炎症介质—分子病理学课件.ppt

1、炎炎 症症 介介 质质 炎症炎症 最常见而复杂的病理过程，可以发生最常见而复杂的病理过程，可以发生于机体的任何部位和任何组织。于机体的任何部位和任何组织。概念概念:炎症反应过程中的很多现象如炎症反应过程中的很多现象如血管反应和通血管反应和通透性改变，特别是白细胞的游出和吞噬作用以透性改变，特别是白细胞的游出和吞噬作用以及再生修复过程及再生修复过程等都涉及大量的分子机制。等都涉及大量的分子机制。许多炎症反应过程实质上主要是由一系列许多炎症反应过程实质上主要是由一系列被称作被称作炎症介质炎症介质的内源性化学因子的内源性化学因子(或生物大或生物大分子分子)介导实现的，它们影响到整个炎症过程。介导实现

2、的，它们影响到整个炎症过程。应用分子生物学理论和技术，研究和掌握应用分子生物学理论和技术，研究和掌握炎症过程的分子机制有助于精确地引导或控制炎症过程的分子机制有助于精确地引导或控制炎症过程的发生、发展，是防治炎性疾病重要炎症过程的发生、发展，是防治炎性疾病重要的理论基础。的理论基础。第一节第一节 炎症介质炎症介质 具备以下条件可认为是炎症介质具备以下条件可认为是炎症介质用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应.炎症时介质能从组织中释放炎症时介质能从组织中释放.炎症组织中存在该介质生成的酶炎症组织中存在该介质生成的酶,当介质增加时酶活性增强当介质增

3、加时酶活性增强.体内存在该介质分解体内存在该介质分解,吸收吸收or脱敏的机制脱敏的机制.该介质过多该介质过多or缺乏时对炎症反应有预见的影响缺乏时对炎症反应有预见的影响.能证明在靶细胞上存在相应的介质受体能证明在靶细胞上存在相应的介质受体,并可触发并可触发or调节特调节特 异性炎症反应异性炎症反应.一、炎症介质的一般特点一、炎症介质的一般特点炎症介质来自炎症介质来自细胞和血浆细胞和血浆大多数炎症介质通过与靶细胞表面的特异性大多数炎症介质通过与靶细胞表面的特异性受体受体结结合发挥生物学效应，但也有某些炎症介质本身具有合发挥生物学效应，但也有某些炎症介质本身具有酶酶活性活性(如溶酶体蛋白酶如溶酶体

4、蛋白酶)或能介导氧代谢产物造成组织或能介导氧代谢产物造成组织损伤等效应；损伤等效应；防御为主防御为主,造成组织损伤造成组织损伤炎症介质作用于靶细胞可使其产生炎症介质作用于靶细胞可使其产生次级炎症次级炎症介质介质，后者的作用可以与原炎症介质相同或相，后者的作用可以与原炎症介质相同或相似，也可以截然相反，因而发生放大或拮抗效似，也可以截然相反，因而发生放大或拮抗效应；应；一种炎症介质可作用于一种炎症介质可作用于一种或多种靶细胞一种或多种靶细胞，有时可产生不同的效应；有时可产生不同的效应；炎症介质一旦被激活或由细胞释放，存在时炎症介质一旦被激活或由细胞释放，存在时间很间很短暂短暂；大多数炎症介质具有

5、潜在的致损伤能力。大多数炎症介质具有潜在的致损伤能力。二、主要炎症介质的作用及其作用机制二、主要炎症介质的作用及其作用机制 (一一)血管活性胺血管活性胺 血管活性胺血管活性胺(vascular amines)组胺和组胺和5羟色胺，羟色胺，存在形式存在形式 炎症过程中第一批释放的介质。炎症过程中第一批释放的介质。1组胺组胺(histamine)主要存在于肥大细胞，嗜碱主要存在于肥大细胞，嗜碱性粒细胞和血小板胞质的颗粒内。性粒细胞和血小板胞质的颗粒内。以脱颗粒的形式释放出来。以脱颗粒的形式释放出来。生物学活性生物学活性细动脉扩张细动脉扩张血管通透性增加血管通透性增加对嗜酸性粒细胞的趋化作用对嗜酸性

6、粒细胞的趋化作用 与不同的受体结合产生不同的作用与不同的受体结合产生不同的作用组胺被释放后很快就会被组胺酶灭活。组胺被释放后很快就会被组胺酶灭活。由肥大细胞释放的组胺可与由肥大细胞释放的组胺可与3种受体种受体(H1、H2和和H3)特异性结合并产生不同的效应。特异性结合并产生不同的效应。与与H1受体结合后主要作用于微循环，引起小受体结合后主要作用于微循环，引起小动脉扩张和小静脉内皮细胞间隙增大和通透性增动脉扩张和小静脉内皮细胞间隙增大和通透性增高高(大动脉则为收缩作用大动脉则为收缩作用)。组胺直接作用于内皮细胞后可使其瞬间表达选择组胺直接作用于内皮细胞后可使其瞬间表达选择素素-P，并释放脂性介质

