抗血小板药物临床应用-课件.ppt

1、抗血小板药物抗血小板药物在在PCIPCI中应用进展中应用进展心脑血管发病趋势心脑血管发病趋势世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）曾宣布：世界上每年有）曾宣布：世界上每年有17001700万人死于心血管病，万人死于心血管病，占人类死亡人数的占人类死亡人数的1/31/3。WHOWHO称心血管病为称心血管病为“世界公众健康的头号敌人世界公众健康的头号敌人”，并将每年，并将每年9 9月的最后月的最后一个星期日定为世界心脏日。一个星期日定为世界心脏日。据流行病学统计据流行病学统计,中国因冠心病死亡人数居中国因冠心病死亡人数居世界第二世界第二,并以并以每每1010年年30%30%速度增长速度增长.近

2、近2020年年,随着新型药物和新技术的出现随着新型药物和新技术的出现,冠心病死亡率已经冠心病死亡率已经明显下降明显下降,但但ACSACS 5 5年死亡率年死亡率目前仍高达目前仍高达20%20%冠心病具有冠心病具有“发病率高，死亡率高发病率高，死亡率高”的特点，直接威胁着人类的身体的特点，直接威胁着人类的身体健康。健康。2目目 录录1 抗血小板药物新指南抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板与血小板CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与氯吡格雷与PPI234534冠脉血栓的形成冠脉血栓的形成5PCI术后血栓高风险的

3、主要原因67动脉粥样硬化形成机制动脉粥样硬化形成机制“血小板聚集学说血小板聚集学说”在在 PCIPCI中占有重要位置中占有重要位置血小板激活炎症内皮受损动脉粥样硬化ASA：静息血小板和单核细胞间无相互作用B：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞C：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症Trends Cardiovasc Med 2004;14:18228近期发表的指南近期发表的指南:血小板激活并聚集在血小板激活并聚集在ACSACS中起主要作用中起主要作用,因此抗血小板在因此抗血小板在ACSACS治疗中是主要的治疗靶标治疗中是主要的治疗靶标,尤其

4、是接受尤其是接受PCIPCI治疗的患者治疗的患者AHA/ACC:UA/NSTEMIAHA/ACC:UA/NSTEMI指南指南(2011)(2011)AHA/ACC:PCI AHA/ACC:PCI 指南指南(2011)(2011)AHA/ACC:CABG AHA/ACC:CABG 指南指南(2011)(2011)ESC:NSTE-ACS ESC:NSTE-ACS 指南指南(2011)(2011)中国中国PCIPCI指南指南(2012)(2012)以上指南均对冠心病抗血小板治疗的方案进行了更新以上指南均对冠心病抗血小板治疗的方案进行了更新 近近2020年年,经过不懈的努力经过不懈的努力,ACS,A

5、CS抗血小板治疗领域已取得可抗血小板治疗领域已取得可喜进展喜进展,但仍然有许多问题没有解决但仍然有许多问题没有解决9目目 录录1 抗血小板药物新指南抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板与血小板CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与氯吡格雷与PPI234510抗血栓药物抗血栓药物抗凝药抗凝药抗血小板药抗血小板药溶栓药溶栓药阿司匹林阿司匹林替罗非班替罗非班噻氯匹啶噻氯匹啶 氯吡格雷氯吡格雷西洛他唑西洛他唑11血小板激活系统血小板激活系统胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统

6、肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集12抗血小板药的类型抗血小板药的类型口服抗血小板药口服抗血小板药阿斯匹林阿斯匹林抵克力得抵克力得波立维波立维西洛他唑西洛他唑安步乐克安步乐克静脉抗血小板药静脉抗血小板药阿昔单抗阿昔单抗替罗非班替罗非班(欣维宁欣维宁)等等13抗血小板药作用机制抗血小板药作用机制环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP ADP 受体抑制剂：波立维受体抑制剂：波立维(氯吡格雷氯吡格雷)磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）5 5 羟色胺受体

7、抑制剂：安步乐克羟色胺受体抑制剂：安步乐克血小板血小板 GPb/a GPb/a 拮抗剂：欣维宁拮抗剂：欣维宁14【阿司匹林阿司匹林】15阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用X胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集Aspirin16既往对于既往对于PCIPCI术后病人术后病人,通常给予高剂量阿司匹林通常给予高剂量阿司匹林(200mg/d).2009(200mg/d).2009年中国年中国PCIPCI指南推荐指南推荐

