2021-2022年KRAS行业深度报告课件.pptx

1、目录RAS抑制剂开发策略推荐标的ARAS抑制剂开发策略G12V&G12D：G12C之外，世界广阔 G12V（21%）是NSCLC中发 生频率仅次于G12C（42%）的驱动基因，其次是G12D，占到17%，G12V+G12D合计占到38%；而在胰腺癌和子 宫内膜癌中，G12V发生比例 仅次于G12D，排在第二位；在所有KRAS突变患者中，G12V发生比例占到22.1%，仅次于G12D(23.9%)；两者共 计占据所有KRAS突变亚型的 46%。靶向其他突变图1.不同肿瘤各类KRAS突变比例4数据来源：KRAS Mutations in Lung Cancer；RAS-targeted thera

2、pies:is the undruggable drugged?图2.NSCLC中各类KRAS突变比例三复合平台：靶向RAS(ON)蛋白，有望颠覆传统抑制剂 尽管G12V、G12D突变与G12C相比仅有一个氨基酸的区别，但是G12V、G12D的构象并不存在可供小分子结合的口袋，因此靶向G12C口袋的策略在G12V和G12D突变的KRAS蛋白 上行不通，对于不同突变亚型需要采取不同靶向策略。R RE EVOVOL LU UT TI IONON MME ED DI IC CI IN NE ES S开创性地开发了开创性地开发了“三复合物三复合物”平台：通过一个伴侣蛋白平台：通过一个伴侣蛋白(亲环蛋白

3、亲环蛋白A A)与靶蛋白形成复合物，与靶蛋白形成复合物，从从而而人人为地创造出一个口袋供小分子抑制剂结合上去，形成为地创造出一个口袋供小分子抑制剂结合上去，形成 一一个个“靶蛋靶蛋白白-小分子抑制剂小分子抑制剂-伴侣蛋白伴侣蛋白”的三复合物。的三复合物。小分 子可以直接抑制RAS(ON)蛋白，伴侣蛋白结合上去也可以在 空间结构上阻止RAS(ON)蛋白与下游效应蛋白结合、从而抑 制下游信号传导。基于该“三元复合物”平台，公司开发了一系列直接靶向不 同突变亚型的药物，而且不同于不同于G12G12C C抑制剂（如抑制剂（如SoSot toraoras sib ib和和 A Ad dagraagras

4、 si ib b）只能）只能与与R RA AS(OS(OF FF F)蛋白激活，该平台药物可以结蛋白激活，该平台药物可以结 合合R RA AS(OS(ON N)蛋白，蛋白，因此理论上起效速度快于G12C抑制剂、起效剂量低于G12C抑制剂，故理论上安全性更优。目前该平台上RMC-6291和RMC-6236（分别靶向KRASG12C(ON)和KRAS G12V/D(ON)蛋白）正处于IND阶段。5数据来源：https:/ 另一条RAS抑制思路是通过阻遏RAS蛋白与上游（如SOS）及下游效应蛋白（如RAF、MEK等）的结合，来抑制突变型RAS蛋白引起的下游通路 的过度激活，从而达到抑癌作用。以SOS

5、:RAS抑制剂为例，研究者发现DCAI口袋 是SOS1与RAS结合的关键位点。DCAI可以微弱 抑制由SOS1蛋白介导的RAS核苷酸交换，共晶分 析显示DCAI结合在KRAS的2螺旋以及折叠中 间的一个口袋上，这个口袋也被称为DCAI口袋，结合在这个口袋的小分子可以抑制RAS和SOS1蛋 白的结合，从而抑制SOS1介导的RAS由结合 GDP向GTP的转化，将RAS锁定在GDP结合的失 活态。代表代表药药物物如如B Boehoehr ringeringer的的B BI I 2852852 2。由于DCAI口袋广泛存在于野生RAS蛋白中，因因 此此这些小分子并不具有突变这些小分子并不具有突变型型R

6、 RA AS S蛋白的选蛋白的选择择性，性，使得它使得它们存在较大的毒性。们存在较大的毒性。与DCAI结合小分子 类似，其他机制的泛RAS抑制剂也存在类似毒性 问题。RAS:效应蛋白抑制剂6图4.BI-2852作用机理BRAS抑制剂开发策略SOS1与SHP2抑制剂 E EG GF FR R激活激活R RA AS S蛋白过程中需要蛋白过程中需要SOSSOS1 1、GRGRB B2 2、SHSHP P2 2蛋白的协助，因此靶向这些辅助蛋白的抑制剂也成为研究者的开发路线蛋白的协助，因此靶向这些辅助蛋白的抑制剂也成为研究者的开发路线之一。之一。EGFR与受体结合后发生二聚化，其后通过自我磷酸化自我激活