7、，如前列腺素，并释放脂性介质，如前列腺素I2(PGI2)、血、血小板激活因子和白三烯小板激活因子和白三烯B4(LTB4)。激活的内皮细胞分泌激活的内皮细胞分泌IL-6和和IL-8的量也显著增多。的量也显著增多。IL-6也参与引起血管通透性升高，而也参与引起血管通透性升高，而IL-8对嗜中性对嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞均有趋化活粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞均有趋化活性。性。组织分布组织分布 阻断剂阻断剂H1受体受体 支气管、胃肠、子宫等支气管、胃肠、子宫等 苯海拉明苯海拉明 平滑肌，皮肤血管平滑肌，皮肤血管 H2受体受体 胃壁细胞，血管胃壁细胞，血管 雷尼替丁雷尼替丁H3受体

8、受体 中枢外周神经末梢中枢外周神经末梢2.5-羟色胺羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又又名血清素名血清素(serotonin)，人类的，人类的5-HT存在于血小存在于血小板和肠嗜铬细胞内。板和肠嗜铬细胞内。血小板与胶原、凝血酶、血小板与胶原、凝血酶、ADP和抗原和抗原-抗体复合抗体复合物等结合引起血小板凝集后释放物等结合引起血小板凝集后释放血小板激活因子血小板激活因子(PAF)诱导发生诱导发生-PAF来源于来源于IgE介导的免疫反应过程中的肥大细胞。介导的免疫反应过程中的肥大细胞。5-HT的作用与组胺相似，主要与血管通透性升的作用与组胺相似，主要与血管通透性升高有关。

9、高有关。(二二)花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物 花生四烯酸花生四烯酸(arachidonic acid，AA)是二十碳是二十碳不饱和酸，广泛存在于多种器官不饱和酸，广泛存在于多种器官.正常细胞内无游离的正常细胞内无游离的AA存在，而是以脂化的形存在，而是以脂化的形式与细胞的膜磷脂结合。式与细胞的膜磷脂结合。在致炎因子在致炎因子(化学、物理因子及化学、物理因子及C5a等等)作用下，细胞作用下，细胞的磷脂酶被激活，使的磷脂酶被激活，使AA从膜磷脂中释放。炎症时，从膜磷脂中释放。炎症时，磷脂酶主要来源于嗜中性粒细胞的溶酶体。磷脂酶主要来源于嗜中性粒细胞的溶酶体。AA本身无炎症作用，当本身无

10、炎症作用，当AA释放后经不同代谢释放后经不同代谢途径生成途径生成前列腺素、白细胞三烯和脂毒素前列腺素、白细胞三烯和脂毒素等代谢产等代谢产物，从而发挥介质作用。物，从而发挥介质作用。花生四烯酸的代谢是通过花生四烯酸的代谢是通过2条途径实现的：条途径实现的：环氧化酶途径环氧化酶途径合成前列腺素和血栓素。合成前列腺素和血栓素。脂氧化酶途径脂氧化酶途径生成白三烯和脂毒素。生成白三烯和脂毒素。细胞质膜磷脂细胞质膜磷脂 磷脂酶磷脂酶 （受类固醇抑制）（受类固醇抑制）花生四烯酸花生四烯酸 脂氧化酶脂氧化酶 环氧化酶环氧化酶 (受阿司匹林、消炎痛抑制）受阿司匹林、消炎痛抑制）5HETE 5HPETE PGC2

11、 PGH2(趋化作用）趋化作用）LTB4 LTA4 合成酶合成酶 合成酶合成酶(趋化作用趋化作用)PGI2 TxA2(收缩血管）收缩血管）LTC4 (血管扩张，抑制血管扩张，抑制 （血管收缩，血管收缩，血小板聚集）血小板聚集）血小板聚集）血小板聚集）(支气管痉挛）支气管痉挛）LTD4 PGD2 PGE2 PGF2(通透性升高）通透性升高）LTE4 (血管扩张，水肿加剧）血管扩张，水肿加剧）1.前列腺素前列腺素(prostaglandin,PG)PG是是AA通过通过环氧合酶途径生成的代谢产物。环氧合酶途径生成的代谢产物。环氧合酶环氧合酶(cyclooxygenase，COX)有两类，即有两类，即

12、COX-1和和COX-2。前列腺素分成多种前列腺素分成多种.PGE2、PGD2、PGF2、PGI2(前列环素前列环素)和和TXA2(血栓素血栓素-2)。它们分别由特异性酶合成，且。它们分别由特异性酶合成，且有些酶的释放具有组织局限性。有些酶的释放具有组织局限性。血小板含有血栓素合成酶，因此，血小板含有血栓素合成酶，因此，TXA2主要由主要由血小板产生，这是一种有效的血小板凝集激活物血小板产生，这是一种有效的血小板凝集激活物和缩血管因子。和缩血管因子。血管内皮含有前列环素合成酶，它能合成血管内皮含有前列环素合成酶，它能合成PGI2及其稳定的终产物及其稳定的终产物PGF2。PGI2-血管扩张血管扩

