生物化学与分子生物学15-1细胞信号转导的分子机制.pptx

1、前前 言言本电子课件依据本电子课件依据生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学第八版设计制作。选择的第八版设计制作。选择的制作软件主要为制作软件主要为Microsoft PowerPointMicrosoft PowerPoint。本课件主要为便于师生的教与学，。本课件主要为便于师生的教与学，使用对象主要为医学院校的生物化学教师和医学类专业的五年制学生，以使用对象主要为医学院校的生物化学教师和医学类专业的五年制学生，以及研究生入学考试准备和各种资格考试时医学生物化学的复习使用。及研究生入学考试准备和各种资格考试时医学生物化学的复习使用。第八版第八版生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学的参编

2、单位有全国的参编单位有全国2121所高等院校。所高等院校。课件光盘由华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系与生物化学课件光盘由华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系与生物化学第八版编委会共同设计制作，由人民卫生出版社出版发行。版权所有，未第八版编委会共同设计制作，由人民卫生出版社出版发行。版权所有，未经许可，不得随便翻刻销售发行，违者必究。经许可，不得随便翻刻销售发行，违者必究。孙军、查锡良、药立波教授负责本课件总体设计；华中科技大学同济孙军、查锡良、药立波教授负责本课件总体设计；华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系陈娟、袁萍、段秋红、尹燕华、卢涛、刘医学院生物化学与分子生

3、物学系陈娟、袁萍、段秋红、尹燕华、卢涛、刘琳、周洁、张颖、田俊、熊宇芳等老师参与了课件设计和制作的具体工作；琳、周洁、张颖、田俊、熊宇芳等老师参与了课件设计和制作的具体工作；教材全体编委在课件制作过程中提出了宝贵的修改意见并进行了审定，在教材全体编委在课件制作过程中提出了宝贵的修改意见并进行了审定，在此一并致谢。此一并致谢。由于我们水平有限，本课件的缺点再所难免，敬请使用者批评指正，由于我们水平有限，本课件的缺点再所难免，敬请使用者批评指正，以便今后修订。以便今后修订。目目 录录 第第01章蛋白质的结构与功能章蛋白质的结构与功能 第第02章核酸的结构与功能章核酸的结构与功能 第第03章酶章酶

4、第第04章聚糖的结构与功能章聚糖的结构与功能 第第05章维生素和无机盐章维生素和无机盐 第第06章糖代谢章糖代谢 第第07章脂类代谢章脂类代谢 第第08章生物氧化章生物氧化 第第09章氨基酸代谢章氨基酸代谢 第第10章核苷酸代谢章核苷酸代谢 第第11章非营养物质代谢章非营养物质代谢 第第12章物质代谢的整合与调节章物质代谢的整合与调节 第第13章真核基因与基因组章真核基因与基因组 第第14章章DNA的生物合成的生物合成 第第15章章DNA损伤与修复损伤与修复 第第16章章RNA的生物合成的生物合成 第第17章蛋白质的生物合成章蛋白质的生物合成 第第18章基因表达调控章基因表达调控 第第19章细

5、胞信号转导的分子机制章细胞信号转导的分子机制 第第20章常用分子生物学技术的原理及其应用章常用分子生物学技术的原理及其应用 第第21章章DNA重组和重组重组和重组DNA技术技术 第第22章基因结构与功能分析技术章基因结构与功能分析技术 第第23章癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子章癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子 第第24章疾病相关基因的鉴定与基因功能研究章疾病相关基因的鉴定与基因功能研究 第第25章基因诊断与基因治疗章基因诊断与基因治疗 第第26章组学与医学章组学与医学概念、理论、研究、概念、理论、研究、应用应用Conception,theory,research,and applicationC

6、onception,theory,research,and application逻辑和逻辑和自学自学 Logic and LIY(Learn It Yourself)目录目录细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction目录目录o 生物体内各种细胞在功能上的协调统一是通过生物体内各种细胞在功能上的协调统一是通过细胞间细胞间相互识别和相互作用来实现的。一些细相互识别和相互作用来实现的。一些细胞发出信号，而另一些细胞则接收信号并将其胞发出信号，而另一些细胞则接收信号并将其转变为自身功能变化