7、，然后招募SOS1蛋白来到细胞质膜上与自己结合；然而 SOS1蛋白结构域与EGFR结构域不匹配，需要GRB2蛋白帮助（GRB2 作用类似于转换插头，将不配套的SOS与EGFR结 合），EGFR-GRB2-SOS1三者形成复合体，SOS1具备GEF能力，可以将与RAS结合的GDP交换出来，允许RAS与GTP结合，从而激活RAS蛋白；SHP2蛋白的作用目前不甚清晰，但是有假说认为SHP2是作为骨架蛋白，将GRB2和SOS1蛋白结合其上，同时还可以提高核苷酸交换速率。SOS1&SHP抑制剂8数据来源：Nature Cell Biology图5.RAS激活需要SOS1与SHP2的协助SOS1抑制剂研发

8、进展9数据来源：clinical trials官网 S SO OS S1 1抑制剂目前在研的品种是抑制剂目前在研的品种是boehringboehringe er r的的 B BI I-17170 019631963，目前正处于临床，目前正处于临床I I期，期，包括一个单药方案以及MEK抑制剂trametinib联用方案；SOS1抑制剂BAY-293可以在纳摩尔级别抑制SOS1与KRAS的结合，然而研究人员发现BAY-293与野生型KRAS结合力相比突 变型更强，故放弃该药作为RAS突变患者的治疗。但是BAY-293与KRAS G12C抑制剂ARS-853联用的试验表现出一定的协同 效应，这也给

9、研究者启示，S SO OS S1 1抑制剂或许更适合与抑制剂或许更适合与K KR RA AS S G G1 12 2C C抑制剂联用抑制剂联用，因为SOS1抑制剂可以帮助将RAS蛋白锁定在 失活态，更便于G12C抑制剂结合上去。表1.SOS1抑制剂管线药品药品临临床进展床进展企业企业N NCTCT编号编号S SO OS S1 1抑制剂抑制剂BI-1701963IBoehringerNCT04111458BI 1701963：唯一在研SOS1抑制剂 BI 1701963是一个小分子蛋白-蛋白互作的抑制剂，遏制KRAS与SOS1的结合；临床前数据显示BI 1701963在KRAS 阳性的肿瘤细胞中

10、 显示出了细胞抑制作用(cytostatic)，和和MME EK K抑制剂的联抑制剂的联 用也显用也显示出更好的抑癌效果；示出更好的抑癌效果；临床试验NCT04111458是BI 170963在人体进行的剂量爬 坡试验，入组患者均为KRAS阳性的肿瘤患者；主要终 点是确定BI 170963作为单药或者与MEK抑制剂 trametinib联用的MTD和/或RP2D；次要终点为安全性、耐受度、药代动力学数据等；BI 170963目前处于临床I期，2020年8月BI 170963在国内 获批临床。图6.SOS1抑制剂作用机理10数据来源：ASCO2020SHP2抑制剂研发进展11数据来源：clini

11、cal trials官网表2.SHP2抑制剂管线药品药品临床进展临床进展企业企业亮点亮点联用方案联用方案S SH HP P2 2抑制剂抑制剂TNO155I/II诺华First-in-class同靶点首个+PD-1i(Spaotalizumab)+CDK4/6i(Ribociclib)+G12Ci(Adagrasib)JAB-3068II加科思810M美金授权给艾伯维RMC-4630IRevolution Medicines500M美金授权给赛诺菲+MEKi(Cobimetinib)+G12Ci(Sotorasib)RLY-1971IRelay Therapeutics695M美金授权给Gene

12、tech+G12Ci(GDC 6036)BBP-398IBridgeBio Pharma由联拓生物引进中国GH21临床前勤浩医药280M美金授权给沪亚生物TNO155：联用发挥更大潜力12数据来源：ASCO2021 TNO155是诺华开发的口服SHP2抑制剂，也是首个进入临床的SHP2抑制剂。该药物具有理想的成药性(例如高渗透性、高溶解度、不抑制CYP450、理想的临床前PK参数)；安全性：近日公布的临床I期数据显示其治疗相关的不良反应与SHP2抑制的预期效果一致，大多数不良反应的严重程度为1 级或2级。10%的患者出现射血分数下降/左心室功能障碍，4%的患者LVEF下降10%及以上，其中1名