13、张 抑制血小板凝集抑制血小板凝集 增强血管通透性和其它介质的趋化作用。增强血管通透性和其它介质的趋化作用。PGE2是痛觉过敏物质，致疼痛。是痛觉过敏物质，致疼痛。是强致热剂，致热原即是通过它们发挥作是强致热剂，致热原即是通过它们发挥作用的。阿司匹林和消炎痛等药物通过抑制环氧用的。阿司匹林和消炎痛等药物通过抑制环氧合酶阻止合酶阻止PG的合成而发挥解热镇痛作用。的合成而发挥解热镇痛作用。PGD2、PGE2和和PGF2均可引起血管扩张和充均可引起血管扩张和充血性水肿。血性水肿。2 2白细胞三烯白细胞三烯(leukotrene(leukotrene，LT)LT)又名白三烯，是又名白三烯，是AAAA通过

14、脂质氧化酶通过脂质氧化酶(LD)(LD)途径生成。途径生成。LDLD有有3 3种，分别存在于不同类型细胞中。种，分别存在于不同类型细胞中。5-LD5-LD是嗜是嗜中性粒细胞中的主导性酶，细胞活化时，中性粒细胞中的主导性酶，细胞活化时，5-LD5-LD移位移位至核膜上并与膜相关调节蛋白至核膜上并与膜相关调节蛋白(5-LD(5-LD活化蛋白活化蛋白)相作相作用，形成活性的酶复合物用，形成活性的酶复合物(5-HPETE)(5-HPETE)，其主要产物，其主要产物为为5-5-羟基羟基花生四烯酸（花生四烯酸（5-HETE5-HETE），），对嗜中性粒细胞对嗜中性粒细胞有趋化作用。此外，有趋化作用。此外，

15、5-HPETE5-HPETE也可转化为一类称作也可转化为一类称作白三烯的化合物，包括白三烯的化合物，包括LTB4LTB4、LTC4LTC4、LTD4LTD4和和LTE4LTE4等。等。LTB4LTB4对嗜中性粒细胞有趋化作用和活化作用；对嗜中性粒细胞有趋化作用和活化作用；能促进白细胞与血管内皮的凝集和粘附、能促进白细胞与血管内皮的凝集和粘附、氧自由基的产生和溶酶体酶的释放；氧自由基的产生和溶酶体酶的释放；多种免疫调节功能；多种免疫调节功能；LTB4-增强增强T细胞的抑制功能。细胞的抑制功能。增强增强CD8+T细胞的增殖。细胞的增殖。促进促进NK细胞与靶细胞的结合并增强其细细胞与靶细胞的结合并增

16、强其细 胞毒作用。胞毒作用。促进促进CD4+T细胞产生细胞产生-干扰素和干扰素和IL-2。促进单核细胞产生促进单核细胞产生IL-1。LTC4LTC4、LTD4LTD4和和LTE4-LTE4-血管收缩、支气管痉挛和血血管收缩、支气管痉挛和血 管通透性升高管通透性升高(仅限于小静脉仅限于小静脉)。类固醇药物能抑制类固醇药物能抑制花生四烯酸（花生四烯酸（AAAA）从膜磷）从膜磷 脂中释放，从而减轻炎症反应；脂中释放，从而减轻炎症反应；下调下调COX2COX2、细胞因子、细胞因子(IL-1(IL-1、TNF-)TNF-)和和NONO 合酶合酶(iNOS(iNOS)等的基因表达；等的基因表达；上调编码有

17、效抗炎蛋白上调编码有效抗炎蛋白(如如lipocortinlipocortin)基基 因的表达等机制来实现其抗炎作用。因的表达等机制来实现其抗炎作用。3 3脂毒素脂毒素(lipoxins(lipoxins，LX)LX)由由AAAA产生的活性物质。产生的活性物质。转细胞生物合成机制转细胞生物合成机制(transcellular(transcellular biosynthetic mechanism)biosynthetic mechanism)形成。形成。血小板与白细胞相互接触并由嗜中性粒细胞血小板与白细胞相互接触并由嗜中性粒细胞 内衍生的中间介质内衍生的中间介质LTA4LTA4转入后，由血小板

18、内转入后，由血小板内 的的12-12-脂氧化酶作用脂氧化酶作用LTA4LTA4所形成的代谢产物。所形成的代谢产物。脂毒素脂毒素-抑制嗜中性粒细胞的粘附及趋化作用；抑制嗜中性粒细胞的粘附及趋化作用；促进单核细胞的粘附；促进单核细胞的粘附；刺激血管扩张作用，从而削弱刺激血管扩张作用，从而削弱LTC4引起引起 的血管收缩作用。的血管收缩作用。(三三)血小板激活因子血小板激活因子 血小板激活因子血小板激活因子(platelet-activating(platelet-activating factorfactor，PAF)PAF)是一类来源于磷脂的生物活性物质。是一类来源于磷脂的生物活性物质。血小板、

