关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨课件.ppt

1、BSCBSC5-FU5-FU303025252020151510105 50 01.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 20043.Rothenberg,et al.JCO 2003;伊立替康伊立替康1 1卡培他滨卡培他滨2 2奥沙利铂奥沙利铂3 3西妥昔单抗西妥昔单抗5 5贝伐珠单抗贝伐珠单抗4 4 1980s1980s 1990s 2000s 2011 1990s 2000s 2011生存期生存期4.Hurwitz,et al.NEJM 2004 5.Karapetis,et al.NEJM 2008 总生存总生存（月）（

2、月）1980s1980s 1990s 2000s 2011 1990s 2000s 2011 1980s1980s 1990s 2000s 2011 1990s 2000s 2011Goodwin RA and Asmis TR.Clinics in colon and rectal surgery 2009;22(4):251-256.贝伐珠单抗贝伐珠单抗 作用机制：结合于VEGF配体的单克隆抗体 适应症：联合FOLFOX或FOLFIRI，用于转移性疾病的治疗 毒性：高血压、动脉血栓事件、伤口愈合不良、胃肠穿孔西妥昔单抗西妥昔单抗 作用机制：EGFR单克隆抗体(嵌合)，阻断配体结合位点 适应

3、症：与开普拓联合使用或单药治疗转移性疾病 毒性：痤疮样样皮疹、过敏反应、低镁血症、疲乏帕尼单抗帕尼单抗 作用机制：完全人源化的EGFR单克隆抗体，阻断配体结合位点 适应症：单药用于转移性疾病 的治疗 毒性：痤疮样皮疹、低镁血症、疲乏目前国外已经应用于临床的目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物靶向药物从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRAS以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑

4、从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRAS以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量Crystal研究显示无进展生存无进展生存/总生存总生存(月月)KRAS

5、 KRAS野生型患者的生存获益野生型患者的生存获益FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI+FOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI+FOLFIRIVan Cutsem,et al.ASCO GI 2010n=350n=350n=316n=316n=350n=350n=316n=316PFSPFS20253005101535OSOS9.98.423.520.0HR=0.70HR=0.70p=0.0012p=0.0012HR=0.80HR=0.80p=0.0094p=0.0094中国一线mCRC治疗药物的选择状来源:China Onc

6、ology Monitor 2009 II 期-Synovate基于奥沙利铂的方案基于奥沙利铂的方案 基于伊利替康的方案基于伊利替康的方案其他化疗方案其他化疗方案靶向靶向+化疗化疗20%20%0%0%40%40%60%60%80%80%67%67%10%10%18%18%5%5%有研究报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案mCRC一线治疗III期研究持续性持续性 XELOX or FOLFOXArm AR既往未曾治疗的既往未曾治疗的mCRC(n=2445)Arm B持续性持续性 XELOX or FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗Arm C间断性间断性XELOX or FOLFOX65%X

7、ELOX;35%FOLFOXMaughan,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6LBA)Maughan,et al.Lancet Oncol.2011主要终点主要终点:KRAS 野生型患者野生型患者OS次要终点次要终点:KRAS/BRAF/NRAS均野生型患者的均野生型患者的OSS，KRAS突变型患者突变型患者OS，KRAS,BRAF,NRAS 任一基因突变型患者的任一基因突变型患者的OS，所有患者的，所有患者的OS；PFS，缓解率缓解率*12周时的ORR数据Maughan,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6LBA)Maugha

8、n,et al.Lancet Oncol.20111.Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010;2.Maughan,et al.Lancet Oncol.20113.Tveit,et al.ESMO 2010;4.Douillard,et al.ASCO 2011一线治疗一线治疗Hurwitz H,et al.N Engl J Med,2004;350:2335-2342Guan Z,et al.ASCO 2010(abstract no e14002)Fuchs CS,et al.J Clin Oncol,2007 Oct 20;25(30):4779-86202530*N

9、o16966研究为进展前持续用药人群数据中位中位PFS/OS(PFS/OS(月月)PFSPFSOSOS0510156.210.67.910.47.611.24.77.315.620.323.12818.223.710.812.9IFL FOLFOX/FOLFIRI FOLFOX4 IFL FOLFIRI IFL FOLFOX/FOLFIRI FOLFOX4 IFL FOLFIRI 化疗化疗 FOLFOX4 FOLFOX4 XELOXXELOX （以奥沙利铂为基础）（以奥沙利铂为基础）安维汀安维汀+IFLIFL安维汀安维汀+FOLFOX/FOLFOX/XELOXXELOX安维汀安维汀+FOLFI