13、患者LVEF低于40%。4 名患者的LVEF下降在7至9天内得到缓解；其余患者的LVEF在23天内得到缓解。有效性：观察到的最佳治疗效果是2424例例(20(20%)患者疾病稳定患者疾病稳定(S(SD D)，中位，中位S SD D持续时间为持续时间为4.94.9个月个月(范围：1.729.3)。尽管尽管T TN NO1O15 55 5单药方案数据不够喜人，但其联用方案存在较大抗癌潜单药方案数据不够喜人，但其联用方案存在较大抗癌潜力力，包括：1.与KRAS G12C抑制剂的协同效应；2.抑制MAPK通路的代偿性激活；3.参与PD-1/PD-L1 的信号通路，调节 T 细胞的活性，可以降低肿瘤微环

14、境的免疫抑制状态。目前已有多项临床试验探究TNO155的联用效果：此外，TNO155还和EGFR抑制剂、ALK抑制剂、CDK4/6抑制剂等联用，用于相关突变的肿瘤。联用联用药物药物类型类型适应症适应症N NCTCT编号编号adagrasibKRAS G12CKRAS G12C突变型肿瘤NCT04330664JDQ443KRAS G12CKRAS G12C突变型肿瘤NCT04699188RMC-4630：初步显示良好有效性及安全性 有效性：RMC-4630单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者中：DCR=75%(12/16)；在全部KRAS突变的NSCLC 患者中：DCR=58%（23/4

15、0）；安全性：60mg每天给药和140mg一周 两次(D1/D4)给药，都出现了较高比例 的三级以上AE，均达到50%(9/18、4/8)；200mg一周两次(D1/D2)的给 药方式安全性较好，没有患者出现3级 以上AE(0/4)，但由于由于样本量较小，仍样本量较小，仍 需进一需进一步研究。步研究。图7.RMC-4639一期临床结果13数据来源：AACR2021SOS&SHP抑制剂总结：单兵作战不可取，双剑合璧是正解14 在研在研S SOSOS抑制剂和抑制剂和SHSHP P抑制剂单药治疗抑制剂单药治疗R RA AS S突变阳性肿瘤的效果不尽如人意，突变阳性肿瘤的效果不尽如人意，SOSSOS抑

16、制剂和抑制剂和SHPSHP2 2抑制剂都在进行联用的探抑制剂都在进行联用的探 索索，均分别于KRAS G12C抑制剂或MEK抑制剂联用，如BI-1701963与MEK抑制剂联用；此外，SHP2抑制剂RMC-4630在进 行与MEK抑制剂、KRAS G12C抑制剂联用的试验，另一款SHP抑制剂TNO155 也在进行与KRAS G12C抑制剂联用；从机制上说，相较于MEK抑制剂，S SO OS S抑制剂和抑制剂和SHPSHP2 2抑制剂可能更适合和抑制剂可能更适合和G12G12C C抑制剂联用抑制剂联用，因为SOS抑制剂和SHP2抑制 剂可以抑制KRAS的激活，从而增加了GDP结合形式的KRAS，

17、更利于KRAS G12C抑制剂发挥作用，因此会产生一定协同 效应。RAS加工抑制剂：作用于RAS蛋白翻译后修饰过程图8.RAS蛋白翻译后修饰过程及对应药物研发情况 RAS蛋白需要定位到细胞膜内 侧才能发挥其生物活性，RAS 经翻译后修饰定位到细胞膜的 过程如下：1.CAAX box首先经过法尼基转 移酶(FTase)实现异戊烯化，带上法尼基的RAS才能定位到 内质网上，进行下一步的修 饰。当FTase被抑制后，RAS 蛋白可以通过另一条GGTase 酶通路进行修饰；2.其后通过RCE酶将AAX残基 切除；3.再通过ICMT酶进行甲基化；4.甲基化后的RAS蛋白可以通过：1)PAT酶进行棕榈酰化

18、修饰，从而定位到细胞膜上，成为 HRAS、NRAS、KRAS4A；2)通过异戊烯结合蛋白PDE定 位到膜上，成为KRAS4B。这两款只能起到轻 微抑制作用，甚至 可能促进肿瘤发生，机理不明PDE6抑制剂Deltarasin 暂未进入临 床FTI抑制剂效果不明显，可能由于FTI抑制了FTase 通路，但导致GGTase通 路被激活，故RAS蛋白依 旧可以进行法尼基化修饰目前对PAT 抑制剂的研 究较少RAS加工抑制剂15RAS加工抑制剂：距离成药长路漫漫16 RAS加工抑制剂目前仍未有较有潜力的药物，主要因为：1.这些酶在其他细胞膜结合的蛋白的修饰过程中也存在，因此对于RAS蛋白的选择性较差；2