8、PCIPCI术后术后,对对于无高出血风险和阿司匹林过敏者于无高出血风险和阿司匹林过敏者,阿司匹林应阿司匹林应100-300mg/d100-300mg/d最近最近PCI-CUREPCI-CURE研究发现研究发现100mg/d100mg/d100mg/d预防预防缺血无差异缺血无差异,且小剂量出血率较低且小剂量出血率较低因此因此,2011,2011年年 ACCF/AHA/SCAI PCIACCF/AHA/SCAI PCI指南中将指南中将PCIPCI术术后阿司匹林剂量标准定为后阿司匹林剂量标准定为81mg/d 81mg/d 17【氯吡格雷/噻氯匹定】18氯吡格雷作用机制氯吡格雷作用机制 胶原胶原 5-

9、羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X19近期氯吡格雷研究近期氯吡格雷研究关于氯吡格雷负荷剂量问题关于氯吡格雷负荷剂量问题20112011年一项年一项MATAMATA分析分析结果发现结果发现,PCI,PCI 术前或术中给予术前或术中给予600mg600mg比比300mg300mg更能更能减少主要减少主要MACEMACE事件发生率事件发生率,且不增加出血风险且不增加出血风险20102010年发表的年发表的CURRENTOASIS-7C

10、URRENTOASIS-7研究显示，研究显示，ACSACS患患者应用高负荷量（者应用高负荷量（600mg600mg）和高维持量（）和高维持量（150mg/d150mg/d）能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和减少支）能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和减少支架内血栓的发生，而大出血无明显增加架内血栓的发生，而大出血无明显增加,这一问题基本已有定论。这一问题基本已有定论。2020112011指南推荐指南推荐因此因此2011 AHA/ACCF/SCAI 2011 AHA/ACCF/SCAI PCIPCI指南指南推荐推荐PCIPCI术前术前或术中应给予或术中应给予600mg600mg负荷剂量氯吡格雷负荷

11、剂量氯吡格雷PCIPCI术后给予术后给予150mg/d,6150mg/d,6天后改为天后改为75mg/d75mg/d植入植入DESDES者者,如无高出血风险如无高出血风险,应坚持服用氯吡格雷应坚持服用氯吡格雷75mg/d75mg/d至少至少1212个月个月;对于植入对于植入BMSBMS者者,应坚持服用氯应坚持服用氯吡格雷吡格雷75mg/d,75mg/d,至少至少1 1个月个月,最好至最好至1212个月个月2120112011指南推荐指南推荐2011ESC 2011ESC NSTE-ACSNSTE-ACS指南指南推荐：推荐：ACSACS拟行拟行PCIPCI者予者予600mg600mg氯吡格雷负荷

12、量（或初始氯吡格雷负荷量（或初始300mg+PCI300mg+PCI时时300mg300mg）,接受接受PCIPCI者如非出血高危予者如非出血高危予150mg150mg维持量维持量治疗治疗7 7天天2011ACC/AHA 2011ACC/AHA UA/NSTEMIUA/NSTEMI指南指南推荐：拟行早期介推荐：拟行早期介入治疗者予入治疗者予600mg600mg氯吡格雷负荷量，非出血高危者氯吡格雷负荷量，非出血高危者可继以可继以150mg150mg维持量治疗维持量治疗6 6天，证据级别为天，证据级别为bBbB。22【血小板血小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂】23【血小板血

13、小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂】目前北美已经批准使用以上目前北美已经批准使用以上GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂，而国内只有受体拮抗剂，而国内只有替罗非班（欣维宁）替罗非班（欣维宁）被批准应用于临床被批准应用于临床24GPIIb/GPIIb/aa受体拮抗剂的共识受体拮抗剂的共识.能能使术后急性缺血事件的发生率下降使术后急性缺血事件的发生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等等2.2.三种三种b/b/a a受体拮抗剂在中的作用均已得受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主到

14、全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降非班可使之下降.虽然所有患者应用虽然所有患者应用b/b/a a受体拮抗剂都能获受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者危患者25GPIIb/GPIIb/aa受体拮抗剂的共识受体拮抗剂的共识.b/b/a a受体拮抗剂对各种操作都是有益的受体拮抗剂对各种操作都是有益的.b/b/a a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要

