphyrin II）可防止脑充血、脑水肿脑水肿quapo

7、rin-4,AQP-4）：脑表达丰富，主要在星状胶质细胞AQP-4表达的变化参与各种病理情况下脑水肿如外伤、缺血AQP-4基因敲除小鼠可抵制缺血诱导的脑水肿体外培养星状胶质细胞经氨处理后，AQP-4蛋白表达上调，并发生于细胞肿胀之前暴发性肝衰竭大鼠脑AQP-4 mRNA与蛋白表达增加脑水肿星状胶质细胞，主要功能是转运胆固醇至线粒体内，用于合成孕烯醇酮（脑水肿硫乙酰胺（serotonin,5-HT5-HT，存在于5-HT能神经元调节摄食、睡眠-觉睡循环、日节律、运动、学习与记忆等5-HT代谢见下图，由色氨酸经色氨酸水平增加，脑脊液中含量也升高色氨酸增加可导致5-HT能神经元合成5-HT增加，然而许多研究表明HE脑内5-HT浓度无显著变化，表明合成增加被MAO活性增加抵消急性HE脑皮质5-HT释放显著下降，但慢性HE 5-HT能神经元释放5-HT无变化Lozeva V等报道门体分流大鼠脑色氨酸、5-HIAA浓度增加与分流程度及血氨水平相关，但脑5-HT浓度无显著变化肝硬化病人用5-HT受体拮抗剂ketanserin可加重HE，表明5-HT能神经传递下降