中枢脱髓鞘疾病影像诊断及鉴别诊断课件.ppt

1、主主 要要 内内 容容n多发性硬化（多发性硬化（n视神经脊髓炎（视神经脊髓炎（n多发性硬化和视神经脊髓炎的鉴别多发性硬化和视神经脊髓炎的鉴别n脑和脊髓内类似脑和脊髓内类似MS和和ONM表现的鉴别诊断表现的鉴别诊断髓鞘髓鞘（MyelinMyelin）轴脱髓鞘疾病脱髓鞘疾病周围神经周围神经脱髓鞘疾病脱髓鞘疾病Schwann cellsSchwann cells中枢神经中枢神经脱髓鞘疾病脱髓鞘疾病OligodendrocytesOligodendrocytes正常髓鞘的脱失正常髓鞘的脱失（脑脊髓炎性脑脊髓炎性脱髓鞘脱髓鞘病病）髓鞘形成缺陷髓鞘形成缺陷（脑白质营养不良）（脑白质营养不良）正常髓鞘的脱失

2、正常髓鞘的脱失（急性炎性脱鞘性（急性炎性脱鞘性多发性神经多发性神经根神经病根神经病）髓鞘形成缺陷髓鞘形成缺陷（遗传性运动感觉性（遗传性运动感觉性周围神经病周围神经病1型）型）中枢神经系统脱髓鞘疾病分类中枢神经系统脱髓鞘疾病分类n A.A.原发性脱髓鞘疾病原发性脱髓鞘疾病多发性硬化多发性硬化,急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎,同心圆性硬化同心圆性硬化,急性出急性出血性白质脑炎血性白质脑炎,弥漫性硬化弥漫性硬化等等B.B.髓鞘营养不良性疾病：髓鞘营养不良性疾病：C.C.继发性脱髓鞘疾病继发性脱髓鞘疾病:放射损伤性白质脑病，缺氧性脑室周围白质软化症，缺血放射损伤性白质脑病，缺氧性脑室周围白质软化

3、症，缺血性动脉硬化性皮层下脑病，桥脑中央髓鞘溶解症等性动脉硬化性皮层下脑病，桥脑中央髓鞘溶解症等u主要临床和实验特点主要临床和实验特点u常规常规MRI影像特点影像特点u关于诊断的演变过程关于诊断的演变过程u多模态多模态MRI研究进展研究进展空间和时间的空间和时间的多发多发为特征的为特征的自身免疫病自身免疫病。主主 要要 临临 床床临床表现临床表现数周数周数月前有疲劳、感冒数月前有疲劳、感冒2.首发症状：首发症状：视力下降视力下降、肢体无力或麻木、复视、共济失调等、肢体无力或麻木、复视、共济失调等,每次发作每次发作最少持续最少持续2424小时小时3.3.发作性症状也发作性症状也不容忽视不容忽视:

4、如单肢痛性发作及感觉迟钝、眼前如单肢痛性发作及感觉迟钝、眼前闪光、强直性发作、阵发性瘙痒、构音障碍和共济失调等闪光、强直性发作、阵发性瘙痒、构音障碍和共济失调等4.每发作一次均有中枢神经不同程度损害每发作一次均有中枢神经不同程度损害5.脊髓受累脊髓受累实验室及其它检查亚临床证据实验室及其它检查亚临床证据IgG指数指数 (0.7)寡克隆寡克隆IgG带带(OB)阳性阳性 抗抗MBP抗体抗体 阳性阳性2.VEP（视觉诱发反应异常（视觉诱发反应异常）国际国际MS研究小组推荐的研究小组推荐的多发性硬化多发性硬化MRI扫描序列扫描序列常规常规MRI影像特点影像特点女，女，35岁，岁，RRMS型，病程型，病

5、程4年。年。PDT2WIT2WIPDC3C3C5C5脑脊髓均受累脑脊髓均受累FlairFlairT2WIT2WI男，男，34岁，岁，RRMS型，病程型，病程2.5年年单纯脑部受累单纯脑部受累男，男，2626岁，岁，RRMSRRMS型，弥型，弥漫性型脊髓受累漫性型脊髓受累女，女，4848岁，岁，RRMSRRMS型，局型，局灶性脊髓受累灶性脊髓受累女，女，3434岁，岁，RRMSRRMS型，多型，多发局灶性脊髓受累发局灶性脊髓受累T2WIT2WIT2WIT1T1C5C5视神经鞘膜腔扩张在视神经鞘膜腔扩张在T2WI和和STIR抑脂像呈高信号，有抑脂像呈高信号，有时可见视神经的增粗和小脱髓鞘病灶。时可