7、，这一过程称为转变为自身功能变化，这一过程称为细胞通讯细胞通讯（cell communication）。o 细胞针对外源信息所发生的细胞针对外源信息所发生的细胞内细胞内生物化学变生物化学变化及效应的全过程称为化及效应的全过程称为信号转导（信号转导（signal transduction）。年度年度 重要发现重要发现 诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1923年年胰岛素胰岛素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年年神经冲动的化学传递神经冲动的化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年肾上腺皮质激素肾

8、上腺皮质激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年年神经末梢的神经递质的合成、释神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活放及灭活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用的第二信使机制激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相关的生物活性物质前列腺素及相关的生物活性物质Sune K.BergstrmBengt I.SamuelssonJohn R.Vane1986年年生长因子生长因子Stanley

9、 CohenRita Levi-Montalcini年度年度重要发现重要发现诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1992年年蛋白质可逆磷酸化调节机制蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H.FischerEdwin G.Krebs1994年年G蛋白及其在信号转导中的作用蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系统的信号分一氧化氮是心血管系统的信号分子子Robert F.Furchgott，Louis J.Ignarro，Ferid Murad2000年年神经系统有关信号转导神经系统有关信号转导Arvid Carlsson，Paul

10、Greengard，Eric R.Kandel2001年年细胞周期的关键调节分子细胞周期的关键调节分子Leland H.HartwellR.Timothy HuntPaul M.Nurse2003 细胞膜离子通道作用机制细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B.Buck2004 泛素介导的蛋白质降解泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose年度年度重要发现重要发现诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者2006年年发现了发

11、现了RNA干扰干扰双链双链RNA引引发的沉默现象发的沉默现象Andrew Z.Fire,Craig C.Mello2007年年在利用胚胎干细胞引入特异性基在利用胚胎干细胞引入特异性基因修饰的原理上的发现因修饰的原理上的发现Mario R.Capecchi,Sir Martin J.Evans,Oliver Smithies2011年年对于先天免疫机制激活的发现和对于先天免疫机制激活的发现和树突状细胞和其在后天免疫中的树突状细胞和其在后天免疫中的作用作用Bruce A.Beutler,Jules A.Hoffmann,Ralph M.Steinman2012年年发现成熟细胞可被重写成多功能发现成

12、熟细胞可被重写成多功能细胞细胞Sir John B.Gurdon,Shinya Yamanaka2012年年 对对G蛋白偶联受体的研究蛋白偶联受体的研究Robert Lefkowitz,Brian Kobilka2013年年发现了细胞囊泡交通的运行与调发现了细胞囊泡交通的运行与调节机制节机制Randy W.Schekman,Thomas C.Sdhof目录目录第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction目录目录改变代谢改变代谢，生长，生长，凋亡，迁移凋亡，迁移等等生物学行为或表型生物学行为或表型细胞外信

13、号细胞外信号受体受体细胞内各种分子数量、分布细胞内各种分子数量、分布或活性变化或活性变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 目录目录目录目录一、细胞外化学信号有可溶型和一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o 生物体可感受任何物理、化学和生物学生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过刺激信号，但最终通过换能途径换能途径将各类将各类信号转换为细胞可直接感受的信号转换为细胞可直接感受的化学信号化学信号（chemical signaling）。o 化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜膜结合形式的结合形式的。目录目录o 化学

14、信号通讯是生物适应环境不断变异、进化化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。的结果。单细胞生物与单细胞生物与外环境外环境直接交换信息。直接交换信息。多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要境变化，而且还需要细胞与细胞之间细胞与细胞之间在功在功能上的协调统一。能上的协调统一。目录目录n多细胞生物细胞间的联系多细胞生物细胞间的联系 细胞与细胞的直接联系细胞与细胞的直接联系：1.1.物质物质直接交换直接交换，2.2.或者或者是通过细胞是通过细胞表面分子表面分子相互作用实现信相互作用实现信息交流。息交流。激素调节：激素调节：适应适应远距离远距离