10、RIFOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX4FOLFOX4安维汀安维汀+IFLIFL 安维汀安维汀+FOLFIRI FOLFIRI 安维汀安维汀+化疗化疗 （以奥沙利铂为基础）（以奥沙利铂为基础）安维汀安维汀+FOLFOX4 FOLFOX4 AVF2107g n=813NO16966*n=1401BICC-Cn=547E3200n=829二线治疗二线治疗AVF2107g n=813BICC-Cn=547TREEn=223E3200n=829一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗Hochster HS,et al.J Clin Oncol,2008 Jul 20;26(21):3523-9Giant

11、onio.BJ,et al.,J Clin Oncol,2007;25:1539-1544多个II/III期临床研究显示，安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+Oxa-based安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+Iri-based安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX4n=503n=552n=279n=1093n=304n=112n=1075n=312n=191n=739中位中位PFS(月月)1.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2009;2

12、.Kozloff,et al.Oncologist 2009;3.Arnold,et al.ASCO GI 2010;4.Kubala,et al.ASCO GI 2010;5.Cohn,et al.ASCO 201081012024611.611.310.89.810.414.612.59.59.9161410.8First-BEAT(n=1,914)1BRiTE(n=1,953)2德国研究德国研究(n=1,620)3捷克研究捷克研究(n=1,559)4ARIES(n=1,550)5在大型观察性研究中，在大型观察性研究中，安维汀联合各种化疗方案均能获得安维汀联合各种化疗方案均能获得PFS获益

13、获益1.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2009;2.Kozloff,et al.Oncologist 2009;3.Arnold,et al.ASCO GI 2010;4.Kubala,et al.ASCO GI 2010;5.Cohn,et al.ASCO 2010安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX4n=503n=552n=279n=1093n=304n=112n=191n=7392025

14、3005101523.725.922.924.425.829.129.526.324.33527First-BEAT(n=1,914)1BRiTE(n=1,953)2德国研究德国研究(n=1,620)3捷克研究捷克研究(n=1,559)4ARIES(n=1,550)5在大型观察性研究中，在大型观察性研究中，安维汀联合各种化疗方案均能获得安维汀联合各种化疗方案均能获得OS获益获益安维汀安维汀+Oxa-based安维汀安维汀+Iri-basedn=1075n=312中位中位OS(月月)从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRAS以

15、及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑野生型，约占55%Adapted from Roberts Der.Oncogene 2007Ras 突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR 过度表达:CRC(2777%)胰腺癌(3050%)肺癌(4080%)NSCLC(1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR细胞增生

16、细胞增生Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010临床研究证实：对于临床研究证实：对于KRAS突变的突变的mCRC患者，患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益抑制剂不能获得更好的生存获益其他生物标记物对西妥昔单抗疗效可能的影响其他生物标记物对西妥昔单抗疗效可能的影响De Roock W,et,al.Lancet Oncol.2010;11(8):753-62EGFREGFR抑制剂的治疗有效率抑制剂的治疗有效率缓解未接受基因检测的总人群KRAS野生型患者KRAS/BRAF野生型患者KRAS/BRAF/NRAS野生型患者四种基因野生型患者进行进行KRASKRAS检测检测*进行进

17、行BRAFBRAF检测检测#进行进行NRASNRAS检测检测 +进行进行PIKex.20PIKex.20检测检测 t tRR:36.3RR:36.3%RR:38.4RR:38.4%RR:39.9RR:39.9%未缓解四种基因野生型在总人群中的比例：四种基因野生型在总人群中的比例：50.3%50.3%*在未接受基因检测的人群中，KRAS突变率：41.2%#在KRAS野生型患者中，BRAF突变率：7.2%+在KRAS/BRAF野生型患者中，NRAS突变率：4.8%T T 在KRAS/BRAF/NRAS野生型患者中，PIK ex.2.0突变率：3.1%RR:41.2RR:41.2%RR:24.2RR

18、:24.2%Adapted from Ince et al.JNCI 20055.57.4HR=0.44(95%CI:0.290.67)p=0.0001HR=0.41(95%CI:0.240.71)p=0.0008051015202513.59.3KRAS 突变型(n=78,34/44)KRAS 野生型(n=152,67/85)IFL+安维汀 IFL+安慰剂无进展生存比例Proportion surviving时间（月）时间（月）无进展生存比例AVF2107g研究研究不论不论KRAS野生型和突变型野生型和突变型，安维汀安维汀治疗治疗均均可延长可延长PFS0510152025 1.0 0.8 0

19、.4 0.2 0 0.6 1.0 0.8 0.4 0.2 0 0.6 Adapted from Ince et al.JNCI 200513.619.9HR=0.58(95%CI:0.340.99)HR=0.69(95%CI:0.371.3)时间（月)时间（月)p=0.25p=0.04KRAS 突变型(n=78,34/44)KRAS 野生型(n=152,67/85)IFL+安维汀 IFL+安慰剂AVF2107g研究研究不论不论KRAS野生型和突变型野生型和突变型，安维汀安维汀治疗治疗均均可延长可延长OS17.627.7 0510 15 2025 0510 15 20 1.0 0.8 0.4 0