19、.这些加工抑制剂进对于RAS蛋白的翻译后修饰过程起到抑制作用，因此进对于新合成的RAS蛋白有效，对于已经合成、完 成了翻译后修饰并结合到膜上的RAS蛋白没有影响，故抑制效果有限。合成致死：路漫漫其修远兮 合成致死：A和B是两个功能相似的基因，因此只抑制A或B单独一个基因时，不会影响细胞生存；同时抑制两个基因的时 候，会导致细胞死亡。在正常细胞中，两个基因都是野生型的，所以抑制其中B基因并不会影响其生存，而肿瘤细胞中A 基因发生突变，此时抑制B基因就会带来肿瘤细胞的死亡。通过这种方法可以引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞的生存。因此在RAS蛋白中最重要的就是筛选出在RAS突变型细胞中必不可少、但是

20、并不影响RAS野生型细胞生存的基因。合成致死17数据来源：Synthetic Lethality:From Research to Precision Cancer Nanomedicine,Synthetic lethality and cancer图9.合成致死基本原理图10.合成致死运用于KRAS蛋白示意图PLK1抑制剂Onvansertib：合成致死机制的潜在药物 通过CRISPR-CAS9或者RNAi的方式获得不 同的突变组合，先后在人体细胞和不同谱 系的细胞株中进行验证。经过十余年的研 究，研研究究人人员发员发现现S ST TK33K33、T TB BK1K1等多个潜等多个潜 在在

21、的的合合成致死位点，但大多数仅停留在概成致死位点，但大多数仅停留在概 念念验验证证阶段阶段，距离成药仍有较远距离。目前进展最快的是Cardiff Oncology公司的 P PL LK K1 1抑制抑制剂剂OnvaOnvansnse er rtibtib，作为二线方案治，作为二线方案治 疗前线疗前线经经F FO OL LF FOXOX治疗复发的结直肠癌患治疗复发的结直肠癌患 者者，已已完成临完成临床床I I期试验，并进入期试验，并进入F FD DA A快速快速 审审评评通通道；道；且基于较好的Ib期试验结果，公司开启Onvansertib用于胰腺癌治疗的II期 试验，并已完成首例患者给药。图1

22、1.合成致死药物筛选过程18数据来源：Synthetic lethality and cancer;Chapter Nine-Synthetic Lethal Genetic Screens in Ras Mutant CancersPLK1：调控细胞分裂的关键酶 PLK1是肿瘤细胞分裂过程中的主要调控酶，抑制PLK1蛋白可以让细胞停留在G2期、不进入有丝分裂期，从而抑制细胞的分裂并导致细胞死亡；此外，PLK1还被发现可以抑制DNA损伤反应，因此PLK1的抑制可以诱导DNA损伤反应的产生，诱导细胞凋亡。图12.PLK1调控细胞分裂的关键酶19数据来源：https:/ CRC患者中KRAS突变阳

23、性患者占到 50%，这部分患者一线治疗暂时无靶 向药可用；一线治疗复发后，二线标准疗法是 FOLFIRI化疗，但是K KR RA AS S突变阳性突变阳性 患患者对者对于标准疗法只于标准疗法只有有4 4%的客观响的客观响 应率，应率，FPFPS S仅有仅有5.55.5个月，五年生存率个月，五年生存率 仅有仅有1010%，存在极大未满足临床需存在极大未满足临床需求求；对于无KRAS突变的患者来说，加入 贝伐单抗会显著提高临床收益，但 是对KRAS突变阳性患者来说收益较 小，且KRAS突变阳性患者无论是 ORR、PFS、OS各项终点结果更差。图13.mCRC二线治疗现存未满足需求20数据来源：ht

24、tps:/ RAS激活态细胞需要依赖PLK1通路才能进行细胞分裂和增殖，因此对PLK1的抑制作用可以带来RAS激活细胞的生长。通过对KRAS野生型和KRAS突变的CRC细胞的对比也证实了K KR RA AS S突变细胞对于突变细胞对于O On nvanvans ser ert tib ib更加敏感，更加敏感，50n50nMM以上剂量组两以上剂量组两者细胞者细胞活性存在显著性差别。活性存在显著性差别。图14.Onvansertib作用机理21数据来源：https:/ 1b期：36%患者达到PR，纳入FDA快速审评通道 安全性：Onvansertib+FOLFIRI/Bev的 组合疗法相对安全；8

25、 8%(17/217/202)02)患者出患者出现现3 3级及以级及以 上副反上副反应，其中应，其中2.5%(5/202)2.5%(5/202)达到四级；达到四级；有效性：5050%(7/14)(7/14)患者达到患者达到S SD D；3636%(5/14)(5/14)患者达到患者达到P PR R；不同突变亚型均可观察到临床响应。不同突变亚型均可观察到临床响应。O On nv va an ns ser ert ti ib b用于二线治疗前线用于二线治疗前线 F FO OL LF FO OX X治疗失败的结直肠癌患者治疗失败的结直肠癌患者 的适应症已纳入的适应症已纳入F FD DA A快速审评通