19、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜中性血小板、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、单核巨噬细胞和内皮细胞合成。粒细胞、单核巨噬细胞和内皮细胞合成。PAF能激活血小板使其凝集和释放；能激活血小板使其凝集和释放；参与和影响炎症过程中一些重要的特征性参与和影响炎症过程中一些重要的特征性 反应，包括：反应，包括：引起血管和支气管的收缩；引起血管和支气管的收缩；强烈的血管扩张和通透性升高作用，其强烈的血管扩张和通透性升高作用，其 作用也比组胺强作用也比组胺强1001000倍；倍；通过提高白细胞整合素的活性，增强白细胞与通过提高白细胞整合素的活性，增强白细胞与 内皮细胞的粘附；内皮细胞的粘附；白细胞的脱颗粒和趋

20、化作用；白细胞的脱颗粒和趋化作用；刺激白细胞及其它细胞合成前列腺素和白三刺激白细胞及其它细胞合成前列腺素和白三 烯。烯。动物实验证明动物实验证明PAFPAF的拮抗剂可抑制炎症反应。的拮抗剂可抑制炎症反应。(四四)细胞因子和趋化性细胞因子细胞因子和趋化性细胞因子1.1.细胞因子细胞因子(cytokine(cytokine，CK)CK)是指由免疫细胞和某些其他细胞经刺激而合成及是指由免疫细胞和某些其他细胞经刺激而合成及分泌的一类生物活性物质。分泌的一类生物活性物质。从不同的角度，细胞因子有多种其他的名称从不同的角度，细胞因子有多种其他的名称 单核因子单核因子(monokine(monokine)。

21、淋巴因子淋巴因子(1ymphokine)(1ymphokine)。集落刺激因子集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)-可刺可刺 激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子。激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子。根据产生细胞因子的细胞种类不同分类：根据产生细胞因子的细胞种类不同分类：单核因子单核因子(monokine)，主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-、G-CSF和和M-CSF等。等。淋巴因子淋巴因子(1ymphokine)。T淋巴细胞、淋巴细胞、B淋巴细胞和淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因

22、子细胞等。重要的淋巴因子 有有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-、TNF-、GM-CSF和神经白细胞素等。和神经白细胞素等。非淋巴细胞、非单核非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子：巨噬细胞产生的细胞因子：主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如成纤维细胞等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、内皮细胞源性、内皮细胞源性 IL-8和和IFN-等。等。根据细胞因子主要的功能不同分类：根据细胞因子主要的功能不同分类：分为白细胞介素

23、、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化性细胞因子和其它细胞因子等因子、生长因子、趋化性细胞因子和其它细胞因子等七类。七类。其它细胞因子其它细胞因子 如表皮生长因子如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生、血小板衍生的生长因子的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子-(IGF-)、IGF-、白血病抑制因子、白血病抑制因子(LIF)、神经生长因、神经生长因子子(NGF)、抑瘤素、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的内皮细胞、血小板衍生的内皮细

24、胞生长因子生长因子(PDECGF)、转化生长因子、转化生长因子-(TGF-)、血、血管内皮细胞生长因子管内皮细胞生长因子(VEGF)等。等。细胞因子的分类：根据其作用的靶细胞及主要功能细胞因子的分类：根据其作用的靶细胞及主要功能可分为下列类型：可分为下列类型：介导天然免疫的介导天然免疫的CKCK：参与抗病毒感染和激发抗菌：参与抗病毒感染和激发抗菌性炎症反应。这类性炎症反应。这类CKCK多为由单核巨噬细胞产生的单多为由单核巨噬细胞产生的单核因子，如肿瘤坏死因子核因子，如肿瘤坏死因子-a(TNF-a(TNF-a)-a)、白介素、白介素-1(IL-1)1(IL-1)、IL-6IL-6、IL-8IL-

25、8等趋化因子和等趋化因子和a-a-干扰素、干扰素、IFN-IFN-等。等。介导特异性免疫的介导特异性免疫的CK：介导淋巴细胞活化，：介导淋巴细胞活化，增生并分化成抗原特异性效应细胞；（调节淋增生并分化成抗原特异性效应细胞；（调节淋巴细胞活化，增生分化的巴细胞活化，增生分化的CK）。如）。如IL-2、IL-4、IL-5和转化生长因子和转化生长因子-a(TGF-a)等。等。激活炎症细胞的激活炎症细胞的CKCK：如：如IFNIFN、MAFMAF、IL-8IL-8、IL-10IL-10、IL-12IL-12和和MIF(MIF(巨噬细胞移动抑制因子巨噬细胞移动抑制因子)等主要功能是激活非特异性效应细胞及