6、见视神经的增粗和小脱髓鞘病灶。诊断标准的演变诊断标准的演变2010年诊断标准年诊断标准从临床证据从临床证据 亚临床证据亚临床证据 Ann Neurol 1983;1:227231.2001年年 McDonald 诊断标准诊断标准u 对对MS的诊断由的诊断由4类类(临床确诊、实验室支持确临床确诊、实验室支持确诊、临床可能、实验室可能诊、临床可能、实验室可能)简化为简化为2类类(确诊、确诊、可能可能)u 引入引入MRI检查，任何检查，任何 MS 的诊断必须有的诊断必须有 MRI 的证据做基础的证据做基础McDonald W，et al.Ann Neurol2001;50:121127n最主要的变化

7、最主要的变化n 对对MRI显示显示 n空间播散空间播散(dissemination in space，DIS）n时间播散（时间播散（dissemination in time and DIT)的的修改修改空间播散（空间播散（的的 诊断标准诊断标准以下以下4 4个部位至少个部位至少2 2个部位个部位1 1个个T2WIT2WI病灶病灶患者患者6周前周前CIS：一个幕下病灶，侧脑室体旁的病灶，：一个幕下病灶，侧脑室体旁的病灶，即便没有右侧脑室体旁的强化病灶，符合即便没有右侧脑室体旁的强化病灶，符合DISLancet Neurol 2012;11:15769 Brain 1997;120:2059-2

8、066；Am J Neuroradiol 2000;21:702-706诊断标诊断标准准(1997年年)不同不同部位的强化病灶部位的强化病灶Brain 1997;120:2059-2066；Am J Neuroradiol 2000;21:702-706患者患者4周前周前CIS，当时，当时 右侧脑室前角有小病灶，随访右侧脑室前角有小病灶，随访双侧脑室前角出现了新的脱髓鞘病灶，不论时间的长双侧脑室前角出现了新的脱髓鞘病灶，不论时间的长短，随访时出现新的短，随访时出现新的 T2 病灶即符合病灶即符合DITLancet Neurol 2012;11:15769p 1)1)一次发作定义一次发作定义:患

9、者主观叙述的患者主观叙述的发作性症状发作性症状(既往或当前既往或当前)应是持续应是持续至少至少 24h 的多次发作的多次发作p 2)CSF在诊断在诊断MS的价值的价值：必不可少的工具，必不可少的工具，寡寡克隆区带克隆区带是是 MS诊诊 断中实验室检查部分的基石断中实验室检查部分的基石,IgG指数不能替代寡克隆区带，复发性指数不能替代寡克隆区带，复发性MS不用不用CSFzc2010年诊断标准对年诊断标准对MS其它问题的讨论其它问题的讨论3)儿童儿童 型型MS诊断诊断 p 15%-20%儿童儿童 MS 常表现为脑病和多灶神经功常表现为脑病和多灶神经功能缺损，很难与能缺损，很难与急性播散性脑脊髓炎急

10、性播散性脑脊髓炎(ADEM)鉴别鉴别p 首次发作首次发作类似类似 ADEM 的儿童的儿童 MS 患者患者 MS 的要点是的要点是:(1)无弥漫、双侧病灶无弥漫、双侧病灶;(2)出出现黑洞现黑洞;(3)2 个脑室周围病灶个脑室周围病灶。Neurology，2007，68(suppl 2):7-12MSADEM4)2010 4)2010 年诊断标准的人群适用性年诊断标准的人群适用性p 严格来讲，严格来讲，McDonald 诊断标准来自高加索人群和诊断标准来自高加索人群和北美人群，能否应用在其他人群仍需探讨北美人群，能否应用在其他人群仍需探讨p 亚洲人群的特殊类型亚洲人群的特殊类型-视神经脊髓炎视神