26、道。快速审评通道。图16.Onvansertib1b期临床效果22数据来源：https:/ 胰腺癌是KRAS突变的最大癌种，胰腺癌中KRAS突变阳性比例高达95%；研究者根据Onvansertib在结直肠癌中 的积极结果，决定开展开展O Onvanvan ns sertibertib+伊伊利利替替康治疗转移性胰腺癌患者康治疗转移性胰腺癌患者的的II II 期期临临床床试验；试验；由于在结直肠癌的临床试验中，Onvansertib抑制肿瘤细胞分裂以及对 于KRAS突变阳性细胞的选择性使得 研究者对于Onvansertib治疗胰腺癌具 有较强的信心；近日完成第一例患者给药，结果令 人期待。如果取如

27、果取得突破，将会革新得突破，将会革新 胰腺胰腺癌癌治疗格局。治疗格局。23图17.不同实体瘤中KRAS突变比例CRAS抑制剂开发策略靶向RAS通路上游：EGFR抑制剂 针对EGFR的小分子抑制剂及单抗较为成熟，有多款药物已获批临床，但暂时未有EGFR抑制剂获批用于治疗KRAS突变型 肿瘤。多项利用EGFR抑制剂治疗KRAS突变型肿瘤患者的临床试验正在进行中，但是并未取得理想结果：Cetuximab 和 Panitumumab等EGFR单抗提高了 KRAS野生型结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期，但对于KRAS突变型癌症患者并没 有显著效果；在Erlotinib 和 Gefitinib等EGF

28、R酪氨酸激酶抑制剂中也观察到类似效果；得到这样的结果也是可以理解的，由于EGFR处于RAS蛋白上游，对于突变型RAS蛋白而言，并不需要接受EGFR信号激活 即可处于激活态，并激活其下游通路，引起细胞非正常的增殖；因此，对于突变型RAS蛋白，抑制EGFR信号的激活对于 RAS的抑制效果有限。图18.RAS上游通路抑制剂EGFR抑制剂 Cetuximab Panitumumab Erlotinib Gefitinib泛EGFR抑制剂 Afatinib Neratinib靶向RAS通路25数据来源：Mechanisms of action of EGFR inhibitors靶向RAS通路下游：通路

29、众多，且存在复杂的反馈调节图19.RAS下游通路抑制剂26数据来源：Protein Interaction Data Set Highlighted with Human Ras-MAPK/PI3K Signaling Pathways 针对RAS下游效应蛋白的抑制剂也在紧锣密鼓研发中，然然而这而这些抑制剂单药用些抑制剂单药用于于R RA AS S突变患者的效果并不尽如突变患者的效果并不尽如 人意。人意。例如MEK抑制剂、ERK抑制剂，对于RAS突变并 未展现显著临床获益；PI3K抑制剂对于RAS突变效果不 大，且耐受较差；从RAS下游通路图不难看出，R RA AS S可以激活下游多条通路，可

30、以激活下游多条通路，且这些且这些通路之间并非平行，而是存在复杂的负反通路之间并非平行，而是存在复杂的负反馈馈。通 过某种抑制剂单药来抑制其中某一条通路的激活，可能 会引起其他通路的代偿性激活；如果用多种效应蛋白抑 制剂来抑制不同通路的激活，抑癌效果可能显著提高，但可能引起患者耐受较差的情况。对于下游效应蛋白抑制剂而言，单药存单药存在临床获益不足在临床获益不足 的的问题问题，因此与上游，因此与上游的的SOSSOS、SHPSHP2 2或或KRKRA AS S抑制剂是未来抑制剂是未来 的的应用应用方向方向；选择合适的联用药物、合适的剂量及给药 方案也是需要谨慎考虑的，以期达到抑癌效果与安全性 的平衡

31、点。MAPK通路：RAF抑制剂和MEK抑制剂27数据来源：clinical trials官网 目前获批的RAF抑制剂主要用于BRAFV600突变阳性的黑色素瘤，暂暂时未有时未有R RA AF F或或MME EK K抑制剂获批用于抑制剂获批用于R RA AS S突变阳性突变阳性的肿瘤的肿瘤。其中belvarafenib正在进行针对NRAS突变阳性的黑色素瘤的I期临床试验，包括单药方案以及联用方案。类似地，获批的三种MEK抑制剂均用于治疗BRAFV600突变阳性的黑色素瘤，分别是cobimetinib、trametinib、binimetinib，暂时没有MEK抑制剂获批治疗RAS突变型肿瘤。临床

