有机合成-逆合成分析课件.ppt

1、一、合成的目的和要求一、合成的目的和要求 通过一定的反应，使原来分子中某一个或通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连接起来。接起来。1 合成的步骤越少越好；合成的步骤越少越好；2 每步的产率越高越好；每步的产率越高越好；3 原料越便宜越好。原料越便宜越好。（一）合成的目的：（一）合成的目的：（二）合成的要求：（二）合成的要求：二、二、有机合成的主要手段有机合成的主要手段1、官能团的引入官能团的引入;2、官能团的转换；官能团的转换；3、碳架

2、的建造；碳架的建造；（1）碳链的增长；碳链的增长；（2）碳链的缩短；碳链的缩短；（3）碳架的重组；碳架的重组；（4）环的闭合和打开。）环的闭合和打开。（1）碳链增长的方法碳链增长的方法或或ZnCl21.增加一个碳原子的反应增加一个碳原子的反应 无水乙醚无水乙醚 H2O/H+R-MgX +HCHO RCH2OH 无水乙醚无水乙醚 H2O/H+R-MgX +CO2 RCOOH R-X +NaCN R-CN RCOOHH2O/H+其中：其中：R-X为为脂肪族脂肪族伯卤代烃伯卤代烃HCHOHCl+CH2ClAlCl3或或ZnCl2YY其中：其中：Y为为供电子基供电子基COHCl+CHOAlCl3CRH

3、OHCNCRHOHCN-氰氰醇醇8应应用用范范围围：醛醛、甲甲基基脂脂肪肪酮酮、C 以以下下环环酮酮C COOHOHRH-羟羟基基酸酸2H OH+2.增加二个碳原子的反应增加二个碳原子的反应RCH2CH2OHH3O+R MgXCH2CH2OR CH2OMgXCH2+3.增加多个碳原子的反应增加多个碳原子的反应 R-C CH R-C CNa R-C C-R/其中：其中：R/为为伯卤代烃伯卤代烃X 为为Cl、Br、INaNH2R/X 铜锂试剂反应铜锂试剂反应 傅傅-克反应克反应 武慈反应武慈反应R-X +R-X R-R其中：其中：R/最好为最好为伯烷基伯烷基X 为为Cl、Br、INaR-X R-L

4、i R2CuLi R-R/LiCuIR/X其中：其中：R/最好为最好为伯烷基；伯烷基；R 一般一般无限制无限制X 为为Cl、Br、I+R-X R（或烯、醇）（或烯、醇）AlCl3烷基化：烷基化：R 3 时时重排产物重排产物为为主主 羟醛缩合羟醛缩合CHO+OH-Zn-Hg 2 CH3(CH2)4CHO CH3(CH2)4CH=C-CHO(CH2)3CH3-OH自身缩合：自身缩合：交叉缩合：交叉缩合：CH3-C-C(CH3)3O=CH=CH-C-C(CH3)3O=酰基化：酰基化：+CH3CH2CH2-C-ClC-CH2CH2CH3（或酸酐）（或酸酐）AlCl3O=O=CH2CH2CH2CH3HC

5、l 格氏试剂与羰基化合物反应格氏试剂与羰基化合物反应CRR/OH R/-C-H（R/）O=RMgX/无水乙醚无水乙醚 H2O/H+H（R/）R/-C-X O=RMgX/无水乙醚无水乙醚 H2O/H+R/-C-RO=RMgX/无水乙醚无水乙醚 H2O/H+CRR/OH RR/-C-OR/O=RMgX/无水乙醚无水乙醚 H2O/H+R/-C-RO=RMgX/无水乙醚无水乙醚 H2O/H+CRR/OH R其中：其中：R、R/、R/为为烷基烷基、芳基芳基X 为为Cl、Br 维荻希试剂与醛酮的反应维荻希试剂与醛酮的反应季季膦膦盐盐-RR/CH(ph)3PR/R/C=O +R/R/C=C RR/R、R/、

6、R/、R/可以为可以为 H、-R、-Ar、-COOR等等（2）碳链缩短的方法碳链缩短的方法 不饱和烃的氧化不饱和烃的氧化RCH=CHR/RCOOH +R/COOHKMnO4H+R-C=CH2 R-C=O +CO2KMnO4H+R/R/R-C CH RCOOH +CO2 KMnO4H+CH2CH2CH3-CH(CH3)2KMnO4H+COOH-COOH 不饱和烃与臭氧作用不饱和烃与臭氧作用 卤仿反应卤仿反应R-C=CHR/R-C=O +R/CHO O3 Zn/H2O R/R/X 为为Cl、Br、IR-CHCH3 CHX3 +R-COONaX2+NaOH或或 NaOXOHR-C-CH3 CHX3