11、经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，较西方人群多见，较西方人群多见p MS 与与 NMO 的关系并不明确，二者鉴别意义重大的关系并不明确，二者鉴别意义重大p 确诊确诊 MS 前需确定前需确定:(1)至少有至少有 1 次发作（次发作（神经系统检查证实）神经系统检查证实）;(2)既往有既往有VEP（+）;或或(3)MRI 检查发现与既往神经系统检查发现与既往神经系统症状相症状相符的符的 CNS 区域脱髓鞘改变。区域脱髓鞘改变。Arch Neurol,2005,62:865-870u视神经脊髓炎（视神经脊髓炎（NMO）的诊断标准）的诊断标准u视神经脊髓炎视神经脊髓炎(NMO

12、)MRI影像学表现影像学表现u视神经脊髓炎视神经脊髓炎(NMO)与与MS的鉴别的鉴别1999年：单相、仅累及脊髓和视神经的疾病、无其它中枢神经年：单相、仅累及脊髓和视神经的疾病、无其它中枢神经结构受累结构受累2006年年:可呈多相、可以有其它中枢神经结构受累，但不满足可呈多相、可以有其它中枢神经结构受累，但不满足MS空间播散标准。空间播散标准。GD+GD+EDFCBA6 6月后月后复发复发NMONMO脊髓病灶分布特点脊髓病灶分布特点女，女，23岁，急性起病。岁，急性起病。该患者已死亡。该患者已死亡。A、B、C图图 第一次急第一次急性发病时脊髓病灶性发病时脊髓病灶表现。表现。D、E图图 治疗后治

13、疗后2月病月病灶缓解时复查病灶灶缓解时复查病灶明显缓解。明显缓解。F图图 6月后病灶复发，月后病灶复发，脊髓病灶向延髓延脊髓病灶向延髓延伸。伸。GJIH颅内病灶颅内病灶与前同一患者与前同一患者T2WI女，女，29岁，岁，NMO，呈多，呈多相型，矢状位相型，矢状位T1WI、T2WI和和GD增强显示患增强显示患者第一次发作时者第一次发作时MRI表表现，病灶累及整个颈髓。现，病灶累及整个颈髓。增强后有活动性。增强后有活动性。横断面横断面T2WI示病灶位于示病灶位于脊髓中央。脊髓中央。T1WIT2WIGD+女，女，56岁，双下肢的无力，右侧为甚。岁，双下肢的无力，右侧为甚。激素治疗后激素治疗后20天复

14、查，脊髓的肿胀明显天复查，脊髓的肿胀明显减轻，但还有强化，患者症状明显缓解。减轻，但还有强化，患者症状明显缓解。n60%的的NMO有颅内非典型的脱髓鞘病灶，容易累及下丘脑和中脑周围有颅内非典型的脱髓鞘病灶，容易累及下丘脑和中脑周围NMONMO脑内病灶分布特点脑内病灶分布特点非特异性病灶非特异性病灶ABCF6ED脑干是一个容易受累的部位，特别是延髓。脑干是一个容易受累的部位，特别是延髓。NMONMO脑内病灶分布特点非常见部位病灶脑内病灶分布特点非常见部位病灶Woojun Kim,Su-Hyun Kim,Sang Hyun Lee,et al.Brain abnormalities as an i

15、nitial manifestation of neuromyelitis optica spectrum disorder.MSJ,2011,DOI:10.1177/1352458511404917 约约10%NMO10%NMO满足满足MSMS的颅内空间的颅内空间播散标准播散标准Callosal Lesion(Large,Edematous)Feb 2006Aug 2006Mar 2006MS与与NMO的相同点的相同点MS attacks myelinMS attacks myelinMS attacks myelinNMO attacks astrocytesMS与与NMO的区别的区别发病

16、年龄发病年龄比比MSMS晚约晚约1010年，年，F/M=2/1F/M=2/1u 临床严重，阶梯式进展临床严重，阶梯式进展,常截瘫，常截瘫，1/31/3呼吸衰竭，呼吸衰竭，预后较差预后较差MS与与NMO的区别的区别MS与与NMO的区别的区别p日本人的研究认为：在亚洲人种中，日本人的研究认为：在亚洲人种中，NMONMO和和OSMSOSMS的存在异质的存在异质性，也具有重叠性性，也具有重叠性MS 脊髓病灶脊髓病灶 in Asian and Latin American Populations（2010年诊断标准年诊断标准）u16%以上的经典以上的经典MS 脊髓病变纵向长度脊髓病变纵向长度4 个脊柱节