32、临床数据显示数据显示MME EK K抑制剂作为单一治疗方式对治疗抑制剂作为单一治疗方式对治疗R RA AS S 突变型突变型肿瘤的效果有限。肿瘤的效果有限。R RA AF F抑制剂和抑制剂和MME EK K抑制剂单药治疗抑制剂单药治疗R RA AS S突变肿瘤的疗效有限，与其他药物联用的临床探索正在如火如荼进行中。突变肿瘤的疗效有限，与其他药物联用的临床探索正在如火如荼进行中。表3.MAPK通路抑制剂管线药物药物公司公司适应症适应症临床进展临床进展临床方案临床方案N NCTCT编号编号R RA AF F I Inhnhi ib bit ito or rs sBelvarafenibGenent

33、echNRAS-mutant Advanced MelanomaI单药；联用：+Cobimetinib+AtezolizumabNCT04835805MME EK K I Inhnhi ib bitoritors sBinimetinib(MEK 162)PfizerKRAS Mutated NSCLCI/II联用：+Palbociclib(CDK4/6 抑制剂)NCT03170206PimasertibEMD SeronoNRAS Mutated MelanomaI/II单药（临床显示无显 著优效）NCT01693068PD-0325901Solid TumorsKRAS Mutated N

34、SCLCI/II联用:+PalbociclibNCT02022982VS-6766：抑制RAF&MEK，克服通路间反馈调节 由于RAF-MEK-ERK通路存在反馈条件，传统MEK抑制剂由于抑制了MEK蛋白，从而抑制下游ERK蛋白的激活，导致ERK 蛋白激活介导的对RAF蛋白的抑制作用减弱，被解除抑制的RAF蛋白引起MEK蛋白的磷酸化，因此传统传统MME EK K抑制剂反而会抑制剂反而会 促进促进MME EK K的磷酸化；的磷酸化；V VS S-67676 66 6可以同时抑可以同时抑制制MEMEK K和和R RA AF F激酶，从而遏制激酶，从而遏制MME EK K激活导致激活导致E ER R

35、K K解除对解除对R RA AF F蛋白的抑制，因此也就不存在传统蛋白的抑制，因此也就不存在传统MME EK K抑抑 制剂引制剂引起起MME EK K磷酸化的缺陷。磷酸化的缺陷。V VS S-67676 66 6是一种机制独特的是一种机制独特的R RA AF F/MME EK K抑制剂。抑制剂。28数据来源：https:/ G12V突变NSCLC患者ORR达到58%相较于KRAS其他突变亚型，G12V主要通过过度激活RAF/MEK通路发挥作用，其中主要依赖CRAF蛋白来激活MEK，因此CRCRA AF F是引起肿瘤的关键效应蛋白是引起肿瘤的关键效应蛋白(C(CR RA AF F缺失显著提高肺癌

36、小鼠的缺失显著提高肺癌小鼠的OSOS)；VS-6766通过抑制CRAF蛋白来抑制G12V突变带来的下游RAF通路的过度激活，从而达到抑癌作用；VS-6766单药治疗在KRAS G12V突变NSCLC患者中O OR RR R达到达到5 57 7%(4/(4/7 7)；VS-6766 Defactinib方案在KRAS G12V突变NSCLC患者中ORR达到58%(7/12)。图21.MEK激活依赖于CRAF蛋白图22.VS-6766临床效果29数据来源：https:/ 研究发现对对于于MMEKEK和和R RA AF F蛋白的抑制，会引起蛋白的抑制，会引起F FAKAK蛋白的蛋白的 磷酸化磷酸化，

37、从而导，从而导致致F FA AK K通路的代偿性激活，也是通路的代偿性激活，也是MME EK K抑制抑制 剂耐药剂耐药的关键机制；的关键机制；通过联通过联用用MME EKiKi+F FA AK Ki i抑制同时抑制抑制同时抑制R RA AF F通路和代偿性激活通路和代偿性激活 的的F FA AK K通路，可以有效对通路，可以有效对抗抗MMEKEK抑制剂耐药问题。抑制剂耐药问题。VS-6766可以同时抑制MEK和RAF激酶，从而抑制RAS-RAF-MEK-ERK通路，Defactinib是一种FAK抑制剂可以通过抑 制FAK蛋白，阻断其下游的FAK-A、FAK-YAP通路，全 面抑制肿瘤蛋白的增