15、血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素因素.b/b/a a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性加患者出血的危险性2620112011年年 ACCF/AHA/SCAI ACCF/AHA/SCAI PCIPCI指南指南推荐推荐GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa抑制剂只应用于抑制剂只应用于UA/NSTEMIUA/NSTEMI中高危中高危(如心肌酶学标志物阳性如心肌酶学标志物阳性)病人病人和和STEMISTEMI中有大面积前壁心肌梗死或大量血栓负荷中有大面积前壁心肌梗死或大量血栓负荷病人病人不推荐常规用于行不推荐常规用于

16、行PCIPCI的的STEMISTEMI病人病人27目目 录录1 抗血小板药物新指南抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板与血小板CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与氯吡格雷与PPI234528理想的抗血小板药理想的抗血小板药快速起效快速起效口服口服可予期的反应可予期的反应稳定的作用稳定的作用作用可逆作用可逆抗栓效果和出血可控抗栓效果和出血可控29现有抗血小板药的局限性现有抗血小板药的局限性起效慢起效慢抑制作用不强抑制作用不强反应变异大反应变异大不可逆性和出血危险不可逆性和出血危险30新新 抗抗 血血 小小 板板

17、 药药根据对血小板激活的生物学的了解，有助于根据对血小板激活的生物学的了解，有助于开发更多新型抗血小板药开发更多新型抗血小板药目前进行的研究将确定是否这些新药应用于目前进行的研究将确定是否这些新药应用于标准的治疗方案标准的治疗方案新进展新进展新型新型P2Y12拮抗剂拮抗剂31氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛分类分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受体抑受体抑制剂制剂可逆性可逆性不可逆不可逆不可逆不可逆可逆激活激活药物前体，药物前体，受代谢限制前体，不受代前体，不受代谢限制谢限制活性药物活性药物起效时间起效时间2-4h30min30min持续时间持续时间3-10

18、天天5-10天天3-4天天大手术前停大手术前停药药5天天7天天5天天P2Y12受体抑制剂之比较2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期:97-9932对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.对年龄75岁、体重75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。33TRITON TIMI-38:普拉格雷的临床探讨普拉格雷的临床探讨“我们应当记住，历史上，氯吡格雷能够取代噻氯匹定并不是因为其抗血小板作用更强，而是因为其骨髓毒性更小，安全性更好。”“TRITON亚组分析显

19、示：普拉格雷或者不用，或者应用时就必须高度谨慎那些有卒中史、TIA、心脏手术、低体重、肾功不全以及老年的患者。然而要去评估某一患者对某一治疗手段的特定风险，显然是有效，却很难做到的”FDA对普拉格雷出血危险给出对普拉格雷出血危险给出黑框警示黑框警示 July 10,2009Serebruany et al.Prasugrel claims and achievements,2009 Schattauer GmbH,Stuttgart34替格瑞洛替格瑞洛:一个一个口服口服、可逆性可逆性 P2YP2Y12 抑制剂抑制剂替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶(CPTP)Expert Opin.Invest

20、ig.Drugs(2007),16(2):225-229直接发挥作用直接发挥作用不是前药，无需体内代谢快速达到峰值（1.5-3h）个体差异小与氯吡格雷相比，更强效抑制血小板聚集可逆性结合可逆性结合半衰期7-8h，最后一次给药后48h，抗血小板效果衰减循环中的所有血小板均可恢复功能35替格瑞洛通过替格瑞洛通过变构变构结合部位发挥效应结合部位发挥效应Cardiovascular Therapeutics,27(2009),25927436PLATO研究简介及目的研究简介及目的目的：评价在更广泛的目的：评价在更广泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全

21、性如何氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何全球多中心，随机对照双盲试验，全球多中心，随机对照双盲试验，18624名患者名患者ACS患者，伴或不伴患者，伴或不伴ST段抬高段抬高试验组：试验组：Ticagrelor剂量：剂量：180mg负荷负荷+90mg bid维持维持 对照组：对照组：Clopidogrel剂量：剂量：300-600mg负荷负荷+75mg qd维持维持.N Engl J Med 2009;361:1045-5737PLATO研究结果研究结果替格瑞洛相比氯吡格雷替格瑞洛相比氯吡格雷 显著降低复合终点显著降低复合终点16%替格瑞洛显著替格瑞洛显著降低心肌梗死及心血管死亡风险降低心