17、段；个脊柱节段；33.3%稳定期稳定期MS 脊髓病灶纵向长度脊髓病灶纵向长度3 个脊柱节段个脊柱节段u 脊髓脊髓 MRI病灶过长在亚洲不能排除病灶过长在亚洲不能排除MS 诊断；诊断；在亚洲人中，在亚洲人中，NMONMO和和OSMSOSMS存在异质性，也具有重叠性存在异质性，也具有重叠性u 复发型复发型NMO 在亚洲较常见。在亚洲患者中，部分视神经脊在亚洲较常见。在亚洲患者中，部分视神经脊 髓炎型髓炎型MS属此型，对于脱髓鞘病变始终仅累及视神经和脊属此型，对于脱髓鞘病变始终仅累及视神经和脊 髓，且血清髓，且血清NMO-IgG 阳性患者应考虑复发型阳性患者应考虑复发型NMOu 若病变累及视神经和脊

18、髓，脑内又有多发脱髓鞘病变符合若病变累及视神经和脊髓，脑内又有多发脱髓鞘病变符合 MS改变，应诊断改变，应诊断MSMS相关的疾病相关的疾病-1.临床孤立综合征临床孤立综合征同一部位反复发作的脱髓鞘事件不能称为同一部位反复发作的脱髓鞘事件不能称为CISu放射学放射学孤立综合征孤立综合征radiologically isolated syndrome(RIS）患者只是患者只是MRI显示孤立的病灶，随访时出现新的病灶显示孤立的病灶，随访时出现新的病灶和临床及亚临床证据，发展为和临床及亚临床证据，发展为MS50%of CIS will have an abnormal brain MRI(2 or m

19、ore lesions)CIS+Normal Brain MRI:MS risk is 20%CIS+Abnormal Brain MRI:MS risk is 80%u30%-70%的患者的患者可以发展为可以发展为MS。u运动系统受累的运动系统受累的发展为发展为MS 的可能性较大的可能性较大女性，女性，32岁，岁，3月前月前因视神经炎（因视神经炎（CIS）就诊，就诊，3月后月后MRI检检查已经符合查已经符合MS的诊断的诊断标准标准2.急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎(Acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)根据张五昌等制定的诊断标准根据张五昌等

20、制定的诊断标准起病前起病前521 d 有明显感染史或接种史有明显感染史或接种史急性或亚急性起病急性或亚急性起病,出现脑或脑和脊髓异常的神经系统表现出现脑或脑和脊髓异常的神经系统表现脑脊液正常或呈非特异性改变，未发现病毒感染证据脑脊液正常或呈非特异性改变，未发现病毒感染证据 脑脊液可以正常，但多数有异常改变。典型表现包括压脑脊液可以正常，但多数有异常改变。典型表现包括压 力增高、淋巴细胞增多力增高、淋巴细胞增多(可高达可高达1000/ml)，蛋白含量增多，蛋白含量增多(常常2.0cm,大多数激素治疗有效，预后良好，长期随访无复发大多数激素治疗有效，预后良好，长期随访无复发或无病情进展。或无病情进

21、展。TDL可并发多发性硬化（可并发多发性硬化（MS），或），或MS的特殊形的特殊形式，或介于式，或介于MS和急性播散性脑脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎(ADEM)之之间的中间型病变。间的中间型病变。经常将其误诊为脑内肿瘤，需要作髓鞘染色和经常将其误诊为脑内肿瘤，需要作髓鞘染色和CD68等免疫组化分析等免疫组化分析女性，女性，32岁，表岁，表现为进展性半边现为进展性半边瘫，右侧额叶孤瘫，右侧额叶孤立占位性病变，立占位性病变，带有明显水肿，带有明显水肿，增强后呈半环状增强后呈半环状和环状强化。和环状强化。n男性，男性，28岁岁，头痛，左手，头痛，左手活动性差。活动性差。男，男，53岁。岁。主诉：吐词不