20、.2 0 0.6 1.0 0.8 0.4 0.2 0 0.6总生存比例总生存比例25Price,et al.ESMO 2010(Abstract 610P)希罗达希罗达(n=156)KRAS WT=70;KRAS MT=33BRAF WT=92;BRAF MT=9 安维汀安维汀+希罗达希罗达+丝裂霉素丝裂霉素(n=158*)*未对该组进行KRAS 和BRAF 分析主要研究终点主要研究终点：PFS次要研究终点次要研究终点：OS,RR,安全性，生活质量等安全性，生活质量等安维汀安维汀+希罗达希罗达(n=157)KRAS WT=78;KRAS MT=33BRAF WT=104;BRAF WT=7 既

21、往未曾治疗的既往未曾治疗的转移性结直肠癌转移性结直肠癌(n=471)RAGITG MAX研究研究:KRAS分析分析Price,et al.ESMO 2010(Abstract 610P)时间(月)时间(月)KRAS 野生型KRAS 突变型估计PFS 0 6121824估计PFS 0 6 12 18241.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20希罗达+安维汀(n=78)希罗达(n=70)希罗达+安维汀(n=33)希罗达(n=33)p=0.09p=0.025.98.86.29.4以下生物标记物无论野生型或突变Ince et al.JNCI 2005(0.451.10)(0.1

22、50.70)0.700.3226.3525.07 99 4717.4516.26 92 28191 75P53 P53 过度表达过度表达阳性阳性阴性阴性(0.300.95)(0.321.42)0.540.67 27.7NR 76 3521.7216.36 63 31139 66P53P53突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.371.20)(0.340.82)0.670.5719.91 27.7 51 6813.621.72 37 57 88125KRAS/BRAFKRAS/BRAF状态状态突变突变野生型野生型(0.011.06)(0.340.82)0.110.5315.9326.35 7

23、120 7.9517.45 3 97 10217BRAFBRAF 突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.371.31)(0.340.99)0.690.5819.9127.7 44 85 13.617.64 34 67 78152KRASKRAS突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.390.85)0.5726.3514717.45120267所有受试者所有受试者 HRHR(95%CI)(95%CI)HRHR中位中位 (月月)n n中位中位 (月月)n n总计总计n n生物标识生物标识安维汀安维汀+IFLIFL安慰剂安慰剂+IFLIFL1.0 0.50.2mCRC中靶向药物选择的考量中靶向

24、药物选择的考量从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRAS以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑*请参照当地实际价格进行相应修改请参照当地实际价格进行相应修改 按按60Kg体重计算体重计算安维汀价格更具优势安维汀价格更具优势mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可

25、以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRAS以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑Grothey&Sargent,JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 802221201918171615141312中位生存中位生存(月月)三药治疗患者比例三药治疗患者比例(%)P=.0001静滴 5-FU/LV+伊立替康 静滴 5-FU/LV+奥沙利铂

26、静注 5-FU/LV+伊立替康 依立替康+奥沙利铂 静注 5-FU/LV LV5FU2一线治疗方案晚期结直肠癌治疗中尽量应用所有三个化疗药物的概念晚期结直肠癌治疗中尽量应用所有三个化疗药物的概念晚期结直肠癌治疗中，如何合理布局两类靶向药物晚期结直肠癌治疗中，如何合理布局两类靶向药物 安维汀安维汀爱必妥爱必妥 安维汀安维汀爱必妥爱必妥 安维汀安维汀爱必妥爱必妥 从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑 西妥昔单抗与FOLFIRI联合能获得生存获益 安维汀与各种化疗方案联合，均能使患者获得生存获益从是否受到从是否受到 KRAS及其他生物标记物状态影响（及其他生物

27、标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑的角度来考虑 西妥昔单抗仅适用于KRAS野生型的患者 无论生物标记物(如KRAS)为突变型或野生型，安维汀均能使患者获得生存获益 从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑 安维汀是药物性价比更高的靶向药物 从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑 考虑KRAS状态、联合化疗方案、安全性及费用，安维汀更适合应用于一、二线 西妥昔单抗更适合于三线应用mCRC中靶向药物选择总结中靶向药物选择总结二、二、另有哪项研究得出了同样结论？请详述爱必妥另有哪项研究得出了同样结论？请详述爱必妥vs.化疗组的化疗组的疗效数据分别为（疗效数据分别为（OS,PFS,ORR）？）？三、三、请详述请详述AVF2107较较Crystal野生型人群的野生型人群的OS差异差异四、安维汀与爱必妥在四、安维汀与爱必妥在mCRC治疗中应该如何合理布局？为什么？治疗中应该如何合理布局？为什么？