7、+R-COONaX2+NaOH或或 NaOXO=脱羧反应脱羧反应R-COONa +NaOH（CaO）R-H（3）碳环的合成）碳环的合成 双烯合成（双烯合成（D-A反应）反应）二元羧酸脱羧二元羧酸脱羧+X-X其中：其中：X 为为吸电子基，吸电子基，反应容易进行反应容易进行CH2COOHCH2COOHCH2 n（）（）C=OCH2 CH2CH2 n其中：其中：n=2，3 卡宾反应卡宾反应C=C +CH2N2 C CCH2hC=C +CHCl3 C CCCl Cl(CH3)3COK 傅克酰基化反应OO=O=+AlCl3O=C=OCHOZn-HgHClO=CHOO=CCl=O=OAlCl3SOCl2多

8、聚磷酸（4）官能团的引入）官能团的引入1.引入卤素引入卤素-CH3+Cl2-CH2Cl-CH3Cl-hFe-CH3-CH2BrNBSCl2 CH3CH2CH=CH2NBS500CH3CHCH=CH2CH3CHCH=CH2BrClX2 R-CH=CH2HXR-CHCH2R-CH-CH3XXHBr过氧化物XR-CH2-CH2Br（符合马氏规则）（违反马氏规则）R-C CHX2HXR-C=CHR-C=CH2XXXR-CCHR-CCH3XXXX2HXXXX2.双键或三键的形成双键或三键的形成 R-CH-CH-R/R-CH=CH-R/+HX R-CH-CH-R/R-CH=CH-R/+H2ONaOHH2S

9、O4乙醇XHOH H170 R-CH-CH-R/R-CH=C-R/R-C C-R/NaOH乙醇XXNaNH2X R2C=O +R/CH=P(C6H5)3 R2C=CHR/3.引入羟基引入羟基 R-CH=CH2H2OR-CH-CH3OH(BH3)2 H2O2/OH-R-CH2CH2OH（符合马氏规则）（反马氏规则）H2SO4 R-C=O R-CH-OHH（R/）H（R/）H O H =LiAiH4、NaBH4、H2/Ni、Pt、Pd等 R-COOR/R-CH2OH +R/OH H H =LiAiH4、C2H5OH+Na、H2/Ni、Pt、Pd等 R-CH2X RCH2OH H2O/OH-PX3、

10、PX5、SOCl2 格氏试剂合成法HCHO R-CH2OH RMgX/无水乙醚 H2O/H+R RMgX/无水乙醚 H2O/H+R/-C-R/O=RMgX/无水乙醚 H2O/H+R/-C-OHR R/R/-CHO R/-CH-OH 二元醇的制备C=C C C稀、冷KMgO4或OsO4OH OH顺式产物R-CH-CH2 R-CH-CH2 OH2O/H+反式产物OHOH4.引入羰基引入羰基 HC CH +H2O CH3CHOHgSO4H2SO4R-C CH +H2O R-C-CH3HgSO4H2SO4=O CH2=CH2 +O2 CH3CHO PdCl2-CuCl2 R-CH=CH2 +O2 R-

11、C-CH3=OPdCl2-CuCl2 R-CH=C R-CHO +O=C O3 Zn/H2O R/R/R/R/R-CH-R/R-C-R/KMnO4=OOH5.醚键的形成醚键的形成 2 ROH R-O-R +H2OH2SO4合成对称醚 威廉姆逊合成法R-ONa +R/-X R-O-R/+NaX 其中：R=伯、仲、叔烷基R/=伯、仲（不能为叔）烷基 环醚的合成 硫酸二甲酯合成酚醚+(CH3)2SO2-O-CH3-OH140R-CH=CH2 +O2 R-CH-CH2 Ag200300OR-CH=CH2 +HOCl R-CH-CH2 R-CH-CH2 OCa(OH)2OH Cl6.其它一些反应 C=O

12、 -CH2-克莱门森还原法:沃尔夫-黄鸣龙还原法:炔烃选择加氢合成烯烃R-C-R/R-CH2-R/Zn-HgHClR-C-R/R-CH2-R/H2N-NH2，NaOH二缩乙二醇=O=OR-C C-R/Na+NH3液H2/BaSO4或Pd/C或Lindlar试剂C=CC=CRRR/R/HHHH顺式加成反式加成H2SO4 RCH2CH2-OH R-CH=CH2 RCH2CH3H2Ni170O=7.芳环上引入芳环上引入-X、-NO2、-NH2、-SO3H、-R、-C-RO=-X-NO2-R-C-R-NH2-SO3HX2FeX3 或FeH2SO4+HNO3Fe+HClH2SO4 SO3或浓H2SO4R