22、清主诉：吐词不清20天，天，右手指活动不利右手指活动不利7天。天。女，女，32岁，头痛伴精岁，头痛伴精神行为异常半月，以双神行为异常半月，以双颞区为主，呈持续性胀颞区为主，呈持续性胀痛，并伴恶心呕吐。近痛，并伴恶心呕吐。近半月出现工作错误，性半月出现工作错误，性情改变，懒言少语，易情改变，懒言少语，易激怒，对人漠不关心。激怒，对人漠不关心。2007.12.15uMRI表现表现:脑桥基底部的中央部分，病灶前方和侧方组织不受累，桥脑桥基底部的中央部分，病灶前方和侧方组织不受累，桥脑的最下部和中脑常不受累，特征性蝙蝠翅膀样病灶或蝴蝶型，呈对脑的最下部和中脑常不受累，特征性蝙蝠翅膀样病灶或蝴蝶型，呈对

23、称性。矢状面呈卵园型称性。矢状面呈卵园型脑桥外髓鞘溶解症脑桥外髓鞘溶解症(extrapontine myelinolysis,EPM),占占CPM 病例的病例的10 桥脑外出现相同的病理桥脑外出现相同的病理改变，如内囊、丘脑、改变，如内囊、丘脑、基底节以及胼胝体和半基底节以及胼胝体和半卵园中心。卵园中心。n炎症性疾病：炎症性疾病：SLESLE，干燥综合征，结节性动脉炎，原发性中，干燥综合征，结节性动脉炎，原发性中枢神经血管炎枢神经血管炎n血管性疾病：大动脉炎，大动脉狭窄；常染色体显性遗传脑血管性疾病：大动脉炎，大动脉狭窄；常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病（动脉病合并皮质下梗死和

24、白质脑病（CADASILCADASIL）n肉芽肿疾病：结节病，淋巴瘤样肉芽肿。肉芽肿疾病：结节病，淋巴瘤样肉芽肿。n营养缺乏性疾病：维生素营养缺乏性疾病：维生素B B和叶酸缺乏。和叶酸缺乏。n肿瘤性病变或瘤块样脱髓鞘病变肿瘤性病变或瘤块样脱髓鞘病变n与与NMONMO颅内非常见部位病灶的区别颅内非常见部位病灶的区别41岁，女性，岁，女性，6年的风湿性关节炎病年的风湿性关节炎病史，史，12月的眼、口干，吞咽困难和月的眼、口干，吞咽困难和皮肤骚痒，水平眼震。双侧肌无力以皮肤骚痒，水平眼震。双侧肌无力以及严重的眩晕、共济失调及严重的眩晕、共济失调.干燥综合干燥综合征。（征。（Sjgrens syndr

25、ome）22y，女性，外展神经女性，外展神经麻痹，进行双侧眼睑下麻痹，进行双侧眼睑下垂，表现为非特异性的垂，表现为非特异性的白质病变白质病变线粒体脑病（线粒体脑病（MELAS）:遗传缺损引起线粒体代遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，使谢酶缺陷，使ATP合成合成障碍障碍;如果病变侵犯中枢如果病变侵犯中枢神经系统为主，常伴有神经系统为主，常伴有高乳酸血症。高乳酸血症。Brain Magnetic Resonance in the Diagnostic Evaluation of Mitochondrial Encephalopathies。Biosci Rep(2007)27:6985Susac sy

26、ndrome 是是一种罕见的疾病，为一种罕见的疾病，为一种微血管病变，主一种微血管病变，主要影响要影响脑、视网膜和脑、视网膜和耳蜗的小动脉耳蜗的小动脉，产生产生亚急性脑病、视力、亚急性脑病、视力、听力丧失，叫三联征。听力丧失，叫三联征。GD为软脑膜明显强化女，女，45岁，间断性的左右侧瘫痪，部分可以恢复，长岁，间断性的左右侧瘫痪，部分可以恢复，长期有偏头痛，患者没有高血压和糖尿病期有偏头痛，患者没有高血压和糖尿病,表现为皮层下表现为皮层下梗死以及脑白质病变。皮肤、动脉和腓肠神经活检证梗死以及脑白质病变。皮肤、动脉和腓肠神经活检证实为实为常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白常染色体显性遗传