38、殖、迁移等生命活动；因此研究者探索VS-6766(MEKi)+Defactinib(FAKi)的治疗效 果：VS-6766+FAKi卵巢癌、NSCLC、葡萄膜黑色素瘤中表 现出显著的抑癌效果；30数据来源：https:/ LGSOC（低级别浆液性卵巢癌）是一种影响相对年轻女性的卵巢癌；每年全球确诊新发人数为1.5万-3万人；疾病进展缓慢，患者中位生存期大约10年，所以治疗期通常很长；过去的过去的研究主要集中在高分化度卵巢研究主要集中在高分化度卵巢癌癌HGSOCHGSOC；而；而L LGSOCGSOC在分子层面在分子层面与与HGSOHGSOC C很不同，因为治疗方案很有限；很不同，因为治疗方案很

39、有限；通过分析LGSOC患者的基因分型发现与与K KR RA AS S相关的突变占到相关的突变占到L LGSOCGSOC患者的患者的7070%，因此LGSOC也是KRAS抑制剂的一大应 用领域。LGSOC：KRAS突变占70%，临床治疗方案有限图24.卵巢癌主要驱动通路31数据来源：https:/ 有效性：总体O OR RR R=52%52%(11/211/21 1)KRAS 突变阳性的LGSOC患者中：O ORRRR=70%70%(7/107/10)；KRAS WT患者中：ORR=44%(4/9)；安全性：最常见副反应：皮疹、肌酸激酶升高、呕吐、高胆红素血症和腹泻；不良反应主要是1级和2级；

40、VS-6766+Defactinib：ORR达到70%，获FDA突破性疗法图26.VS-6766+Defacitinib临床效果32数据来源：https:/ trials官网 ERK作为MAPK通路上的最后一站，抑制ERK可直接降低癌变基因的转录输出，因此E ER RK K抑制剂有望称为替代抑制剂有望称为替代MME EK K或或R RA AF F抑制剂的选项。抑制剂的选项。目前临目前临床上床上E ER RK K的抑制剂落后于的抑制剂落后于MME EK K、R RA AF F 抑制剂抑制剂和和papan n-R RA AF F抑制剂的研发抑制剂的研发，当前ERK抑制剂初期的临床数据也并 不可观，

41、对于RAS突变患者的治疗相较于MEK和RAF也较少，仍需更多临床试验的数据来验证该靶点对于RAS突变患 者的作用。表4.ERK抑制剂管线药物药物公司公司适应症适应症临床进展临床进展临床方案临床方案N NC CT T编号编号E ER RK K I Inhnhi ib bitoritors sLY3214996The Netherlands Cancer InstituteKRAS Mutation-Related TumorsI联用：+RMC-4630(SHP2抑制剂)NCT04916236Ulixertinib(BVD-523)BioMed ValleyMAPK-Mutated胃肠道腺癌I联用

42、：+羟氯喹NCT04145297PI3K通路抑制剂34数据来源：clinical trials官网 除了MAPK通路之外，另一条被RAS激活的主要通路是PI3K，因此抑制PI3K通路也是药物开发的一条思路；且两条通路之 间存在反馈调节，一条通路的抑制会引起另一条通路的激活，因此同时抑同时抑制两条通路理论上会带来更好的临床获益；但是制两条通路理论上会带来更好的临床获益；但是 两条通两条通路的同时抑制可能带来更大的毒性反应。路的同时抑制可能带来更大的毒性反应。目前有四种PI3K抑制剂获得FDA批准，同样地，这些抑制这些抑制剂剂并并未未获获批批治治疗疗R RASAS突变型肿瘤，暂时仍未有突变型肿瘤，

43、暂时仍未有P PI I3K3K抑制剂用于抑制剂用于R RA AS S突变肿瘤的临床试验在进行突变肿瘤的临床试验在进行中中。表5.PI3K通路抑制剂管线药物药物公司公司适应症适应症临床进展临床进展N NC CT T编号编号P P11110 0 I Inhnhi ib bitoritors sInavolisib/GDC-0077Hoffmann-La RochePIK3CA突变阳性乳腺癌II/IIINCT04191499Taselisib/GDC-0032Hoffmann-La RochePIK3CA突变阳性血液瘤IINCT04439175A AK KT T I Inhnhi ib bitori

44、tors sIpatasertibSOLTI Breast Cancer Research GroupPIK3CA突变乳腺癌INCT04253561m mT TO OR R I Inhnhi ib bitoritors s/RAS通路抑制剂总结：合纵连横，方能制胜 目前靶向上下游三条通路（EGFR、MAPK、PI3K）上效应蛋白的抑制剂获批适应症为对应靶点突变阳性的肿瘤，并无用 于治疗RAS突变阳性肿瘤的适应症获批；但除了PI3K通路上对应的蛋白抑制剂之外，其他两条通路上的四个靶点（EGFR、RAF、MEK、ERK）均有对应抑制剂用 于治疗RAS突变阳性肿瘤的临床试验正在进行中，探索这些上下游