26、介导细等主要功能是激活非特异性效应细胞及介导细胞免疫效应过程；胞免疫效应过程；（激活巨噬细胞的激活巨噬细胞的CK）刺激造血的刺激造血的CKCK：能强烈刺激造血干细胞增生、：能强烈刺激造血干细胞增生、分化成各种成熟的血细胞，并形成细胞集落。分化成各种成熟的血细胞，并形成细胞集落。如如IL-3IL-3、IL-7IL-7、集落刺激因子、集落刺激因子(CSF)(CSF)和干细胞和干细胞因子因子(SCF)(SCF)等等细胞因子的作用特点细胞因子的作用特点:众多的细胞因子有以下共同的作用特点。众多的细胞因子有以下共同的作用特点。(1)绝大多数细胞因子为分子量小于绝大多数细胞因子为分子量小于25kDa的糖蛋

27、的糖蛋白，分子量低者如白，分子量低者如IL-8仅仅8kDa。多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和和TGF-等以双体形式发挥生物学作用。等以双体形式发挥生物学作用。大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因(IFN-除除外外)，并由，并由45个外显子和个外显子和34个内含子组成。个内含子组成。(2)主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有关。关。(3)通常以旁分泌通常以旁分泌(paracrine)或自分泌或自分泌(autocrine)

28、形形式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身。在生理状式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身。在生理状态下，绝大多数细胞因子只在产生的局部起作用。态下，绝大多数细胞因子只在产生的局部起作用。(4)高效能作用，一般在高效能作用，一般在pM(10M)水平即有明显水平即有明显的生物学作用。的生物学作用。(5)存在于细胞表面的相应高亲和性受体数量不多，在存在于细胞表面的相应高亲和性受体数量不多，在 1010000/每个细胞。每个细胞。近年来，细胞因子受体的研究进展相当迅速，近年来，细胞因子受体的研究进展相当迅速，根据细根据细胞因子受体基因胞因子受体基因DNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列、序列以及受体胞

29、膜外区氨基酸序列、同源性和结构，可分为四个类型同源性和结构，可分为四个类型:免疫球蛋白超家族、造血因子受体超家族、神经生长因免疫球蛋白超家族、造血因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。子受体超家族和趋化因子受体。(6)多种细胞产生，一种多种细胞产生，一种IL可由许多种不同的细胞在不可由许多种不同的细胞在不同条件下产生，同条件下产生，如如IL-1除单核细胞、巨噬细胞或巨噬除单核细胞、巨噬细胞或巨噬细胞系产生外，细胞系产生外，B细胞、细胞、NK细胞、成纤维细胞、内皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、细胞、表皮细胞等在某些条件下均可合成和分泌表皮细胞等在某些条件下均可合成和分泌IL-1。(

30、7)多重的调节作用多重的调节作用(multiple regulatory action)，细细胞因子不同的调节作用与其本身浓度、作用靶细胞的类型胞因子不同的调节作用与其本身浓度、作用靶细胞的类型以及同时存在的其它细胞因子种类有关。有时动物种属不以及同时存在的其它细胞因子种类有关。有时动物种属不一，相同的细胞因子的生物学作用可有较大的差异，如人一，相同的细胞因子的生物学作用可有较大的差异，如人IL-5主要作用于嗜酸性粒细胞，而鼠主要作用于嗜酸性粒细胞，而鼠IL-5还可作用于还可作用于B细细胞。胞。(8)重叠的免疫调节作用重叠的免疫调节作用(overlapping regulatory actio

31、n)，如，如IL-2、IL-4、IL-9 和和IL-12都能维持和促进都能维持和促进T淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的增殖。(9)以网络形式发挥作用，细胞因子的网络作用主要是通过以网络形式发挥作用，细胞因子的网络作用主要是通过以下三种方式以下三种方式:一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生，如一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生，如IL-1和和TGF-分别促进或抑制分别促进或抑制T细胞细胞IL-2的产生；的产生；调节同一种细胞因子受体的表达，如高剂量调节同一种细胞因子受体的表达，如高剂量IL-2可诱可诱导导NK细胞表达高亲和力细胞表达高亲和力IL-2受体；受体；诱导或抑制其它细胞因子受体的

32、表达，如诱导或抑制其它细胞因子受体的表达，如TGF-可降可降低低T细胞细胞IL-2受体的数量，而受体的数量，而 IL-6和和IFN-可促进可促进T细胞细胞IL-2受体的表达。受体的表达。(10)与激素、神经肽、神经递质共同组成了细胞间信号分子与激素、神经肽、神经递质共同组成了细胞间信号分子系统。系统。总之总之:生物学作用特点：生物学作用特点：细胞因子通过与靶细胞上特异性受体结合而发细胞因子通过与靶细胞上特异性受体结合而发挥生物学效应。挥生物学效应。CKCK的生物学作用具有多样性，它的生物学作用具有多样性，它们既可介导和调节炎症反应、免疫应答，也可作们既可介导和调节炎症反应、免疫应答，也可作为生