22、肌梗死及心血管死亡风险替格瑞洛显著替格瑞洛显著降低降低支架内血栓支架内血栓风险风险替格瑞洛与氯吡格雷替格瑞洛与氯吡格雷出血风险相当出血风险相当38392011ESC指南指南-NSTEMI-ACS 抗血小板推荐抗血小板推荐40目目 录录1 抗血小板药物新指南抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板与血小板CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与氯吡格雷与PPI234541 氯吡格雷氯吡格雷抵抗抵抗*MACE：主要心血管不良反应：主要心血管不良反应42 氯吡格雷氯吡格雷抵抗的定义抵抗的定义Muller：氯吡格雷600mg

23、负荷剂量4h后ADP诱导的血小板聚集的抑制率较基线值降低10%为无反应，降低为10%-29%为半反应。超过30%为正常；43氯吡格雷抵抗发生的机制氯吡格雷抵抗发生的机制氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗基因因素基因因素:CYP基因多态性基因多态性 ABCB1基因多态性基因多态性 P2Y受体基因多态性临床因素：临床因素：患者依从性患者依从性疾病类型疾病类型个体差异个体差异药物之间相互作用：药物之间相互作用：质子泵抑制剂质子泵抑制剂其他其他44CYP2C19基因多态性 目前至少已发现目前至少已发现2525个等位基因个等位基因 -CYP2C19-CYP2C19*1 1为野生型，功能正常。为野生型，功能正常。-

24、其余均为突变型，除其余均为突变型，除*1717外，均为功能缺失型外，均为功能缺失型 CYP2C19CYP2C19*2 2和和CYP2C19CYP2C19*3 3最为常见，占亚洲突变人群的最为常见，占亚洲突变人群的99%99%以上以上 -CYP2C19-CYP2C19*2 2：第：第5 5外显子发生外显子发生G681AG681A点突变，点突变，73-83%73-83%-CYP2C19 -CYP2C19*3 3：第：第4 4外显子发生外显子发生G636AG636A点突变点突变45 CYP2C19 野生纯合子野生纯合子CYP2C19 1/1杂合子杂合子CYP2C19 1/2突变纯合子突变纯合子CYP

25、2C19 2/2快代谢型快代谢型(RM)Rapid Metabolizer慢代谢型慢代谢型(PM)Poor metabolizer中间代谢型中间代谢型(IM)Internediate Metabolizer基因型基因型代谢表型代谢表型46CYP2C19CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效基因多态性与氯吡格雷疗效关系的关系的临床研究临床研究4748突变突变者者未突未突变者变者心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中的风险卒中的风险突变突变者者未突未突变者变者支架内血栓形成的风险支架内血栓形成的风险CYP2C19CYP2C19基因多态性与氯吡格雷临床疗效的关系基因多态性与氯吡格雷临床疗效的关系 结论

26、：使用相同剂量的氯吡格雷，突变型患者心结论：使用相同剂量的氯吡格雷，突变型患者心血管不良事件的发生率显著高于非突变型患者。血管不良事件的发生率显著高于非突变型患者。492010年3月，美国FDA要求波立维说明书中加入黑框警示 波立维主要依赖于波立维主要依赖于CYP2C19CYP2C19代谢生成活性代谢产物，代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在常规剂量的波立维在CYP2C19CYP2C19慢代谢型患者，体内慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降 慢代谢型的慢代谢型的ACSACS或接受或接受PC

27、IPCI治疗的患者，常规剂量波治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准生调整治疗策略的参考标准 对于对于CYP2C19CYP2C19慢代谢型患者，建议考虑调整治疗方慢代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略法或治疗策略50ACCF/AHAACCF/AHA专家共识专家共识（20102010年年6 6月月2828日）日）n 有一些治疗策略供临床医生参考：-增大氯吡格雷用药剂量：增高负荷剂量（从增高负荷剂量（

28、从300mg300mg增加增加到到600mg600mg），及增大维持剂量），及增大维持剂量（150mg150mg每天）每天）-考虑换用其它治疗方案，但需但需充分评估各自的风险与结局充分评估各自的风险与结局51PLATO遗传学亚组分析：8月29日下午ESC 2010大会揭晓德国，10285例 CYP2C19功能缺失等位基因携带者在氯吡格雷治功能缺失等位基因携带者在氯吡格雷治疗早期（疗早期（30天）可观察到心血管事件发生的高风天）可观察到心血管事件发生的高风险。险。替卡格雷的远期疗效优于氯吡格雷，且不受替卡格雷的远期疗效优于氯吡格雷，且不受CYP2C19基因型的影响，但出血发生率增加。基因型的影响