15、细胞之间的功能协调的细胞之间的功能协调的信号系统。信号系统。目录目录（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递o 多细胞生物中，细胞可通过多细胞生物中，细胞可通过分泌分泌化学物质化学物质（如蛋白质或小分子有机化合物）而发出信（如蛋白质或小分子有机化合物）而发出信号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。间的信息交流。n 可溶型信号分子可根据其溶解特性分为两大可溶型信号分子可根据其溶解特性分为两大类类 1.水溶性化学信号（如肽类

16、激素，神经递质等）水溶性化学信号（如肽类激素，神经递质等）2.脂脂溶性化学溶性化学信号（如甾类激素，脂类分子等）信号（如甾类激素，脂类分子等）目录目录n根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：三类：作用距离最远的作用距离最远的内分泌（内分泌（endocrine）系统化学系统化学信号，称为信号，称为激素激素；属于属于旁分泌（旁分泌（paracrine）系统的系统的细胞因子细胞因子，主，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自自分泌（分泌（autocrine）。作用距离最短的是神经元突触内的作用距离最短的是神

17、经元突触内的神经递质神经递质（neurotransmitter）。目录目录目录目录神经分泌神经分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称 神经递质神经递质激素激素细胞因子细胞因子作用距离作用距离nmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举例举例乙酰胆碱乙酰胆碱谷氨酸谷氨酸胰岛素胰岛素生长激素生长激素表皮生长因子表皮生长因子神经生长因子神经生长因子可溶型信号分子的分类可溶型信号分子的分类目录目录（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号o 每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖每个

18、细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表面膜表面分子分子的的特异性识别特异性识别和和相互作用相互作用而传递信号。而传递信号。o 当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，亦称为子即为膜结合型信号分子，亦称为配体配体，而在，而在靶细胞表面与之特异性结合的分子（靶细胞表面与之特异性结合的分子（受体受体），），则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。将信号传入靶细胞内。o 这种细胞通讯方式称为这种细胞通讯方式称为

19、膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯。目录目录属于这一类通讯的有：属于这一类通讯的有：相邻细胞间黏附因子相邻细胞间黏附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴细淋巴细胞与胞与B淋巴细胞表面分淋巴细胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受体（受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用糖脂也具有受体作用。o能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为能 够 与 受 体 特 异 性

20、结 合 的 分 子 称 为 配 体配 体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。常见的配体。目录目录（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体o 受体按照其在细胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：l细胞内受体细胞内受体包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。酸等。l细胞表面受体细胞表面受体水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长因子、细

21、胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。目录目录图图19-1 水溶性和脂溶性化学信号的转导水溶性和脂溶性化学信号的转导 目录目录（二）受体结合配体并转换信号（二）受体结合配体并转换信号o 受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的的第一步第一步反应。反应。o 受体有两个方面的作用：受体有两个方面的作用：1.识别外源信号分子并与之结合识别外源信号分子并与之结合；2.转换配体信号转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的，使之

22、成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。信号，并传递至其他分子引起细胞应答。目录目录n 细胞内受体传递信号方式细胞内受体传递信号方式 1.直接：直接：有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞的信号分子结合后，可以直接传递信号，即入细胞的信号分子结合后，可以直接传递信号，即直接直接调控基因表达调控基因表达。2.间接：间接：另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直分子（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激活效应分子或接激活效应分子

23、或通过一定的信号转导通路通过一定的信号转导通路激活效应分激活效应分子，子，引起细胞的应答。引起细胞的应答。目录目录目录目录（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点配体配体-受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录三、细胞内信号转导具有多条信号通路三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控并形成网络调控o 细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的相互作用，有

24、序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径信号转导通路或信号转导途径（signal transduction pathway）。）。o 每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递，使信号得以传递，使信号得以级联放大（级联放大（cascade amplification）。信号转导分子相互作用的

25、机制构成了信号转导的基本机信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。制。目录目录目录目录目录目录o 由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。o 不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控（cross-talking），形成复杂的信号转导网络），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）。）。o 信号转导通