45、通路上的抑制剂对于RAS突变阳性肿瘤是否有治疗效果，目前的临床效果显示：EGFR抑制剂提高了对KRAS野生型结直肠癌患者的OS和PFS，但是对于KRAS突变型肿瘤并无显著效果；RAF和MEK抑制剂单药治疗KRAS突变型肿瘤效果有限，研究方向转为RAF、MEK抑制剂与SHP2、CDK4/6抑制剂等的联用方案；但是需要把握有效性与耐受性之间的平衡，探索合适的剂量和给药方式是临床设计的关键；其中，一个一个同同时时靶靶向向R RA AF F和和MME EK K的的抑抑制制 剂剂V VS S-6 67 76 66 6在在K KRARAS S突突变变型型结结直直肠肠癌癌中中表表现现亮亮眼眼，并并拓拓展展其

46、其用用于于治治疗疗胰胰腺腺癌癌，已已进进入入临临床床I II I期；期；ERK抑制剂也有联用方案治疗KRAS突变型肿瘤的临床试验进行中，但是研究热度远小于RAF和MEK抑制剂，仍需更多研究数据支撑。总的来说，无论是RAS通路抑制剂还是SOS1、SHP2抑制剂，未来的应用思路均为“合纵连横”，合纵即联合上下游通路不 同靶点（如RAF抑制剂和SHP2抑制剂），连横即联合下游不同通路之间的靶点（如RAF、MEK抑制剂与FAK抑制剂）。只只 有合纵有合纵连横才能应连横才能应对对R RA AS S下游众多且存在反馈调节的复杂通路网，获得较好的临床获益，但同时也需要注意联用带来的安下游众多且存在反馈调节的

47、复杂通路网，获得较好的临床获益，但同时也需要注意联用带来的安全性和全性和耐受性风险。耐受性风险。图27.RAS通路抑制剂总结35数据来源：财通证券DRAS抑制剂开发策略RNAi：道阻且长，曙光初现图28.RNAi作用机理37 目前对于RAS突变类型了解较为清晰，三种RAS 基因中最常见的突变发生在KRAS基因中（85%），而KRAS的突变中97%是由于第12或第 13号氨基酸残基发生突变，其中最主要的是 G12D、G12V、G13D这三种。通过通过s si iR RNANA对突变位点进行沉默可以绕对突变位点进行沉默可以绕过过K KR RA AS S蛋蛋 白不可白不可成药这一难题成药这一难题，且

48、理论上可以针对每一种 突变亚型设计出高选择性的siRNA药物，这也是 传统药物难以做到的。目目前前以以色色列列的的R RNANAi i公司公司SISIL LE ENSEEDNSEED针针对对K KR RASAS G G1 12 2D D这个突变亚型的这个突变亚型的s si iR RNANA产品产品s siG12DiG12D-L LO OD DE ER R 已经进已经进入入I II I期临床，期临床，其其I I期数据显示出与化疗连用期数据显示出与化疗连用 对对胰胰腺腺癌具有一定疗效。癌具有一定疗效。RNAiII期临床进行中，I期结果展现良好的有效性和安全性38 公司于2011-2015年开展了I

49、期开放标签、多中心临床试验，入组了15名晚期胰腺癌患者，患者接受siG12D-LODER+吉西他 滨/FOLFIRINOX 治疗。安全性：没有剂量限制性毒性时间(DLT)；最高剂量耐受良好，大多数副反应均为1级和2级；没有观察到SAE；有效性：中位TTM时间是8.25个月；9 9名接名接受受s siG12DiG12D-L LODERODER +吉西吉西他滨治疗方案患者的中位他滨治疗方案患者的中位O OS S为为1212个月；个月；3 3名接名接受受K KR RA AS S-L LO OD DE ER R+F FO OF FI IR RI IN NO OX X方案患者的中位方案患者的中位O OS

50、 S为为2 28.38.3个月；个月；12例患者中2例PR（部分缓解）、10例SD（疾病稳定）。2018年3月开始临床II期试验(NCT01676259)，目前正在招募患者，试验设计与I期相同，siG12D-LODER+吉西他滨/FOLFIRINOX。mRNA肿瘤疫苗：新冠催化技术迅速成熟，肿瘤疫苗前景可期 对单个肿瘤特异性抗原的识别可以激活T细胞应答从而提高免疫系统对肿瘤细胞的清除能力，Moderna的一款在研mRNA-5671疫苗通过编码最常见的四种KRAS突变（G12D,G12V,G13D,G12C）刺激CD8+T细胞对于KRAS突变的肿瘤细胞的应 答，从而提高免疫系统对于KRAS突变肿