29、，但出血发生率增加。5220112011年年ESCESC、ACC ACC 更新应用指南更新应用指南2011版ESC指南，第20页2011版ACC指南，第11页20112011年，欧洲心脏病学会（年，欧洲心脏病学会（ESCESC）和美国心脏病学会（）和美国心脏病学会（ACCACC）均更新了临床应）均更新了临床应用指南。与用指南。与0707版指南相比，在抗血小板治疗方面，都把版指南相比，在抗血小板治疗方面，都把CYP2C19CYP2C19基因诊断项基因诊断项目作为目作为bb类指导建议列入其中。可以看出，两大学会对于基因分型检测在类指导建议列入其中。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中

30、起到的作用持肯定态度且都给予了重视。抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。I 类：获益远远大于风险；II a/b类：获益远大于风险；III类：无获益或有害。我国汉族我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比基因型分组的构成比53实验室检测结果实验室检测结果RM:42%RM:42%IM:47%IM:47%PM:11%PM:11%5455Results With 75 mg daily,CYP2C19*2 heterozygotes had significantly higher on-treatment platelet reactivity than did noncarriers

31、(VASP platelet reactivity index PRI:mean,70.0%;95%CI,66.0%-74.0%,vs 57.5%;95%CI,55.1%-59.9%,and VerifyNow P2Y12 reaction units PRU:mean,225.6;95%CI,207.7-243.4,vs 163.6;95%CI,154.4-173.9;P .001 for both comparisons).Among CYP2C19*2 heterozygotes,doses up to 300 mg daily significantly reduced platele

32、t reactivity,with VASP PRI decreasing to 48.9%(95%CI,44.6%-53.2%)and PRU to 127.5(95%CI,109.9-145.2)(P .001 for trend across doses for both).Whereas 52%of CYP2C19*2 heterozygotes were nonresponders(230 PRU)with 75 mg of clopidogrel,only 10%were nonresponders with 225 or 300 mg(P 风险是临床治疗的风险是临床治疗的基本原则

33、基本原则59对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以有效降低缺血事件的危险性，但可能增加出血性并发症的风险。对于这些患者应认真评估其获益与风险的平衡情况，并在必要时采取相应的预防或治疗措施。ACCF/ACG/AHA专家共识建议采取有效方式专家共识建议采取有效方式预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比60关于关于氯吡格雷氯吡格雷与与PPIPPI的恩恩怨怨的恩恩怨怨20082008年美国心脏病学会基金会年美国心脏病学会基金会 (ACCF)/(ACCF)/美国胃肠病学会美国胃肠病学会(ACG)/(ACG)/美国心脏病学会美国心脏病学会(AHA)(AHA)指南

34、建议对接受双联抗血小指南建议对接受双联抗血小板治疗的患者可给予板治疗的患者可给予PPI,PPI,以预防消化道事件的发生以预防消化道事件的发生同年法国同年法国GilarGilar首先报道首先报道PPIPPI与氯吡格雷相互作用与氯吡格雷相互作用,发现奥发现奥美拉唑能够显著降低氯吡格雷抗血小板效力美拉唑能够显著降低氯吡格雷抗血小板效力20092009年加拿大及美国两项大规模回顾性研究显示年加拿大及美国两项大规模回顾性研究显示ACSACS患者患者氯吡格雷与氯吡格雷与PPIPPI联用增加心血管事件风险联用增加心血管事件风险美国美国FDAFDA提出警示提出警示:高危患者必须用氯吡格雷高危患者必须用氯吡格雷

35、;谨慎用谨慎用PPIPPI同年同年SCAISCAI发表声明发表声明:PCI:PCI后必须坚持服用抗后必须坚持服用抗PcPc药物药物,根据患根据患者个体情况酌情使用者个体情况酌情使用PPIPPI20092009年年4 4月发表于月发表于 一项研究显示泮托拉唑一项研究显示泮托拉唑与奥美拉唑得出相反的结果与奥美拉唑得出相反的结果61关于关于氯吡格雷氯吡格雷与与PPIPPI的恩恩怨怨的恩恩怨怨20092009年年ESCESC大会公布最新研究结果显示在接受氯吡大会公布最新研究结果显示在接受氯吡格雷治疗时可以联用格雷治疗时可以联用PPIPPI20092009年年COGENTCOGENT研究显示研究显示:联