27、脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病质脑病(CADASIL):为为NOCH3基因突变，痴呆基因突变，痴呆女，女，23岁，缄默，抑郁入院，抗精神药治疗岁，缄默，抑郁入院，抗精神药治疗6月，月，患者有甲亢患者有甲亢5年，自身免疫性脑炎。年，自身免疫性脑炎。女，女，13岁，左侧跛行岁，左侧跛行5年。既往诊断年。既往诊断MS,曾多曾多次用激素治疗。次用激素治疗。女，女，37 岁，反复发作左侧肢体无力岁，反复发作左侧肢体无力2年。年。女性，女性，33岁，反复发作头痛，最近发作频繁，半月前有左侧肢体无力，口角岁，反复发作头痛，最近发作频繁，半月前有左侧肢体无力，口角呈有歪斜流涎，呈有歪斜流涎，VEP正常。正常

28、。n女女 28岁岁,因因“头痛、加重头痛、加重伴行走不利伴行走不利 2 年余年余，发作，发作性抽搐半年性抽搐半年”入院入院.n原发性中枢神经系统血管原发性中枢神经系统血管炎炎(p rimary angitis of central nervous system,PACNS)CNS血血管壁炎症性疾病管壁炎症性疾病 n主要累及软脑膜及皮质的主要累及软脑膜及皮质的中、小动脉中、小动脉 n较少累及静脉和微静脉较少累及静脉和微静脉,引引起相应供血区脑组织的缺起相应供血区脑组织的缺血或梗死性病变血或梗死性病变nMR I多数表现为皮质多数表现为皮质下白质、皮质下白质、皮质、少数、少数可以累积深部白质可以累积

29、深部白质：主要位于基底节区、主要位于基底节区、丘脑和侧脑室旁丘脑和侧脑室旁n增强扫描见轻度点片增强扫描见轻度点片状强化或脑回样强化状强化或脑回样强化中枢神经系统结节病又叫肉样瘤病中枢神经系统结节病又叫肉样瘤病（Central nervous system sarcoidosis）是一种多系统损害的肉）是一种多系统损害的肉芽肿疾病，芽肿疾病，5的患者累及中枢神经系统，脑实质的损害也比较的患者累及中枢神经系统，脑实质的损害也比较常见，以脑室周围及室管膜受累为主，表现为单个或多个结节常见，以脑室周围及室管膜受累为主，表现为单个或多个结节性肉芽肿性肉芽肿，增强后可以强化。增强后可以强化。脊髓亚急性联合

30、变性脊髓亚急性联合变性（Subacute combined degeneration of the spinal cord)Vit B12 缺乏导致的神经系统变缺乏导致的神经系统变性疾病，主要累及脊髓后索、侧性疾病，主要累及脊髓后索、侧索及周围神经侧索索及周围神经侧索NMOnSCDn特发性横断性特发性横断性脊髓炎脊髓炎n首次发作时不首次发作时不能做能做MS的诊的诊断，血清学（断，血清学（-）n颈胸段易受累颈胸段易受累n病灶有肿胀，病灶有肿胀，当病灶呈偏心当病灶呈偏心性时容易发展性时容易发展为为MSnF/26y，急性，急性下肢无力，脊下肢无力，脊髓前动脉梗死髓前动脉梗死n The owls eyeu 多发性硬化的诊断及相关疾病：多发性硬化的诊断及相关疾病：CISCIS、RISRIS、急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎ADEMADEM桥脑中央髓鞘溶解症桥脑中央髓鞘溶解症CPMCPM瘤块样脱髓鞘瘤块样脱髓鞘u 视神经脊髓炎视神经脊髓炎NMO NMO 的诊断标准的诊断标准uMSMS和和NMONMO的区别的区别n类似类似MS MS 病灶的年轻患者一定要注意以下疾病：病灶的年轻患者一定要注意以下疾病：n炎症性疾病；血管性疾病；肉芽肿疾病；营养炎症性疾病；血管性疾病；肉芽肿疾病；营养缺乏性疾病；淋巴瘤和瘤块样脱髓鞘病变缺乏性疾病；淋巴瘤和瘤块样脱髓鞘病变