26、路和网络的形成是动态过程，随着信信号转导通路和网络的形成是动态过程，随着信号的种类和强度而不断变化。号的种类和强度而不断变化。转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意图目录目录第二节第二节细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子Intracellular Signal Molecules目录目录o 细胞外的信号经过受体转换进入细

27、胞内，通过细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导信号转导分子分子（signal transducer）。）。o 依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。o 信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。子和下游分子的关系。目录目录o 受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括受体及信号转导分子传

28、递信号的基本方式包括：改变信号转导改变信号转导分子的分子的构象（如受体本身）构象（如受体本身）改变信号转导改变信号转导分子的细胞内分子的细胞内定位（包括受体本身）定位（包括受体本身）信号转导分子复合物的信号转导分子复合物的形成或解聚形成或解聚（如受体和靶蛋白）（如受体和靶蛋白）改变小分子信使的细胞内改变小分子信使的细胞内浓度和分布，传递和放大信号浓度和分布，传递和放大信号目录目录一、第二信使结合并激活下游信号一、第二信使结合并激活下游信号转导分子转导分子环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）、）、甘油二酯（甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、磷

29、脂酰）、磷脂酰肌醇肌醇-3,4,5-三磷酸（三磷酸（PIP3）、）、Ca2+等可以作为外源等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子小分子信使，或称为信使，或称为第二信使（第二信使（second messenger）。目录目录（一）小分子信使传递信号具有相似的特点（一）小分子信使传递信号具有相似的特点 在完整细胞中，其在完整细胞中，其浓度浓度或或分布分布可在细胞外信号的可在细胞外信号的作用下发生作用下发生迅速迅速改变，使信号传递和放大。改变，使信号传递和放大。该分子类似物可模拟细胞外信号的作用该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的

30、变化可阻断细胞对外源信号的反应阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应 作为作为别构效应剂别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子在细胞内有特定的靶蛋白分子，当当其结合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的其结合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的构象而将其构象而将其激活或抑制，激活或抑制，从而使信号进一步传递从而使信号进一步传递目录目录第二信使的浓度在第二信使的浓度在细胞细胞接收接收信号后变化非常迅速，信号后变化非常迅速，可以在数分钟内被可以在数分钟内被检测。检测。1.多数小分子信使的多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类上游信号转导分子是酶类。激活。激活后催化小分子信使的后催化小分子信使的合成合成

31、，使其浓度在细胞内迅速，使其浓度在细胞内迅速升高升高。2.还存在还存在相应的相应的水解酶水解酶，可迅速将它们，可迅速将它们清除清除，使信号，使信号迅速终止迅速终止，等待接受，等待接受新的信号新的信号。3.只有当其只有当其上游分子（酶）上游分子（酶）持续被激活，才能使小分持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。子信使持续维持在一定的浓度。n 第二信使的浓度升高或分布变化第二信使的浓度升高或分布变化 目录目录（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。目录目

32、录1.cAMP和和cGMP的上游信号转导分子是相应的的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶核苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）目录目录2.磷酸二酯酶催化环核苷酸水解磷酸二酯酶催化环核苷酸水解 o 细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（酶（phosphodiesterase，PDE）。）。o 在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平水平的同时会增加的同时会增加PDE活性，促进活性，促进cAMP的水解，的水解，这是调节这是调节cAMP浓度的重要机制。浓度的重

33、要机制。o PDE对对cAMP和和cGMP的水解具有相对特异性。的水解具有相对特异性。目录目录3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性o 蛋白激酶是一类通过磷酸化底物分子调节其生蛋白激酶是一类通过磷酸化底物分子调节其生物活性的重要信号转导分子，是许多小分子第物活性的重要信号转导分子，是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。二信使直接作用的靶分子。o 环核苷酸作为第二信使的作用机制：环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。发生构象变化，从而改变活性。目录目录蛋白激酶

34、蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o cAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。o PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子通道和某些转录因子。cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图目录目录蛋白激

35、酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 o cGMP作用于作用于cGMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶G（protein kinase G，PKG）。）。o PKG是由相同亚基构成的二聚体。与是由相同亚基构成的二聚体。与PKA不同，不同，PKG的的调节结构域和催化结构域存在于同一个亚调节结构域和催化结构域存在于同一个亚基内基内。PKG在心肌及平滑肌收缩调节方面具有重在心肌及平滑肌收缩调节方面具有重要作用。要作用。cGMP激活激活PKG示意图示意图目录目录4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cG