36、合用药组患者胃肠出血联合用药组患者胃肠出血显著降低显著降低,心脏事件无显著差异心脏事件无显著差异20102010年美国三大权威学会年美国三大权威学会ACCFACGAHAACCFACGAHA联合更新联合更新专家公识认为目前缺乏大规模的对不同专家公识认为目前缺乏大规模的对不同PPIPPI药代动药代动力学特征对照研究力学特征对照研究 20102010年美国年美国FDAFDA新警示：避免合用氯吡格雷与奥美新警示：避免合用氯吡格雷与奥美拉唑，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方拉唑，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案案同年同年EMAEMA也对之前的警告作出更新也对之前的警告作出更新 62PPIPPI

37、影响氯吡格雷疗效的机制影响氯吡格雷疗效的机制氯吡格雷是前体药，需要经过细胞色素氯吡格雷是前体药，需要经过细胞色素P450P450酶氧化为活酶氧化为活性物，其中性物，其中CYP2C19CYP2C19起重要作用起重要作用PPI PPI 因抑制细胞色素因抑制细胞色素P450P450酶酶CYP2C19CYP2C19活性而影响氯吡格雷活性而影响氯吡格雷的转化，降低活性的转化，降低活性,从而增加心血管不良事件的发生从而增加心血管不良事件的发生63PPIPPI影响氯吡格雷疗效的机制影响氯吡格雷疗效的机制奥美拉唑对氯吡格雷减效作用的一个可能的解释奥美拉唑对氯吡格雷减效作用的一个可能的解释为为:CYP2C19

38、CYP2C19酶对奥美拉唑代谢具有空间选择性酶对奥美拉唑代谢具有空间选择性,但但这种选择性在埃索美拉唑或其他这种选择性在埃索美拉唑或其他PPIPPI药物上并不明药物上并不明显显,埃索美拉唑或泮托拉唑并不会导致氯吡格雷减埃索美拉唑或泮托拉唑并不会导致氯吡格雷减效效这是一个重大临床发现这是一个重大临床发现,对临床用药有重大影响对临床用药有重大影响 64最大程度地减少抗血小板治疗的胃肠道并发症最大程度地减少抗血小板治疗的胃肠道并发症 严格掌握适应症：1010年心血管病风险年心血管病风险6%-10%6%-10%人群。人群。ACSACS未置支架或置未置支架或置BMSBMS者需双抗者需双抗3 3个月个月,

39、DES,DES者者1212个月个月尽量减少抗血小板药物联合用药时间：对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属支架。属支架。识别高危患者识别高危患者,服服ASPASP头头3 3个月胃肠不良反应多个月胃肠不良反应多,可用可用PPIPPIHp检测：有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行HpHp检查，对于阳性者给予治疗根检查，对于阳性者给予治疗根除。除。目前推荐的筛查方法为目前推荐的筛查方法为UBTUBT，检查前需要停用抗生素及铋剂至少，检查前需要停用抗生素及铋剂至少4 4周，周

40、，禁食禁食6 h6 h，停用，停用PPIPPI至少至少7d7d必须用必须用PPIPPI应用泮托拉唑应用泮托拉唑,而不用奥美拉唑而不用奥美拉唑,停用停用PPIPPI时时,可用黏膜保护剂或可用黏膜保护剂或H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂严密监测严密监测(潜血潜血,血常规血常规),),一旦出血加用一旦出血加用PPI,PPI,仍出血应停抗仍出血应停抗PcPc药物或内镜干药物或内镜干预预止血后止血后,心血管高危者应再考虑加用抗心血管高危者应再考虑加用抗PcPc药物药物,并联合并联合PPIPPI至少至少8 8周周不主张不加选择的一律加用不主张不加选择的一律加用PPI PPI 65联合专家共识推荐下列患者加用联