33、长因子促进靶细胞增生、分化及刺激造血，为生长因子促进靶细胞增生、分化及刺激造血，促进组织修复等。促进组织修复等。CK的生物学效应也极为复杂。的生物学效应也极为复杂。一种一种CK可作用于多种不同类的靶细胞，而多可作用于多种不同类的靶细胞，而多种种CK又可作用于同一种靶细胞；又可作用于同一种靶细胞；不同不同CK具有某些相同效应，如具有某些相同效应，如IL-2和和IL-4均均可维持、促进可维持、促进T细胞增生；细胞增生；同一同一CK对不同靶细胞显示不同效应，如对不同靶细胞显示不同效应，如TNF对某些细胞株显示毒性作用，而对纤维母细胞对某些细胞株显示毒性作用，而对纤维母细胞则可促进其分裂和增生；则可促

34、进其分裂和增生；生物学作用的双相性，生物学作用的双相性，CK适量时具有生理性适量时具有生理性调节作用，而过量的调节作用，而过量的CK则对机体造成损伤。则对机体造成损伤。细胞因子的表达与功能调节：细胞因子的表达与功能调节：CKCK的合成分别受转录水平、翻译水平、翻译后水平的合成分别受转录水平、翻译水平、翻译后水平及分泌水平等不同层次的调节；及分泌水平等不同层次的调节；其表达与活化又受神经其表达与活化又受神经内分泌、内分泌、CKCK之间之间(正、负调正、负调节节)和和CKCK自身自身(通过自分泌途径通过自分泌途径)以及外源性和内源性调节以及外源性和内源性调节因子因子(各种抗原、某些药物和介质各种抗

35、原、某些药物和介质)等诸多因素的调节；等诸多因素的调节；CKCK生物学活性受生物学活性受CKCK受体表达的数量、构型和亲和力的受体表达的数量、构型和亲和力的直接影响，又可通过影响直接影响，又可通过影响CKCK受体的表达进而调节自身或其受体的表达进而调节自身或其它它CKCK的生物学活性。的生物学活性。如如IL-2IL-2可通过自分泌和旁分泌促进靶细胞表达可通过自分泌和旁分泌促进靶细胞表达IL-2IL-2的受体的受体(IL-2R)(IL-2R)；IL-1IL-1和和TNFTNF等也可促进等也可促进IL-2RIL-2R的表达，而的表达，而TGF-TGF-则降低则降低IL-2RIL-2R的表达的表达。

36、细胞因子在炎症反应中的作用：细胞因子在炎症反应中的作用：在炎症中这些细胞因子发挥的主要作用：在炎症中这些细胞因子发挥的主要作用：促进炎性细胞的渗出与趋化作用：促进炎性细胞的渗出与趋化作用：IL-1IL-1和和TNFTNF等通过上调血管内皮细胞和白细胞粘附分子的表等通过上调血管内皮细胞和白细胞粘附分子的表达，如促进内皮细胞表达细胞间粘附分子达，如促进内皮细胞表达细胞间粘附分子(intercellular(intercellular adhesion moleculeadhesion molecule，ICAM-1)ICAM-1)和血管细胞粘附分子和血管细胞粘附分子(vascular cell a

37、dhesion molecule(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)VCAM-1)，从而增强，从而增强白细胞与内皮细胞的粘附，促进白细胞的渗出。白细胞与内皮细胞的粘附，促进白细胞的渗出。IL-8IL-8等趋化因子可吸引嗜中性粒细胞和单核巨噬细胞等炎等趋化因子可吸引嗜中性粒细胞和单核巨噬细胞等炎性细胞向病灶移动，发挥趋化作用。性细胞向病灶移动，发挥趋化作用。激活炎性细胞：激活炎性细胞：IL-1、TNF及趋化性细胞因子等可激活单核巨噬细胞和及趋化性细胞因子等可激活单核巨噬细胞和嗜中性粒细胞，增强其吞噬和杀伤功能，并促进蛋白的嗜中性粒细胞，增强其吞噬和杀伤

38、功能，并促进蛋白的渗出和其他炎性介质的释放，直接参与炎症过程。渗出和其他炎性介质的释放，直接参与炎症过程。IL-1、TNF和和IL-6还可促进肝细胞合成急性期蛋白，如还可促进肝细胞合成急性期蛋白，如C反应蛋白、血清淀粉样反应蛋白、血清淀粉样A蛋白、蛋白、a酸性糖蛋白和某些补酸性糖蛋白和某些补体成分，增强机体抵御病原微生物的能力；体成分，增强机体抵御病原微生物的能力；引起发热和参与组织损伤：引起发热和参与组织损伤：IL-1和和TNF-a均为内源性致热原，可作用于体温调节均为内源性致热原，可作用于体温调节中枢引起发热；也可刺激一系列炎症介质中枢引起发热；也可刺激一系列炎症介质(如如NO、氧自由、氧