36、MP的唯一靶分子的唯一靶分子o 环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。其他非蛋白激酶类分子。o 一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的别的别构调节。构调节。视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 目录目录（三）脂类也可衍生出胞内第二信使（三）脂类也可衍生出胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（花生四烯酸（ara

37、chidonic acid，AA）磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid，PA）溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。目录目录1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二

38、信使磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使o 磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶有有PI-3K、PI-4K和和PI-5K等。等。o 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PLC）可将磷脂）可将磷脂酰肌醇酰肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2）分解成为）分解成为DAG和和IP3。目录目录磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成目录目录2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 o DAG是脂溶

39、性分子，生成后仍留在质膜上。是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。o IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。网膜上，并与其受体结合。目录目录IP3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道o IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加目录目录DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶

40、分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于），属于丝丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。活动。oPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。o目前发现的目前发现的PKC同工酶有同工酶有12种以上，不同的同工种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。目录目录催化结构

41、域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图目录目录（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液

42、中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。）。目录目录o 导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：浓度升高的反应有两种：一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。o 胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。消耗能量的方式维

43、持细胞质内的低钙状态。目录目录2钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白o 钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细）可看作是细胞内胞内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+Ca2+Ca2+Ca2+目录目录o CaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖依赖性激酶（性激酶（CaM-K）。专一功能专一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶:调节肌

44、肉收缩调节肌肉收缩磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:调节糖原分解调节糖原分解延长因子延长因子2激酶激酶:调节蛋白合成调节蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 I Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 II 目录目录3钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子o Ca2+还结合还结合PKC、AC和和cAMP-PDE等多种信等多种信号转导分子，通过别构效应激活这些分子。号转导分子，通过别构效应激活这些分子。目录目录（五）（五）NO等小分子也具有信使功能等小分子也具有信使功能 o NO合酶介导合酶介导NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+

45、COO-NHH2NOH2N+COO-NO目录目录o NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTP目录目录o 除了除了NO以外，一氧化碳（以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）

46、的第二信使作用近年来也得到证实。的第二信使作用近年来也得到证实。目录目录二、许多酶可通过其催化的反应而二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号传递信号o细胞内的许多信号转导分子都是酶。细胞内的许多信号转导分子都是酶。o作为信号转导分子的酶主要有两大类。作为信号转导分子的酶主要有两大类。n 一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶D（PLD）等；等；n 二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝是蛋白酪氨酸激酶和

47、蛋白丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。目录目录（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o 蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinase）与蛋白磷酸酶（）与蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，对）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，对下游分子的活性进行调节。下游分子的活性进行调节。o 蛋白质的磷酸化修饰可能提高其活性，也可能降低蛋白质的磷酸化修饰可能提高其活性，也可能降低其活性，取决于构象变化是否有利于反应的进行。其活性，取决于构象变化是否有利于反应的进行。o 各种蛋白激酶和蛋白磷酸酶在细胞内仅仅选择性作各种蛋白

48、激酶和蛋白磷酸酶在细胞内仅仅选择性作用于有限的底物，它们的催化作用特异性及其在细用于有限的底物，它们的催化作用特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导通路的精确性。胞内的分布特异性决定了信号转导通路的精确性。蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目录目录1.蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要

49、的蛋白激酶的蛋白激酶o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP-ATP-磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。已超特定氨基酸残基上的一大类酶。已超800800种。种。激酶激酶磷酸基团的受体磷酸基团的受体蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组蛋白组/赖赖/精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶谷氨酸激酶丝氨酸丝氨酸/苏氨酸羟基苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，-氨基氨基巯基巯基酰基酰基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类目录目录2.蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶

50、诱导的效应蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应o 蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白使磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的调控系统。白质活性的调控系统。o 无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减或终止效应。起的变化产生衰减或终止效应。目录目录蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应PTKPTK无活性无活性活化活化P自自我我