41、合专家共识推荐下列患者加用PPIPPI胃肠道出血病史的患者胃肠道出血病史的患者溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）双联抗血小板治疗的患者双联抗血小板治疗的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者有一项以下危险因素：有一项以下危险因素：消化不良或有胃食管反流症状消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过年龄超过6060岁岁 使用皮质激素使用皮质激素66根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌 抗血小板治疗更安全抗血小板治疗更安全ACCF/ACG/AHA2008专家共识专家共识有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗

42、血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗6720112011年年ESCESC指南更新中对氯吡格雷指南更新中对氯吡格雷和和PPIPPI合用作出新推荐：合用作出新推荐：既往有消化道溃疡或消化道出血史的患者，氯吡既往有消化道溃疡或消化道出血史的患者，氯吡格雷可与格雷可与PPIPPI合用合用最好除外奥美拉唑最好除外奥美拉唑如果患者有其他多重危险因素，如幽门螺旋杆菌如果患者有其他多重危险因素，如幽门螺旋杆菌阳性、年龄阳性、年龄6565岁、同时接受抗凝或皮质激素治岁、同时接受抗凝或皮质激素治疗，氯吡

43、格雷可与疗，氯吡格雷可与PPIPPI合用（合用（IaIa）68既往胃肠出血史者，单独使用阿司匹林或合用既往胃肠出血史者，单独使用阿司匹林或合用氯吡格雷时，应同时给予减少胃肠出血复发的氯吡格雷时，应同时给予减少胃肠出血复发的药物（如药物（如PPI），证据级别为），证据级别为BACCF/AHA2011指南指南69抗血小板药物消化道副作用的处理抗血小板药物消化道副作用的处理 胃黏膜损伤的治疗：PPI：泮托拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑。泮托拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑。H2RA：法莫替丁、雷尼替丁。法莫替丁、雷尼替丁。各种胃肠黏膜保护剂：米索前列醇、替普瑞酮（施维舒）、米索前列醇、替普瑞酮（施维舒）、生长

44、抑素（善宁）、生长抑素（善宁）、麦滋林、三九胃泰、胃速乐、胃舒平、达喜等麦滋林、三九胃泰、胃速乐、胃舒平、达喜等。70抗血小板药物消化道副作用的处理抗血小板药物消化道副作用的处理急性消化道出血的治疗：停用抗血小板治疗：联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，若发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量，严重出血威若发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量，严重出血威胁生命时可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。胁生命时可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。应用PPI持续静脉点滴。内镜（注射、血管夹、电凝、电切等）或手术治疗的适应症：发生消化道大量出血、穿孔、肠腔明显狭窄等

45、严重并发症消化道大量出血、穿孔、肠腔明显狭窄等严重并发症。输血的适应证：低血压、红细胞压积低血压、红细胞压积25%25%或血红蛋白或血红蛋白80 g/L 80 g/L。71连续475例AMI住院患者，11例在过去15天内停用阿司匹林该11例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已3.82.9年停用阿司匹林后9.43.2天发生急性心肌梗死停药-心肌梗死的平均时间与停药-血小板活性反跳性增高时间相同 停用抗血小板药增加急性心肌梗死发生率停用抗血小板药增加急性心肌梗死发生率Intern J Cardiol 2000,76:257258推测：停用抗血小板药物伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成72扬长

46、避短为最佳选择扬长避短为最佳选择 用之用之，防之防之。”抗血小板治疗的抗血小板治疗的 最佳方法最佳方法采用有效方式采用有效方式 预防和降低预防和降低 可能发生的不良反应，可能发生的不良反应，取得最佳获益风险比取得最佳获益风险比73总总 结结血小板激活并聚集在血小板激活并聚集在ACSACS中起主中起主要作用要作用新指南中将新指南中将PCIPCI术后抗血小板药物治疗的剂量、用药时间给予术后抗血小板药物治疗的剂量、用药时间给予了新的推荐了新的推荐一些新型抗血小板药已经开发出来，目前进行的研究将确定这一些新型抗血小板药已经开发出来，目前进行的研究将确定这些新药是否可以应用于标准的治疗方案些新药是否可以应用于标准的治疗方案新指南认为新指南认为CYP2C19CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准生调整治疗策略的参考标准既往有消化道溃疡或出血史的患者以及有多重危险因素，氯吡既往有消化道溃疡或出血史的患者以及有多重危险因素，氯吡格雷可与格雷可与PPIPPI合用，最好除外奥美拉唑合用，最好除外奥美拉唑74谢谢大家