39、自由基等基等)的产生，导致组织损伤，改变凝血功能，引发感染性的产生，导致组织损伤，改变凝血功能，引发感染性休克等。休克等。2 2 趋化性细胞因子趋化性细胞因子(chemokine(chemokine)这是近来发现的一系列结构相似，分子量约为这是近来发现的一系列结构相似，分子量约为8-10kD8-10kD小蛋白；对白细胞具有激活和趋化作用的小蛋白；对白细胞具有激活和趋化作用的细胞因子。目前，已知的趋化性细胞因子达细胞因子。目前，已知的趋化性细胞因子达5050余余种，均具有相似的氨基酸序列，含有种，均具有相似的氨基酸序列，含有4 4个半胱氨酸个半胱氨酸并形成两个内部二硫键。根据分子结构的特点，并形

40、成两个内部二硫键。根据分子结构的特点，趋化性细胞因子分为趋化性细胞因子分为4 4个亚族。个亚族。(1)C-X-C趋化因子：又称趋化因子：又称a趋化因子趋化因子主要作用于中性粒细胞主要作用于中性粒细胞(IL-8属于这一类属于这一类)。产生：主要由活化的巨噬细胞、内皮细胞等，产生：主要由活化的巨噬细胞、内皮细胞等，作用：作用：对中性粒细胞起活化和趋化作用，对单核对中性粒细胞起活化和趋化作用，对单核 细胞则仅起活化作用。细胞则仅起活化作用。诱导物：微生物产物及其他细胞因子诱导物：微生物产物及其他细胞因子(主要是主要是IL-1 和和TNF)。(2)C-C(2)C-C趋化因子：又称趋化因子：又称趋化因子

41、趋化因子这一类趋化因子包括单核细胞趋化蛋白这一类趋化因子包括单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)-1(MCP-1)、嗜酸细胞活化趋化因子、巨噬细胞炎性蛋白嗜酸细胞活化趋化因子、巨噬细胞炎性蛋白-1a(MIP-la)1a(MIP-la)和和RANTES(regulatedRANTES(regulated and normal T and normal T cell expressed and secreted)cell expressed and secreted)。对单核细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细对单核细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细胞。大多数这类趋化因子有相互作用的特性，但嗜

42、胞。大多数这类趋化因子有相互作用的特性，但嗜酸性粒细胞趋化因子却能选择性地作用于嗜酸性粒酸性粒细胞趋化因子却能选择性地作用于嗜酸性粒细胞。细胞。(3)C(3)C趋化因子：又称趋化因子：又称细胞因子，细胞因子，C C趋化因子对淋趋化因子对淋巴细胞有相对特异性。巴细胞有相对特异性。(4)CX3C(4)CX3C趋化因子：这类趋化因子中唯一的成员就趋化因子：这类趋化因子中唯一的成员就是是fractalkinefractalkine。它有两种存在形态，一种是细胞。它有两种存在形态，一种是细胞表面的结合蛋白，受到炎性细胞因子诱导后能黏附表面的结合蛋白，受到炎性细胞因子诱导后能黏附到内皮细胞上，而它本身也能

43、促进单核细胞和到内皮细胞上，而它本身也能促进单核细胞和T T淋淋巴细胞黏附；另一种则是可溶性的，由膜结合蛋白巴细胞黏附；另一种则是可溶性的，由膜结合蛋白的水解酶衍生而来，同样对单核细胞和的水解酶衍生而来，同样对单核细胞和T T淋巴细胞淋巴细胞有很强的趋化活性。有很强的趋化活性。除了调节白细胞激活和趋化活性外，趋化性细除了调节白细胞激活和趋化活性外，趋化性细胞因子还可作用于纤维母细胞、平滑肌细胞和造血胞因子还可作用于纤维母细胞、平滑肌细胞和造血干细胞等，也可与蛋白多糖之类的细胞外基质成分干细胞等，也可与蛋白多糖之类的细胞外基质成分结合。趋化性细胞因子的这种分布和定位对于维持结合。趋化性细胞因子的

44、这种分布和定位对于维持趋化浓度梯度是十分重要的，是白细胞趋化和游出趋化浓度梯度是十分重要的，是白细胞趋化和游出进入组织所必需的。进入组织所必需的。细胞因子及其相关制剂对下述疾病细胞因子及其相关制剂对下述疾病有治疗或预防的价值有治疗或预防的价值:感染性疾病感染性疾病细菌性脓毒血症休克（细菌性脓毒血症休克（bacterial septic shock,BSS）BSS发生的重要原因发生的重要原因:细菌细胞壁内毒素刺激巨噬细胞细菌细胞壁内毒素刺激巨噬细胞产生过量的产生过量的IL-1和和 TNF-。注射重组。注射重组IL-1受体拮抗剂或有受体拮抗剂或有中和活性的中和活性的TNF-单克隆抗体可明显降低其死