13、-XAlCl3R-C-XAlCl3O=R-COCl R-CONH2 R-COOR/(RCO)2O R-COOHNH3R/OHNH3NH3H3O+H3O+H2OH2OR/OHR/OHP2O5SOCl22.羧酸及其衍生物的转换1.卤素、羟基、氨（胺）、羰基、羧基的转换R-OH R-C-R-COOH R-MgX R-X R-NR2R-NH2R-NHRR-COOH R-CN R-CH2NH2 H O O NaCNH3O+R-XR-NH2NH3PX3H2O/OH-Mg CO2 H3O+O=（5）官能团的相互转化）官能团的相互转化三、三、官能团的保护官能团的保护 在有机合成中，往往要考虑到某些官能团也会受

14、到反应试剂或条件的影响而产生副反应，甚至影响整个合成过程。因此在合成时必须采取对某些受影响的基团暂时转换为另外的稳定的结构，而进行保护措施，待反应完毕再使基团复原。在选择保护基时要符合下列要求:在温和条件下易与被保护基团反应。保护基必须在保护阶段的各种条件下是稳定的。保护基易于在温和条件下除去。R=伯、仲、叔烃基四氢吡喃醚：对碱、格氏试剂、烷基锂、催化加氢及 一些氧化剂稳定。但对酸不稳定。转变成醚醚：对格氏试剂、还原剂、氧化剂、碱稳定。1.醇羟基的保护 四氢吡喃醚ROH +H+OOR-O-四氢吡喃醚H2O/H+ROH +HO(CH2)4CHOROH R-O-CPh3 Ph3CClCH3COOH

15、/H2O2.醛、酮、羰基的保护缩醛（酮）：对还原剂、氧化剂、碱、格氏试剂稳定，但对酸不稳定。R-C-R/O=CRR/OOHOCH2CH2OH/干HClH2O/H+R-C-HO=CRHOCH3 OCH3CH3OHH2O/H+3.双键的保护卤代烃：对碱、氧化剂、还原剂稳定R-CH=CH-R/R-CHCH-R/XXX2Zn4.芳环位置的保护H2O/H+H2SO4SO3H四、四、逆合成原理逆合成原理 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个

16、前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。完成合成设计的一条有效途径。逆合成分析过程包括：逆合成分析过程包括：1 识别目标分子：识别目标分子：2 对目标分子进行逆向分析；对目标分子进行逆向分析；3 制定合成路线制定合成路线切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使 目标分子转变成为一种可能的原料；目标分子转变成为一种可能的原料；官能团变换官能团变换（Functional Group Interconversion，缩写为 FGI）：把一个官能团

17、转换写成另一个官能团，以使切把一个官能团转换写成另一个官能团，以使切 断成为可能的一种方法。断成为可能的一种方法。合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于 其本身太不稳定而不能直接使用；其本身太不稳定而不能直接使用；合成子合成子(Synthon)：在切断时所得出的概念性的分子碎片，：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子；通常是个离子；目标分子：最终要合成的分子；通常用目标分子：最终要合成的分子；通常用TM(Target molecule)表示。表示。常用术语常用术语切断(dis)、连接(con)、重排(rearr)disco

18、nnection connection rearrangementCNCN+disCHOCHOconCONHNOHrearr(1)优先考虑碳骨架的形成优先考虑碳骨架的形成(2)优先在杂原子处切断优先在杂原子处切断(3)添加辅助官能团后再切断添加辅助官能团后再切断(4)将将TM推到适当阶段再切断推到适当阶段再切断(5)利用分子的对称性利用分子的对称性(1)优先考虑碳骨架的形成设计合成路线基本过程设计合成路线基本过程C-C键形成的位置就在官能团所在的或受影响的部位上.要形成C-C键,前体分子必须要有成键反应所要求的官能团OHCHOCHO2(2)优先在杂原子(O,N,S)处切断OBrONa+OOBr

19、+-(3)添加辅助官能团后再切断使用情况使用情况:直接切断有困难直接切断有困难,可先在某一部位添可先在某一部位添 加某种官能团加某种官能团条条 件件:辅助官能团辅助官能团易被除去易被除去NHPhPhNHPhPhOPhOClPhONH2Ph+disFGA分分析析例例合成：略合成：略(4)将TM推到适当阶段再切断OOHOHOFGIdis2有些TM找不到直接切断的合理方法,可FGI,rearr等回推到替代TM后再进行切断例例分分析析合成：略合成：略(5)利用分子的对称性有些TM包含或隐含OHMgClCH3COOC2H5dis+2分析合成：略合成：略例例例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试