45、亡率。单克隆抗体可明显降低其死亡率。干扰素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感干扰素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感染性生殖器疣的治疗。染性生殖器疣的治疗。IFN-对利什曼原虫和弓形虫感染对利什曼原虫和弓形虫感染也有疗效。也有疗效。IL-5可被用于寄生虫感染；可被用于寄生虫感染；IL-12可被用于纠正艾滋病可被用于纠正艾滋病(AIDS)病人病人Th1细胞的进行细胞的进行性减少。性减少。肿瘤肿瘤由由IL-2活化的活化的NK细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)。LAK细胞具有广谱的肿瘤杀伤活性。细胞具有广谱的肿瘤杀伤活性。人们进行了在体外用人们进行

46、了在体外用IL-2诱生诱生LAK细胞，然后回输到细胞，然后回输到患者体内治疗恶性肿瘤的尝试，这一疗法在某些肿瘤患患者体内治疗恶性肿瘤的尝试，这一疗法在某些肿瘤患者取得了使肿瘤缩小的效果。者取得了使肿瘤缩小的效果。近年发现用组合细胞因子近年发现用组合细胞因子(IL-1、IL-2、IFN)加抗加抗CD3 mAb诱导的杀伤细胞，称诱导的杀伤细胞，称CIK(cytokine induced killers),其杀瘤作用强于其杀瘤作用强于LAK。拮抗拮抗IL-2或或IL-2受体的制剂也可用于受体的制剂也可用于T细胞性白血病的细胞性白血病的治疗。治疗。IL-6是浆细胞瘤细胞的自分泌生长因子，促进多发性是浆

47、细胞瘤细胞的自分泌生长因子，促进多发性骨髓瘤的形成和发展。高水平表达骨髓瘤的形成和发展。高水平表达IL-6的的IL-6转基因小鼠转基因小鼠表现广泛的、致死性的浆细胞增殖。应用表现广泛的、致死性的浆细胞增殖。应用IL-6的单克隆抗的单克隆抗体可抑制体外培养浆细胞的增殖和多发性骨髓瘤的发展。体可抑制体外培养浆细胞的增殖和多发性骨髓瘤的发展。IFN-因可抑制细胞的增殖对毛细胞白血病和艾滋病相因可抑制细胞的增殖对毛细胞白血病和艾滋病相关的关的Kaposis肉瘤有疗效。肉瘤有疗效。移植物的排斥移植物的排斥 抗抗IL-2或或IL-2受体的制剂可抑制同种移植物的排斥。受体的制剂可抑制同种移植物的排斥。在动物

48、实验中，用偶联白喉毒素的在动物实验中，用偶联白喉毒素的IL-2选择性杀伤活化选择性杀伤活化的的T细胞，可抑制肾及心脏移植后的排斥反应。细胞，可抑制肾及心脏移植后的排斥反应。注射重组注射重组IL-1受体拮抗剂可明显延长动物心脏移植物受体拮抗剂可明显延长动物心脏移植物的存活。的存活。血细胞减少症血细胞减少症 多种细胞因子可被应用于血细胞减少症的治疗。可用多种细胞因子可被应用于血细胞减少症的治疗。可用GM-CSF、M-CSF和和G-CSF治疗白细胞减少症，治疗白细胞减少症，EPO治疗治疗红细胞减少症，红细胞减少症，IL-11治疗血小板减少症。治疗血小板减少症。超敏反应超敏反应IL-4和和IL-13可

49、诱导可诱导B细胞发生免疫球蛋白重链的细胞发生免疫球蛋白重链的类别转换而分泌类别转换而分泌IgE。抑制。抑制IL-4和和IL-13可能预防、可能预防、治疗治疗I型超敏反应。型超敏反应。治疗自身免疫性疾病治疗自身免疫性疾病 IL-10可能治疗由可能治疗由Th1细胞引起的自身免疫性疾病。细胞引起的自身免疫性疾病。中和中和IL-2或或IL-2受体的制剂可能用于某些自身免疫性受体的制剂可能用于某些自身免疫性 疾病的治疗。疾病的治疗。抗抗TNF的中和抗体可以减轻类风湿关节炎患者的关节损伤。的中和抗体可以减轻类风湿关节炎患者的关节损伤。细胞因子举例细胞因子举例:1 白细胞介素白细胞介素(interleuki

50、n,IL)1979年开始命名。由淋巴细胞、年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表基因克隆和表达均已成功，目前已报道达均已成功，目前已报道IL-1IL-15。IL-1是一种单核因子。是一种单核因子。1972年年Gery等发现人白细胞等发现人白细胞培养的上清中含有一种可溶性物质，这种物质可促进培养的上清中含有一种可溶性物质，这种物质可促进小鼠胸腺细