20、剂合成：例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：有机化合物的合成有机化合物的合成逆合成分析：逆合成分析：CHCCH2CH3CH3H3CCHCH3CHCCH2CH3CH3H3CCHCH3CCH3CH3CH2CH2H3CCHOHCH3CCH3CH3OCH2CH2MgBrCHH3CCH3CH2CH2BrCHH3CCH3CH2CH2OHCHH3CCH3+(CH3)2CHBrO+合成路线：合成路线：CHCCH2CH3CH3H3CCHCH3CCH3CH3CH2CH2H3CCHOHCH3CH2CH2BrCHH3CCH3CH2CH2OHCHH3CCH3(CH3)2CHBrOMgH2OPBr3C

21、H2Cl2MgCH3COCH3H2OH+无水醚无水醚无水醚无水醚例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：CCH(CH3)2CH2CHH3CCH3OCCH(CH3)2CH2CHH3CCH3OCHCH(CH3)2CH2CHH3CCH3OHCH2MgBrCHH3CCH3CH2BrCHH3CCH3CH2OHCHH3CCH3(CH3)2CHCHO+合成路线：合成路线：PBr3CH2Cl2CCH(CH3)2CH2CHH3CCH3OCH CH(CH3)3CH2CHH3CCH3OHCH2BrCHH3CCH3CH2O

22、HCHH3CCH3Mg(CH3)2CHCHOH2OCrO3/Py无水醚无水醚例三：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例三：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：CH3CH2CH2CH2CH3HHCH3CH2CH2BrCH3CH2CH2CH2CH3HHCH2CH2CH3CH3CH2CH3CH2CHBrCHBrCH2CH2CH3orCH2CH3+CH3CH2Br+合成路线：合成路线：HCCHCH3CH2BrCH3CH2HNaNH2NH3(l)CH3CH2CH2BrCH3CH2CH2CH2CH3NaNH3(l)CH3CH2HHCH2CH2CH3Na

23、NH2NH3(l)例四例四 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：逆合成分析：逆合成分析：OOOHOOHO+OHCH3CH2BrO+合成路线：合成路线：无水醚无水醚例五例五 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：逆合成分析：逆合成分析：OOOOOHOOHBr+合成路线合成路线:OHOOHBrNaNH2NH3Lindlar Cat.H2OsO4Et2OH2OTsOHOO例六例六 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：逆合成分析：逆合成分

24、析：OCH3OOCH3OCH3OOCH3CHOOOHOOH合成路线合成路线:OCH3OCH3思考题思考题:如何制备下列化合物如何制备下列化合物:CHOOOHOOHB2H6H2O2,HO-CrO3/PyCH2Cl2CH3CH2MgBrH+O3Zn/H2OCH3OHTsOHOCH3OOCH32 H2O1例七例七 用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：CH2OH逆合成分析：逆合成分析：CH2OHBrOHOOCOOH合成路线合成路线:COOHBrOHOOCOClAlCl3Zn/HgHClCH3CH2COClAlCl3NaBH4PBr3Mganhyd

25、rous etherCO2HClCH3CH2OHLiAlH4CH2OHH+例八例八 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：PhOPhO逆合成分析：逆合成分析：PhOPhOPhOHCHOPhCH2CH2MgBrCH2OHBr+CH2OPhCH2CH2BrPhCH2CH2OHPhMgBrO+合成路线合成路线:Br2BrMganhydrousetherOH+PhOHCHOCH2OHBr HCHOPhCH2CH2BrPhCH2CH2OHPBr3MganhydrousetherH+MganhydrousetherH+CrO3HClCHOPhCOClPhO

26、COPhPhCOOHSOCl2PhCOCl例九例九 用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物：用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物：OOOHOOOHHOOOHOHCNOHOHCHOOHCHOHCHOCH2OHBr逆合成分析：逆合成分析：OOOHHOOOHOHCNOHOHCHOOHCHOCH2OHBrMgHCHOH2OCrO3PyHCHO-OHHCNH+合成路线：合成路线：例十例十 合成下列化合物：合成下列化合物：OHPhOHPhTMOCH2ClPh3PPPh3BuLiOsO4PhTMFGIdisOCH2Cl+分析合成OOTMFGIdisNaCCNaOOHOHOFGIOHOH+2分析例十例十 一一 合成下列化合物：合成下列化合物：O例十例十 二二 合成下列化合物：合成下列化合物：合成路线：合成路线：